Co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão

1. Nome do medicamento

Co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão.

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada 5 ml de co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão contém 80 mg de trimetoprim e 400 mg de sulfametoxazol.

Excipiente (s) com efeito conhecido :

Este produto contém 1,7 mmoles de sódio, 13,2% em volume de etanol (álcool) por 5 ml e metabissulfito de sódio.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Solução para infusão. Um líquido claro.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

O co-trimoxazol para perfusão é indicado em crianças com 12 anos ou menos (> 6 semanas a <12 anos); crianças com mais de 12 anos (> 12 a <18 anos) e adultos (> 18 anos) para o tratamento das seguintes infecções devido a organismos sensíveis (ver secção 5.1):

• Infecção aguda do trato urinário não complicada: Recomenda-se que os episódios iniciais de infecções do trato urinário não complicados sejam tratados com um único agente antibacteriano eficaz em vez de uma combinação como o Co-Trimoxazol para infusão.

• Tratamento e prevenção de pneumonite por Pneumocystis jirovecii ou “PJP”.

• Tratamento e profilaxia da toxoplasmose.

• tratamento de nocardiose.

• Em geral, as indicações para o uso de Co-Trimoxazol para infusão são as mesmas para apresentações orais.

Deve-se considerar a orientação oficial sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia:

Recomendações de dosagem padrão para infecções agudas

Adultos (> 18 anos):

DOSAGEM PADRÃO
EraSolução para infusão
> 18 anos2 ampolas (10 ml) a cada 12 horas

A dosagem padrão para crianças é equivalente a aproximadamente 6 mg de trimetoprim e 30 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por dia, administrados em duas doses igualmente divididas. Os horários das crianças são de acordo com a idade da criança e são fornecidos nas tabelas abaixo:

Crianças com mais de 12 anos (> 12 a <18 anos):

DOSAGEM PADRÃO
EraSolução para infusão
> 12 a <18 anos2 ampolas (10 ml) a cada 12 horas

Crianças de 12 anos ou menos (> 6 semanas a <12 anos):

EraDosagem
6 semanas a 5 meses1,25 ml a cada 12 horas.
6 meses a 5 anos2,5 ml a cada 12 horas
6 a 12 anos5,0 ml a cada 12 horas.

Para infecções graves em todas as faixas etárias, a dose pode ser aumentada em 50%.

O tratamento deve continuar até que o paciente esteja livre de sintomas por dois dias; a maioria exigirá tratamento por pelo menos 5 dias.

Pacientes idosos:

Veja a seção 4.4

Função hepática comprometida:

Não existem dados disponíveis relativos à dosagem em doentes com insuficiência hepática.

Recomendação de dosagem :

Adultos (> 18 anos) e Crianças com mais de 12 anos (> 12 a <18 anos):

Depuração da creatinina (ml / min)Dosagem recomendada
> que 302 ampolas (10 ml) a cada 12 horas
15-301 ampola (10 ml) a cada 12 horas
<15Não recomendado.

Não existe informação disponível para crianças com 12 anos ou menos com insuficiência renal. Ver secção 5.2 para a farmacocinética na população pediátrica com função renal normal de ambos os componentes do Co-Trimoxazol, TMP e SMZ.

Deve-se tomar cuidado ao tratar pacientes com insuficiência hepática grave, pois pode haver alterações na absorção e biotransformação do trimetoprim e sulfametoxazol.

Recomenda-se medições das concentrações plasmáticas de sulfametoxazol em intervalos de 2 a 3 dias em amostras obtidas 12 horas após a administração de Co-Trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão. Se a concentração de sulfametoxazol total exceder 150 microgramas / ml, o tratamento deve ser interrompido até o valor cair abaixo de 120 microgramas / ml.

Pneumocite por Pneumocystis jirovecii :

Tratamento – crianças de 12 anos ou menos (> 6 semanas a <12 anos); crianças com mais de 12 anos (> 12 a <18 anos) e adultos (> 18 anos):

20 mg de trimetoprim e 100 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por dia em duas ou mais doses divididas. A terapia deve ser alterada para a via oral o mais rápido possível e continuada por um período total de tratamento de duas semanas. O objetivo é obter níveis plasmáticos máximos ou séricos de trimetoprim maiores ou iguais a 5 microgramas / ml (verificados em pacientes que recebem infusões de 1 hora de Co-Trimoxazol intravenoso). (Ver seção 4.8)

Prevenção:

Dosagem padrão, conforme descrito em infecções agudas, durante o período de risco.

