Comprimidos de alopurinol 100 mg

1. Nome do medicamento

Comprimidos de alopurinol 100 mg

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido contém 100 mg de Alopurinol BP.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1

3. Forma farmacêutica

Tábua

Comprimidos biconvexos redondos, brancos a esbranquiçados, gravados com um ankh em uma das faces e na face reversa R1.

4. Detalhes clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

O alopurinol é indicado em:

1. Condições de excesso de urato corporal, incluindo gota. O alopurinol é usado para reduzir os níveis de urato no corpo quando esses níveis são excessivos (o soro é teoricamente saturado com urato a uma concentração entre 0,38-0,42 mmol (6,4-7,0 mg%)). Os níveis mais elevados observados na prática podem ser explicados por (a) a formação de soluções supersaturadas: (b) ligação do urato às proteínas. O excesso de urato corporal pode ser indicado por hiperuricemia e / ou hiperuricosúria. Pode levar à deposição de urato nos tecidos ou pode estar presente sem sinais ou sintomas óbvios. As principais manifestações clínicas da deposição de urato são artrite gotosa, tofos cutâneos e / ou envolvimento renal. O excesso de urato corporal é freqüentemente de origem idiopática, mas também pode ser encontrado em associação com outras condições, incluindo as seguintes: doença neoplásica e seu tratamento; certos distúrbios enzimáticos (em particular síndrome de Lesch Nyhan); insuficiência renal; formação de cálculo renal; terapia diurética e psoríase.

2. Litíase renal de cálcio: o alopurinol é benéfico na profilaxia e no tratamento da litíase renal por cálcio em pacientes com aumento do ácido úrico sérico ou urinário.

O alopurinol e seu principal metabólito, o oxipurinol, atuam inibindo a enzima xantina oxidase que catalisa o estágio final do metabolismo das purinas em ácido úrico. O alopurinol e seus metabólitos são excretados pelos rins, mas o tratamento renal é tal que o alopurinol tem meia-vida plasmática de cerca de uma hora, enquanto a do oxipurinol excede 18 horas. Assim, o efeito terapêutico pode ser alcançado com a dosagem de uma vez ao dia.

4.2 Posologia e método de administração

Adultos

A posologia inicial deve estar na faixa de 100-300mg por dia, podendo ser tomada em dose única. Quantidades maiores devem ser tomadas em doses divididas. Raramente foi considerado necessário exceder 900 mg por dia. A dose deve ser ajustada monitorando-se os níveis séricos de ácido úrico e / ou ácido úrico urinário, até que o efeito desejado seja alcançado, o que pode levar de uma a três semanas. O nível de manutenção é normalmente de 200-600mg por dia.

Crianças: 10-20mg / kg de peso corporal / dia.

A utilização em crianças está indicada principalmente em doenças malignas, especialmente leucemia e certos distúrbios enzimáticos. (por exemplo, Lesch – Síndrome de Nyhan).

Idoso

A dose deve ser mantida no mínimo necessário para manter os níveis séricos e urinários normais.

Iniciação da terapia

Nas fases iniciais do tratamento com alopurinol, pode ocorrer um ataque agudo de artrite gotosa. Portanto; é aconselhável administrar dose profilática de antiinflamatório adequado ou colchicina, por pelo menos um mês.

Use com uricosúricos

O oxipurinol, o principal metabólito do alopurinol e ele próprio terapeuticamente ativo, é excretado pelos rins de forma semelhante ao urato. Portanto, medicamentos com atividade uricosúrica, como probenecida ou grandes doses de salicilato, podem acelerar a excreção de oxipurinol. Isso pode diminuir o efeito terapêutico do alopurinol, mas a significância precisa ser avaliada em cada caso.

Use com drogas citotóxicas

Para prevenir a nefropatia aguda por ácido úrico em condições neoplásicas, o tratamento com alopurinol deve preceder o tratamento com medicamentos citotóxicos.