Nocardiose :

Não há consenso sobre a dosagem mais apropriada. Foram utilizadas doses adultas de 6 a 8 comprimidos por dia, durante até 3 meses (um comprimido contém 400 mg de sulfametoxazol e 80 mg de trimetoprim).

Toxoplasmose:

Não há consenso sobre a dosagem mais apropriada para o tratamento ou profilaxia dessa condição. A decisão deve ser baseada na experiência clínica Para a profilaxia, no entanto, as dosagens sugeridas para a prevenção da pneumonite por Pneumocystis jirovecii podem ser apropriadas.

Modo de administração :

O co-trimoxazol para perfusão destina-se a administração apenas por via intravenosa e deve ser diluído antes da administração.

Pretende-se que o Co-Trimoxazol para Infusão seja utilizado apenas durante um período em que o paciente seja incapaz de aceitar terapia oral, em que o início do tratamento é particularmente urgente ou por conveniência se o paciente já estiver recebendo fluidos intravenosos. Embora o Co-Trimoxazol para Infusão seja útil em pacientes gravemente enfermos, pode não haver vantagem terapêutica sobre a preparação oral.

Para instruções sobre a diluição do produto antes da administração, consulte a seção 6.6.

4.3 Contra-indicações

• Hipersensibilidade à (s) substância (s) ativa (s) sulfonamidas, trimetoprim, co-trimoxazol ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

• O co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão está contra-indicado em doentes com lesão parenquimatosa hepática grave.

• O co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão está contra-indicado na insuficiência renal grave em que não é possível realizar medições repetidas da concentração plasmática.

• O co-trimoxazol 16 mg / 80 mg não deve ser administrado a pacientes com histórico de trombocitopenia imune induzida por medicamento com uso de trimetoprim e / ou sulfonamidas.

• Co-trimoxazol 16 mg / 80 mg não deve ser administrado a pacientes com porfiria aguda.

• Co-trimoxazol 16 mg / 80 mg não deve ser administrado a lactentes durante as primeiras 6 semanas de vida.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

As fatalidades, embora muito raras, ocorreram devido a reações graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose hepática fulminante, agranulocitose, anemia aplástica, outras discrasias sanguíneas e hipersensibilidade do trato respiratório.

• Reações cutâneas com risco de vida A síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) foram relatadas com o uso de Co-Trimoxazol.

• Os pacientes devem ser avisados ​​dos sinais e sintomas e monitorados de perto quanto a reações na pele. O maior risco de ocorrência de SSJ ou NET é nas primeiras semanas de tratamento.

• Se houver sintomas ou sinais de SSJ ou NET (por exemplo, erupção cutânea progressiva, muitas vezes com bolhas ou lesões nas mucosas), o tratamento com Co-trimoxazol deve ser interrompido (consulte a seção 4.8).

• Os melhores resultados no gerenciamento da SSJ e da NET são provenientes do diagnóstico precoce e da descontinuação imediata de qualquer medicamento suspeito. A retirada precoce está associada a um melhor prognóstico.

• Se o paciente desenvolveu SJS ou NET com o uso de Co-Trimoxazol, o Co-Trimoxazol não deve ser reiniciado neste paciente a qualquer momento.

• No início do tratamento, a ocorrência de um eritema febril generalizado associado a pústulas deve levantar a suspeita de pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) (ver seção 4.8); requer interrupção do tratamento e contra-indica qualquer nova administração de Co-Trimoxazol sozinho ou em combinação com outros medicamentos.

A sobrecarga de fluidos é possível, especialmente quando doses muito altas estão sendo administradas a pacientes com doença cardiopulmonar subjacente.

Um débito urinário adequado deve ser mantido em todos os momentos. Evidências de cristalúria in vivo são raras, embora tenham sido observados cristais de sulfonamida na urina resfriada de pacientes tratados. Em pacientes que sofrem de desnutrição, o risco pode aumentar.

Para doentes com compromisso renal conhecido, devem ser adotadas medidas especiais (ver secção 4.2) .

Recomenda-se uma contagem sanguínea mensal regular quando o Co-Trimoxazol é administrado por longos períodos, ou em pacientes com deficiência de folato ou em idosos, uma vez que existe a possibilidade de alterações assintomáticas nos índices laboratoriais hematológicos devido à falta de folato disponível. A suplementação com ácido folínico pode ser considerada durante o tratamento, mas isso deve ser iniciado com cautela devido a uma possível interferência na eficácia antimicrobiana (consulte a seção 4.5).