Recomendações de dose para insuficiência renal:

Uma vez que o alopurinol e seus metabólitos são excretados por via renal, o comprometimento da função renal pode levar à retenção do medicamento e de seus metabólitos com conseqüente prolongamento da ação. Assim, a quantidade e a frequência da dosagem podem exigir redução, conforme indicado pelo monitoramento dos níveis séricos de ácido úrico.

O seguinte cronograma é fornecido para orientação em adultos: –

Se a depuração da creatinina exceder 20ml / minuto, dê a dose padrão.

Se a depuração da creatinina estiver entre 20 e 10ml / minuto – dê 100-200mg / dia.

Se a depuração da creatinina for inferior a 10ml / minuto – dê 100mg / dia ou em intervalos maiores

Recomendação de dose em diálise renal

O alopurinol e seus metabólitos são removidos por diálise renal. Se for necessária diálise frequente, deve ser considerado um esquema alternativo de 300-400 mg de alopurinol após cada diálise, sem nenhum nesse ínterim.

Dosagem na insuficiência hepática:

Doses reduzidas devem ser usadas em pacientes com insuficiência hepática. Testes periódicos da função hepática são recomendados durante os estágios iniciais da terapia.

Conselho de monitoramento: A dosagem deve ser ajustada monitorando as concentrações de urato sérico e os níveis de urato / ácido úrico em intervalos apropriados.

Instruções de uso: Os comprimidos de alopurinol podem ser tomados por via oral uma vez ao dia após uma refeição. É bem tolerado, principalmente depois das refeições. Caso a dose diária exceda 300 mg e se manifeste intolerância gastrointestinal, pode ser apropriado um regime de doses divididas.

4.3 Contra-indicações

Intolerância conhecida ao alopurinol e como tratamento para ataques agudos de gota. A terapia profilática pode ser iniciada quando o ataque agudo tiver desaparecido completamente, desde que também sejam tomados antiinflamatórios.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Síndrome de hipersensibilidade, SJS e TEN

As reações de hipersensibilidade ao alopurinol podem se manifestar de muitas maneiras diferentes, incluindo exantema maculopapular, síndrome de hipersensibilidade (também conhecida como DRESS) e síndrome de Stevens-Johnson (SJS) / necrólise epidérmica tóxica (NET). Essas reações são diagnósticos clínicos e suas apresentações clínicas permanecem a base para a tomada de decisão. Se tais reações ocorrerem em qualquer momento durante o tratamento, o alopurinol deve ser suspenso imediatamente. A rechallenge não deve ser realizada em pacientes com síndrome de hipersensibilidade e SSJ / NET. Os corticosteroides podem ser benéficos para superar as reações de hipersensibilidade da pele.

Insuficiência renal crônica

Pacientes com insuficiência renal crônica podem apresentar risco aumentado de desenvolver reações de hipersensibilidade, incluindo SSJ / NET associada ao alopurinol. É necessária vigilância extra para os sinais de síndrome de hipersensibilidade ou SSJ / NET e o paciente deve ser informado da necessidade de interromper o tratamento imediata e permanentemente ao primeiro aparecimento dos sintomas (ver seção 4.8)