Cuidado especial é sempre aconselhável no tratamento de pacientes idosos, porque, como um grupo, eles são mais suscetíveis a reações adversas e mais propensos a sofrer efeitos graves como resultado, especialmente quando existem condições complicadas, por exemplo, comprometimento da função renal e / ou hepática e / ou concomitante. uso de outras drogas.

Em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD), pode ocorrer hemólise.

O co-trimoxazol deve ser administrado com cautela em pacientes com atopia grave ou asma brônquica.

O co-trimoxazol não deve ser utilizado no tratamento de faringite estreptocócica devido a estreptococos beta-hemolíticos do grupo A. A erradicação desses organismos da orofaringe é menos eficaz do que com a penicilina.

Observou-se que o trimetoprim prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não tem significado em pacientes fenilcetonúricos com restrição alimentar adequada.

A administração de Co-Trimoxazol a pacientes conhecidos ou com suspeita de risco de porfiria deve ser evitada. Tanto o trimetoprim quanto as sulfonamidas (embora não especificamente o sulfametoxazol) foram associados à exacerbação clínica da porfiria.

É necessária uma monitorização cuidadosa do potássio e sódio séricos em pacientes com risco de hipercaliemia e hiponatremia.

O co-trimoxazol foi associado à acidose metabólica quando outras possíveis causas subjacentes foram excluídas. O monitoramento rigoroso é sempre aconselhável quando houver suspeita de acidose metabólica.

Este medicamento contém 13,2% em volume de etanol (álcool), ou seja, até 521 mg por dose. Isso equivale a 2,64 ml de cerveja ou 1,1 ml de vinho. Nocivo para quem sofre de alcoolismo. Deve ser levado em consideração em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em grupos pediátricos e de alto risco, como pacientes com doença hepática ou epilepsia.

Este medicamento contém metabissulfito de sódio, que raramente pode causar reação grave de hipersensibilidade e broncoespasmo.

Este medicamento contém 1,7 mmoles (ou 38,87 mg) de sódio. A ser levado em consideração pelos pacientes em dieta controlada com sódio.

Exceto sob supervisão cuidadosa, o co-trimoxazol para infusão não deve ser administrado a pacientes com distúrbios hematológicos graves (ver seção 4.8). O co-trimoxazol foi administrado a pacientes recebendo terapia citotóxica com pouco ou nenhum efeito adicional na medula óssea ou no sangue periférico.

A combinação dos antibióticos no Co-Trimoxazol para Infusão deve ser usada apenas quando, a critério do médico, os benefícios do tratamento superarem quaisquer possíveis riscos; deve-se considerar o uso de um único agente antibacteriano eficaz.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interação com testes de laboratório : O trimetoprim pode interferir na estimativa da creatinina sérica / plasmática quando a reação de picrato alcalino é usada. Isso pode resultar em superestimação da creatinina sérica / plasmática da ordem de 10%. A depuração da creatinina é reduzida: a secreção tubular renal da creatinina diminui de 23% para 9%, enquanto a filtração glomerular permanece inalterada.

Zidovudina: em algumas situações, o tratamento concomitante com zidovudina pode aumentar o risco de reações adversas hematológicas ao co-trimoxazol. Se for necessário tratamento concomitante, deve-se considerar o monitoramento dos parâmetros hematológicos.

Ciclosporina: foi observada deterioração reversível da função renal em pacientes tratados com co-trimoxazol e ciclosporina após o transplante renal.

Rifampicina: o uso concomitante de rifampicina e Co-Trimoxazol resulta em um encurtamento da meia-vida plasmática do trimetoprim após um período de cerca de uma semana. Não se pensa que isso tenha significado clínico.

Quando o trimetoprim é administrado simultaneamente com fármacos que formam cátions a pH fisiológico e também é parcialmente excretado pela secreção renal ativa (por exemplo , procainamida, amantadina ), existe a possibilidade de inibição competitiva desse processo, o que pode levar a um aumento na concentração plasmática de um ou ambos os medicamentos.

Diuréticos (tiazidas): em pacientes idosos que recebem diuréticos simultaneamente, principalmente tiazidas, parece haver um risco aumentado de trombocitopenia com ou sem púrpura.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que pacientes que recebem pirimetamina como profilaxia da malária em doses superiores a 25 mg por semana podem desenvolver anemia megaloblástica, caso o co-trimoxazol seja prescrito simultaneamente.

Varfarina: demonstrou-se que o co-trimoxazol potencializa a atividade anticoagulante da varfarina através da inibição estere seletiva de seu metabolismo. O sulfametoxazol pode deslocar a varfarina dos locais de ligação às proteínas da albumina plasmática in vitro. É aconselhável o controle cuidadoso da terapia anticoagulante durante o tratamento com Co-Trimoxazol.