Alelo HLA-B * 5801

O alelo HLA-B * 5801 mostrou estar associado ao risco de desenvolver síndrome de hipersensibilidade relacionada ao alopurinol e SSJ / NET. A frequência do alelo HLA-B * 5801 varia amplamente entre as populações étnicas: até 20% na população chinesa Han, 8-15% na tailandesa, cerca de 12% na população coreana e 1-2% em indivíduos japoneses ou europeus origem. A triagem para HLA-B * 5801 deve ser considerada antes de iniciar o tratamento com alopurinol em subgrupos de pacientes onde a prevalência deste alelo é conhecida por ser alta. A doença renal crônica pode aumentar o risco nesses pacientes, adicionalmente, no caso de não haver genotipagem HLA-B * 5801 disponível para pacientes com ascendência chinesa Han, tailandesa ou coreana, os benefícios devem ser cuidadosamente avaliados e considerados maiores que os possíveis riscos mais elevados antes de iniciar a terapia. O uso de genotipagem não foi estabelecido em outras populações de pacientes. Se o paciente for portador conhecido de HLA-B * 5801 (especialmente em pessoas de ascendência chinesa han, tailandesa ou coreana, o alopurinol não deve ser iniciado a menos que não haja outras opções terapêuticas razoáveis ​​e os benefícios sejam considerados maiores que os riscos. É necessária vigilância extra para sinais de síndrome de hipersensibilidade ou SJS / NET e o doente deve ser informado da necessidade de interromper o tratamento imediatamente ao primeiro aparecimento dos sintomas (ver secção 4.8).

A SSJ / NET ainda pode ocorrer em pacientes com resultado negativo para HLA-B * 5801, independentemente de sua origem étnica.

Insuficiência hepática ou renal

Doses reduzidas devem ser usadas em pacientes com insuficiência hepática ou renal. (Ver secção 4.2) Os doentes em tratamento para hipertensão ou insuficiência cardíaca, por exemplo com diuréticos ou inibidores da ECA, podem ter alguma insuficiência renal concomitante e o alopurinol deve ser utilizado com cuidado neste grupo.

A hiperuricemia assintomática per se geralmente não é considerada uma indicação para o uso de alopurinol. A modificação de fluidos e dieta com controle da causa subjacente pode corrigir a condição.

Ataques gotosos agudos: O tratamento com alopurinol não deve ser iniciado até que um ataque agudo de gota tenha desaparecido completamente, pois novos ataques podem ser precipitados.

Nos estágios iniciais do tratamento com alopurinol, como com os agentes uricosúricos, pode ocorrer um ataque agudo de artrite gotosa. Portanto, é aconselhável dar profilaxia com um agente antiinflamatório adequado ou colchicina por pelo menos um mês. A literatura deve ser consultada para detalhes sobre a dosagem apropriada, precauções e advertências.

Se os ataques agudos se desenvolverem em pacientes recebendo alopurinol, o tratamento deve continuar na mesma dosagem enquanto o ataque agudo é tratado com um agente antiinflamatório adequado.

Deposição de xantina: Em condições onde a taxa de formação de urato é muito aumentada (por exemplo, doença maligna e seu tratamento, síndrome de Lesch-Nyhan), a concentração absoluta de xantina na urina pode, em casos raros, aumentar o suficiente para permitir a deposição no trato urinário. Este risco pode ser minimizado pela hidratação adequada para atingir a diluição ideal da urina.

Impactação de cálculos renais de ácido úrico: A terapia adequada com alopurinol levará à dissolução de grandes cálculos renais pélvicos de ácido úrico, com a possibilidade remota de impactação no ureter.

Intolerância à lactose: Os comprimidos de alopurinol contêm lactose e, portanto, não devem ser administrados a pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

Distúrbios da tireoide

Valores aumentados de TSH (> 5,5 μIU / mL) foram observados em pacientes em tratamento de longo prazo com alopurinol (5,8%) em um estudo de extensão aberto de longo prazo. É necessário cuidado quando o alopurinol é usado em pacientes com alteração da função tireoidiana.

4.5 Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

6-mercaptopurina e azatioprina: a azatioprina é metabolizada em 6-mercaptopurina, que é inativada pela ação da xantina oxidase. Quando a 6-mercaptopurina ou a azatioprina são administradas concomitantemente com o alopurinol, apenas um quarto da dose usual de 6-mercaptopurina ou azatioprina deve ser administrado porque a inibição da xantina oxidase prolonga sua atividade.