Fenitoína: o co-trimoxazol prolonga a meia-vida da fenitoína e, se co-administrado, o prescritor deve estar alerta quanto ao efeito excessivo da fenitoína. É recomendável monitorar de perto a condição do paciente e os níveis séricos de fenitoína.

Digoxina: demonstrou-se que o uso concomitante de trimetoprim com digoxina aumenta os níveis plasmáticos de digoxina em uma proporção de pacientes idosos.

Metotrexato: o co-trimoxazol pode aumentar os níveis plasmáticos livres de metotrexato. Se o co-trimoxazol for considerado terapia apropriada em pacientes que recebem outros fármacos anti-folato, como o metotrexato, um suplemento de folato deve ser considerado (ver seção 4.4).

O trimetoprim interfere com os ensaios de metotrexato sérico quando a diidrofolato redutase de Lactobacillus casei é usada no ensaio. Nenhuma interferência ocorre se o metotrexato for medido por radioimunoensaio.

Lamivudina: a administração de trimetoprim / sulfametoxazol 160 mg / 800 mg (co-trimoxazol) causa um aumento de 40% na exposição à lamivudina devido ao componente trimetoprim. A lamivudina não tem efeito na farmacocinética do trimetoprim ou sulfametoxazol.

A interação com agentes hipoglicêmicos da sulfonilureia é incomum, mas foi relatada potenciação.

Hipercalemia: deve-se ter cautela em pacientes que tomam outros medicamentos que possam causar hipercaliemia, por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona. O uso concomitante de trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol) pode resultar em hipercaliemia clinicamente relevante.

Repaglinida: o trimetoprim pode aumentar a exposição da repaglinida, o que pode resultar em hipoglicemia.

Ácido folínico: demonstrou-se que a suplementação com ácido folínico interfere na eficácia antimicrobiana do trimetoprim-sulfametoxazol. Isso foi observado na profilaxia e tratamento de Pneumocystis jirovecii pneumonia.

Contraceptivos: foram relatadas falhas de contraceptivos orais com antibióticos. O mecanismo desse efeito não foi elucidado. As mulheres em tratamento com antibióticos devem usar temporariamente um método de barreira além do contraceptivo oral, ou escolher outro método contraceptivo.

Azatioprina: Existem relatos clínicos conflitantes de interações entre azatioprina e trimetoprim-sulfametoxazol, resultando em anormalidades hematológicas graves.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Trimetoprim e sulfametoxazol atravessam a placenta e sua segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Estudos de controle de caso mostraram que pode haver uma associação entre a exposição a antagonistas do folato e defeitos congênitos em humanos.

O trimetoprim é um antagonista do folato e, em estudos com animais, ambos os agentes demonstraram causar anormalidades fetais (ver seção 5.3).

O co-trimoxazol para perfusão não deve ser utilizado na gravidez, particularmente no primeiro trimestre, a menos que seja claramente necessário. A suplementação de folato deve ser considerada se o Co-Trimoxazol for Infusion for usado na gravidez.

O sulfametoxazol compete com a bilirrubina pela ligação à albumina plasmática. Como os níveis significativos de medicamentos de origem materna persistem por vários dias no recém-nascido, pode haver um risco de precipitar ou exacerbar a hiperbilirrubinemia neonatal, com um risco teórico associado de kernicterus, quando o Co-Trimoxazol para Infusão é administrado à mãe perto do momento do parto . Esse risco teórico é particularmente relevante em bebês com risco aumentado de hiperbilirrubinemia, como aqueles que são prematuros e aqueles com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Amamentação

Os componentes do Co-Trimoxazol para perfusão (trimetoprim e sulfametoxazol) são excretados no leite materno. A administração de Co-Trimoxazol para infusão deve ser evitada no final da gravidez e em mães que amamentam, onde a mãe ou o bebê tem ou corre risco particular de desenvolver hiperbilirrubinemia. Além disso, a administração de Co-Trimoxazol para perfusão deve ser evitada em lactentes com menos de oito semanas, tendo em vista a predisposição de lactentes jovens para hiperbilirrubinemia.

Consulte também a seção 4.4 para obter mais informações sobre o teor de etanol nesta formulação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não houve estudos para investigar o efeito do Co-Trimoxazol no desempenho de direção ou na capacidade de operar máquinas. Além disso, um efeito prejudicial sobre essas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da droga. No entanto, o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Co-Trimoxazol devem ser levados em consideração ao considerar a capacidade do paciente de operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Como o co-trimoxazol contém trimetoprim e uma sulfonamida, espera-se que o tipo e a frequência das reações adversas associadas a esses compostos sejam consistentes com uma vasta experiência histórica.