Vidarabina (adenina arabinósido): as evidências sugerem que a meia-vida plasmática da vidarabina é aumentada na presença de alopurinol. Quando os dois produtos são usados ​​concomitantemente, é necessária uma vigilância extra para reconhecer os efeitos tóxicos aumentados.

Salicilatos e agentes uricosúricos: o oxipurinol, o principal metabólito do alopurinol e ele próprio terapeuticamente ativo, é excretado pelos rins de forma semelhante ao urato.

Portanto, medicamentos com atividade uricosúrica, como probenecida ou grandes doses de salicilato, podem acelerar a excreção de oxipurinol. Isso pode diminuir a atividade terapêutica do alopurinol, mas a significância precisa ser avaliada em cada caso.

Clorpropamida: Se o alopurinol for administrado concomitantemente com a clorpropamida quando a função renal é deficiente, pode haver um risco aumentado de atividade hipoglicêmica prolongada porque o alopurinol e a clorpropamida podem competir pela excreção no túbulo renal.

Anticoagulantes cumarínicos: Houve relatos raros de aumento do efeito da varfarina e outros anticoagulantes cumarínicos quando coadministrados com alopurinol, portanto, todos os pacientes recebendo anticoagulantes devem ser cuidadosamente monitorados.

Fenitoína: o alopurinol pode inibir a oxidação hepática da fenitoína, mas o significado clínico não foi demonstrado.

Teofilina: foi relatada inibição do metabolismo da teofilina. O mecanismo da interação pode ser explicado pelo envolvimento da xantina oxidase na biotransformação da teofilina no homem. Os níveis de teofilina devem ser monitorados em pacientes que iniciam ou aumentam a terapia com alopurinol .

Ampicilina / amoxicilina: um aumento na frequência de erupções cutâneas foi relatado entre pacientes que receberam ampicilina ou amoxicilina concomitantemente com alopurinol em comparação com pacientes que não estão recebendo os dois medicamentos. A causa da associação relatada não foi estabelecida. No entanto, é recomendado que em pacientes recebendo alopurinol uma alternativa à ampicilina ou amoxicilina seja usada quando disponível.

Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, mecloroetamina: Foi relatada supressão aumentada da medula óssea pela ciclofosfamida e outros agentes citotóxicos entre pacientes com doença neoplásica (exceto leucemias), na presença de alopurinol. No entanto, em um estudo bem controlado de pacientes tratados com ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina e / ou mecloroetamina (cloridrato de clormetina), o alopurinol não pareceu aumentar a reação tóxica desses agentes citotóxicos.

Ciclosporina: relatórios sugerem que a concentração plasmática de ciclosporina pode ser aumentada durante o tratamento concomitante com alopurinol. A possibilidade de aumento da toxicidade da ciclosporina deve ser considerada se os medicamentos forem coadministrados.

Inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II: Aumento do risco de toxicidade com captopril, especialmente no comprometimento renal.

Citostáticos

Com a administração de alopurinol e citostáticos (por exemplo, ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina, halogenetos de alquila), as discrasias sanguíneas ocorrem com mais frequência do que quando essas substâncias ativas são administradas isoladamente.

A monitorização do hemograma deve, portanto, ser realizada em intervalos regulares.

Hidróxido de alumínio

Se o hidróxido de alumínio for administrado concomitantemente, o alopurinol pode ter um efeito atenuado. Deve haver um intervalo de pelo menos 3 horas entre a ingestão de ambos os medicamentos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Alopurinol em altas doses intraperitoneal em camundongos foi associado a anormalidades fetais, mas extensos estudos em animais com alopurinol oral não mostraram nenhum. Na gravidez humana, não há evidências de que o alopurinol por via oral cause anormalidades fetais; no entanto, como com todos os medicamentos, o devido cuidado deve ser exercido no uso de alopurinol na gravidez. Relatórios indicam que o alopurinol e o oxipurinol são excretados no leite materno. Concentrações de 1,4 mg / litro de alopurinol e 53,7 mg / litro de oxipurinol foram demonstradas no leite materno de mulheres tomando Alopurinol 300 mg / dia. No entanto, não existem dados sobre os efeitos do alopurinol ou de seus metabólitos no bebê amamentado.