Dados de grandes ensaios clínicos publicados foram usados ​​para determinar a frequência de eventos adversos muito comuns a raros. Eventos adversos muito raros foram determinados principalmente a partir de dados da experiência pós-comercialização e, portanto, referem-se à taxa de notificação em vez de uma frequência “verdadeira”. Além disso, os eventos adversos podem variar em sua incidência, dependendo da indicação.

A convenção a seguir foi usada para a classificação de eventos adversos em termos de frequência:

Muito comum ≥1 / 10,

Comum ≥1 / 100 e <1/10,

Incomum ≥1 / 1000 e <1/100,

Raro ≥1 / 10.000 e <1/1000,

Muito raro <1 / 10.000,

Desconhecido – não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis.

Classe de órgão do sistemaFrequênciaEfeitos colaterais
Infecções e infestaçõesComumCrescimento excessivo de fungos.
Muito raroColite pseudomembranosa
Doenças do sangue e do sistema linfáticoMuito raroLeucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia megaloblástica, anemia aplástica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólise em certos pacientes suscetíveis de deficiência de G-6-PD.
Distúrbios do sistema imunológicoMuito raroDoença sérica, reação anafilática, miocardite alérgica, vasculite de hipersensibilidade semelhante à púrpura de Henoch-Schoenlein, periarterite nodosa, lúpus eritematoso sistêmico.

Reações graves de hipersensibilidade associadas à PJP *, erupção cutânea, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento da enzima hepática, hipercaliemia, hiponatremia, rabdomiólise.

Distúrbios do metabolismo e nutriçãoMuito comumHipercaliemia.
Muito raroHipoglicemia, hiponatremia, diminuição do apetite, acidose metabólica
Distúrbios psiquiátricosMuito raroDepressão, alucinação.
Não conhecidoTranstorno psicótico
Distúrbios do sistema nervosoComumDor de cabeça.
Muito raroMeningite asséptica *, convulsão, neuropatia periférica, ataxia, tontura.
Distúrbios do ouvido e da bocaMuito raroVertigem, zumbido
Distúrbios ocularesMuito raroUveíte
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisMuito raroTosse *, dispneia *, infiltração pulmonar. *
Problemas gastrointestinaisComumNáusea, diarréia.
IncomumVômito.
Muito raroGlossite, estomatite, pancreatite.
Distúrbios hepatobiliaresMuito raroIcterícia colestática *, necrose hepática *.

As transaminases aumentaram, a bilirrubina no sangue aumentou.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos *ComumErupção cutânea.
Muito raroReação de fotossensibilidade, dermatite esfoliativa, angiodema, erupção medicamentosa fixa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) *, necrólise epidérmica tóxica (NET) *. Pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP).
Não conhecidoDermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosMuito raroArtralgia, mialgia.
Distúrbios renais e urináriosMuito raroCompromisso renal (às vezes relatado como insuficiência renal), nefrite tubulo intersticial e síndrome da uveíte, acidose tubular renal.

* ver descrição das reações adversas selecionadas

Descrição das reações adversas selecionadas

Meningite asséptica

A meningite asséptica foi rapidamente reversível com a retirada do medicamento, mas ocorreu em vários casos na reexposição ao trimetoprim-sulfametoxazazol ou apenas ao trimetoprim.

Reações de hipersensibilidade pulmonar

Tosse, dispneia e infiltração pulmonar podem ser indicadores precoces de hipersensibilidade respiratória que, embora muito rara, foi fatal.

Distúrbios hepatobiliares

A necrose colestática e hepática da icterícia pode ser fatal.

Reações adversas cutâneas graves (SCARs):

Foram notificadas síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) (ver secção 4.4)

Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas, como erupção cutânea com comichão e urticária, podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. Foram observados casos muito raros de pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) (ver secção 4.4).

Efeitos associados ao tratamento da pneumonite por Pneumocystis jirovecii (PJP)

Muito raros: Reações de hipersensibilidade graves, erupção cutânea, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento da enzima hepática, hipercaliemia, hiponatremia, rabdomiólise.

Nas doses elevadas utilizadas para o tratamento da PJP, foram relatadas reações graves de hipersensibilidade, necessitando a interrupção da terapia. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade em pacientes com PJP após reexposição ao trimetoprim-sulfametoxazol, às vezes após um intervalo de dosagem de alguns dias. Foi relatada rabdomiólise em pacientes HIV positivos que receberam trimetoprim-sulfametoxazol para profilaxia ou tratamento de PJP.

Para o tratamento das reações de hipersensibilidade associadas à terapia com Co-Trimoxazol, a administração concomitante de difenidramina intravenosa pode permitir a infusão contínua quando o Co-Trimoxazol é usado no tratamento da PJP.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Sobredosagem

Sintomas e Sinais

A dose máxima tolerada em humanos é desconhecida.

Náusea, vômito, tontura e confusão são sintomas prováveis ​​de superdosagem. Foi relatada depressão da medula óssea na sobredosagem aguda com trimetoprim.

Tratamento

Dependendo do status da função renal, a administração de líquidos é recomendada se o débito urinário for baixo. Tanto o trimetoprim quanto o sulfametoxazol ativo são dialisáveis ​​por diálise renal. A diálise peritoneal não é eficaz.

Em casos de sobredosagem conhecida, suspeita ou acidental, interrompa o tratamento.

A acidificação da urina aumentará a eliminação do trimetoprim. A indução de diurese mais alcalinização da urina aumentará a eliminação do sulfametoxazol. A alcalinização reduzirá a taxa de eliminação do trimetoprim. O folinato de cálcio reverterá qualquer efeito de trimetoprim na deficiência de folato na medula óssea, caso isso ocorra. Medidas de suporte gerais são recomendadas.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Combinações de sulfonamidas e trimetoprim, incl. derivados, código ATC: J01EE01.

Mecanismo de ação

O sulfametoxazol inibe competitivamente a utilização do ácido para-aminobenzóico na síntese de di-hidrofolato pela célula bacteriana, resultando em bacteriostose. O trimetoprim inibe reversivelmente a di-hidrofolato redutase bacteriana (DHFR), uma enzima ativa na via metabólica do folato que converte o di-hidrofolato em tetra-hidrofolato. Dependendo das condições, o efeito pode ser bactericida. Assim, o trimetoprim e o sulfametoxazol bloqueiam duas etapas consecutivas na biossíntese de purinas e, portanto, ácidos nucléicos essenciais a muitas bactérias. Essa ação produz acentuada potencialização da atividade in vitro entre os dois agentes.

O trimetoprim liga-se ao DHFR plasmodial, mas com menos força do que à enzima bacteriana. Sua afinidade pelo DHFR de mamíferos é cerca de 50.000 vezes menor que a correspondente enzima bacteriana.

Resistência

Estudos in vitro demonstraram que a resistência bacteriana pode se desenvolver mais lentamente com o sulfametoxazol e o trimetoprim em combinação do que com o sulfametoxazol ou o trimetoprim isoladamente.

A resistência ao sulfametoxazol pode ocorrer por diferentes mecanismos. As mutações bacterianas causam um aumento na concentração de PABA e, assim, competem com o sulfametoxazol, resultando em uma redução do efeito inibitório na enzima di-hidropteroato sintetase. Outro mecanismo de resistência é mediado por plasmídeo e resulta da produção de uma enzima di-hidropteroato sintetase alterada, com afinidade reduzida pelo sulfametoxazol em comparação com a enzima do tipo selvagem.

A resistência ao trimetoprim ocorre através de uma mutação mediada por plasmídeo, que resulta na produção de uma enzima diidrofolato redutase alterada com uma afinidade reduzida para o trimetoprim em comparação com a enzima do tipo selvagem.

Muitas bactérias patogênicas comuns são suscetíveis in vitro ao trimetoprim e sulfametoxazol em concentrações bem inferiores às atingidas no sangue, fluidos teciduais e urina após a administração das doses recomendadas. Em comum com outros antibióticos, no entanto, a atividade in vitro não implica necessariamente que a eficácia clínica tenha sido demonstrada e deve-se observar que o teste de suscetibilidade satisfatório é alcançado apenas com meios recomendados livres de substâncias inibidoras, especialmente timidina e timina.

Pontos de interrupção de teste de suscetibilidade

EUCAST (Comitê Europeu de Ensaios de Susceptibilidade Antimicrobiana)

Enterobacteriaceae : S≤ 2 R> 4

S. maltophilia : S≤ 4 R> 4

Acinetobacter : S≤ 2 R> 4

Estafilococo : S≤ 2 R> 4

Enterococo : S≤ 0,032 R> 1

Streptococcus ABCG : S≤ 1 R> 2

Streptococcus pneumoniae : S≤ 1 R> 2

Influenza Hemophilus : S≤ 0,5 R> 1

Moraxella catarrhalis : S≤0,5 R> 1

Psuedomonas aeruginosa e outras não enterobactérias : S≤ 2 * R> 4 *

S = suscetível, R = resistente. * Estes são pontos de interrupção do CLSI, pois atualmente não há pontos de interrupção do EUCAST disponíveis para esses organismos.

Trimetoprim: sulfametoxazol na proporção 1:19. Os pontos de interrupção são expressos como concentração de trimetoprim.

Espectro antibacteriano

A prevalência de resistência pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistência são desejáveis, principalmente no tratamento de infecções graves. Conforme necessário, deve-se procurar aconselhamento especializado quando a prevalência local de resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável. Esta informação fornece apenas uma orientação aproximada sobre as probabilidades de os microrganismos serem suscetíveis ao trimetoprim / sulfametoxazol ou não.

A suscetibilidade ao trimetoprim / sulfametoxazol contra várias bactérias é mostrada na tabela abaixo:

Espécies comumente suscetíveis:
Aeróbios Gram-positivos:

Staphylococcus aureus

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Aeróbios Gram-negativos:

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Salmonella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Yersinia spp.

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema:
Aeróbios Gram-positivos:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Nocardia spp.

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae

Aeróbios Gram-negativos:

Citrobacter spp.

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pneumonia por Klebsiella

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Serratia marcesans

Organismos inerentemente resistentes:
Aeróbios Gram-negativos:

Pseudomonas aeruginosa

Shigella spp .

Vibrio cholera

Muitas cepas de Bacteroides fragilis são sensíveis. Algumas cepas de Campylobacter fetus subsp . jejuni e Chlamydia são sensíveis sem evidência de sinergia. Algumas variedades de micobactérias não tuberculosas são sensíveis ao sulfametoxazol, mas não ao trimetoprim. Micoplasmas, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis e Treponema pallidum são insensíveis.

O teste de sensibilidade satisfatório é alcançado apenas com os meios recomendados, livres de substâncias inibidoras, especialmente timidina e timina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos de trimetoprim e sulfametoxazol são mais altos e alcançados mais rapidamente após uma hora de infusão intravenosa de Co-Trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para Infusão do que após administração oral de uma dose equivalente de uma apresentação oral de Co-Trimoxazol. As concentrações plasmáticas, a meia-vida de eliminação e as taxas de excreção urinária não mostram diferenças significativas após a via de administração oral ou intravenosa.

Distribuição

Aproximadamente 50% do trimetoprim no plasma está ligado às proteínas.

Os níveis teciduais de trimetoprim são geralmente mais altos que os níveis plasmáticos correspondentes, os pulmões e os rins mostram concentrações especialmente altas. As concentrações de trimetoprim excedem as do plasma no caso de bile, líquido e tecido prostático, escarro e secreções vaginais. Os níveis de humor aquoso, leite materno, líquido cefalorraquidiano, líquido do ouvido médio, líquido sinovial e líquido tecidual (intersticial) são adequados para a atividade antibacteriana. O trimetoprim passa para o líquido amniótico e os tecidos fetais atingindo concentrações próximas às do soro materno.

Aproximadamente 66% do sulfametoxazol no plasma está ligado às proteínas.

A concentração de sulfametoxazol ativo no líquido amniótico, humor aquoso, bile, líquido cefalorraquidiano, líquido do ouvido médio, escarro, líquido sinovial e líquido tecidual (intersticial) é da ordem de 20 a 50% da concentração plasmática.

Biotransformação

O trimetoprim não induz seu próprio metabolismo e, portanto, nenhuma modificação de dose é necessária nesta conta durante o tratamento a longo prazo.

Eliminação

A meia-vida do trimetoprim no homem é de 8,6 a 17 horas na presença de função renal normal. É aumentado em um fator de 1,5 a 3,0 quando a depuração da creatinina é inferior a 10 ml / minuto. Parece não haver diferença significativa em pacientes idosos em comparação com pacientes jovens.

A principal via de excreção do trimetoprim é renal e aproximadamente 50% da dose é excretada na urina dentro de 24 horas como medicamento inalterado. Vários metabólitos foram identificados na urina. As concentrações urinárias de trimetoprim variam amplamente.

A meia-vida do sulfametoxazol no homem é de aproximadamente 9 a 11 horas na presença de função renal normal. Não existe alteração na meia-vida do sulfametoxazol ativo com redução da função renal, mas há um prolongamento da meia-vida do principal metabólito acetilado quando a depuração da creatinina é inferior a 25 ml / minuto.

A principal via de excreção do sulfametoxazol é renal; entre 15% e 30% da dose recuperada na urina está na forma ativa. Em pacientes idosos, há uma depuração renal reduzida do sulfametoxazol.

População de pacientes especiais

Insuficiência renal

A meia-vida de eliminação do trimetoprim é aumentada em um fator de 1,5-3,0 quando a depuração da creatinina é inferior a 10 mL / minuto. Quando a depuração da creatinina cai abaixo de 30 mL / min, a dose de Co-Trimoxazol deve ser reduzida (ver secção 4.2).

Compromisso hepático

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com dano parenquimatoso hepático grave, pois pode haver alterações na absorção e biotransformação do trimetoprim e sulfametoxazol.

Pacientes idosos

Em doentes idosos, foi observada uma ligeira redução da depuração renal do sulfametoxazol, mas não do trimetoprim.

População pediátrica

A farmacocinética na população pediátrica com função renal normal de ambos os componentes do Co-Trimoxazol, TMP e SMZ depende da idade. A eliminação do TMP-SMZ é reduzida em neonatos, durante os primeiros dois meses de vida; depois, o TMP e o SMZ mostram uma maior eliminação com maior depuração corporal e menor meia-vida de eliminação. As diferenças são mais proeminentes em bebês jovens (> 1,7 meses a 24 meses) e diminuem com o aumento da idade, em comparação com crianças pequenas (1 ano a 3,6 anos), crianças (7,5 anos e <10 anos) e adultos (ver seção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em doses acima da dose terapêutica humana recomendada, foi relatado que o trimetoprim e o sulfametoxazol causam fenda palatina e outras anormalidades fetais em ratos, achados típicos de um antagonista do folato. Os efeitos com trimetoprim foram evitáveis ​​pela administração de folato na dieta. Nos coelhos, a perda fetal foi observada em doses de trimetoprim superiores às doses terapêuticas humanas.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Propilenoglicol (E1520)

Trometamina

Hidróxido de sódio (E524)

Metabissulfito de sódio (E223)

Etanol

Água para injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Nenhum conhecido.

6.3 Prazo de validade

36 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazenar abaixo de 30 ° C

Proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro neutro (volume nominal de enchimento de 5 ml)

Tamanho da embalagem: ampolas de 10 x 5 ml

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O co-trimoxazol para perfusão deve ser diluído antes da administração.

A DILUIÇÃO DEVE SER REALIZADA IMEDIATAMENTE ANTES DE USAR. Após a adição de Co-Trimoxazol, 16 mg / 80 mg por ml para Infusão à solução para perfusão agita-se completamente para garantir uma mistura completa.

Se turbidez visível ou cristalização aparecer a qualquer momento antes ou durante uma infusão, a mistura deve ser descartada.

Recomenda-se que o Co-Trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão seja diluído de acordo com os seguintes esquemas:

Uma ampola (5 ml) foi adicionada a 125 ml de solução de infusão.

Duas ampolas (10 ml) foram adicionadas a 250 ml de solução de infusão.

Foram adicionadas três ampolas (15 ml) a 500 ml de solução de infusão.

Sabe-se que o co-trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão é compatível, quando diluído conforme recomendado acima, com os seguintes fluidos:

PA de infusão intravenosa de glicose (5% p / ve 10% p / v);

BP de infusão intravenosa de cloreto de sódio (0,9% p / v);

Cloreto de sódio (0,18% p / v) e glicose (4% p / v) BP de infusão intravenosa;

PA de infusão intravenosa de Dextran 70 (6% p / v) em glicose (5% p / v) ou solução salina normal;

PA de infusão intravenosa de Dextran 40 (10% p / v) em glicose (5% p / v) ou solução salina normal;

Solução de Ringer para injeção BPC 1959.

O pH da solução está na faixa de 9,5 a 11,0.

Nenhuma outra substância deve ser misturada com a infusão.

A duração da infusão deve ser de aproximadamente uma a uma hora e meia, mas isso deve ser equilibrado com os requisitos de fluidos do paciente.

Quando é necessária restrição hídrica, o Co-Trimoxazol 16 mg / 80 mg por ml para perfusão pode ser administrado a uma concentração mais alta, 5 ml diluídos com 75 ml de glicose a 5% p / v em água. A solução resultante, embora seja clara a olho nu, pode ocasionalmente exceder os limites de PA estabelecidos para partículas em parenterais de grande volume. A solução deve ser administrada em infusão por um período não superior a uma hora. Descarte qualquer solução não utilizada.

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