Amamentação

O alopurinol e seu metabólito oxipurinol são excretados no leite materno. Alopurinol durante a amamentação não é recomendado.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Uma vez que reações adversas como sonolência, vertigem e ataxia foram relatadas em pacientes recebendo alopurinol, os pacientes devem ter cuidado antes de dirigir, usar máquinas ou participar de atividades perigosas até que estejam razoavelmente certos de que o alopurinol não afeta adversamente o desempenho

4.8 Efeitos indesejáveis

Para este produto não existe documentação clínica moderna que possa ser usada como suporte para determinar a frequência dos efeitos indesejáveis. A incidência de efeitos indesejáveis ​​pode variar dependendo da dose recebida e também quando administrada em combinação com outros agentes terapêuticos.

As categorias de frequência atribuídas às reações adversas a medicamentos abaixo são estimativas: para a maioria das reações, não há dados adequados para calcular a incidência. As reações adversas medicamentosas identificadas através da vigilância pós-comercialização foram consideradas raras ou muito raras. A seguinte convenção foi usada para a classificação de frequência:

 

Muito comum≥1 / 10 (≥10%)
Comum≥1 / 100 e <1/10 (≥1% e <10%)
Incomum≥1 / 1000 e <1/100 (≥0,1% e <1%)
Raro≥1 / 10.000 e <1/1000 (≥0,01% e <0,1%)
Muito raro<1 / 10.000 (<0,01%)

 

As reações adversas associadas ao Alopurinol são raras na população geral tratada e, na sua maioria, de natureza secundária. A incidência é maior na presença de distúrbio renal e / ou hepático.

 

Infecções e infestações
Muito raroFurunculose
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito raroAgranulocitose, anemia aplástica, trombocitopenia
Foram recebidos relatos muito raros de trombocitopenia, agranulocitose e anemia aplástica, particularmente em indivíduos com insuficiência renal e / ou hepática, reforçando a necessidade de cuidados especiais neste grupo de pacientes.

Doenças do sistema imunológico

IncomumReações de hipersensibilidade
Muito raroLinfadenopatia angioimunoblástica
Reações de hipersensibilidade graves, incluindo reações cutâneas associadas a esfoliação, febre, linfadenopatia, artralgia e / ou eosinofilia, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica, ocorrem raramente (ver Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo). A vasculite associada e a resposta do tecido podem se manifestar de várias maneiras, incluindo hepatite, insuficiência renal e, muito raramente, convulsões. Muito raramente foi notificado choque anafilático agudo. Se tais reações ocorrerem, pode ser em qualquer momento durante o tratamento. Os comprimidos de alopurinol devem ser interrompidos imediatamente e permanentemente.

Um distúrbio de hipersensibilidade de múltiplos órgãos retardado (conhecido como síndrome de hipersensibilidade ou DRESS) com febre, erupções cutâneas, vasculite, linfadenopatia, pseudo linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepato-esplenomegalia, testes de função hepática anormais e síndrome do ducto biliar desaparecendo (destruição e desaparecimento dos ductos biliares intra-hepáticos) ocorrendo em várias combinações. Outros órgãos também podem ser afetados (por exemplo, fígado, pulmões, rins, pâncreas, miocárdio e cólon). Se tais reações ocorrerem, pode ser a qualquer momento durante o tratamento, o alopurinol deve ser suspenso imediatamente e permanentemente

Quando ocorreram reações de hipersensibilidade generalizada, distúrbios renais e / ou hepáticos geralmente estiveram presentes, especialmente quando o resultado foi fatal. (Ver secção 4.4) Os corticosteróides podem ser benéficos no combate às reações de hipersensibilidade da pele.

Linfadenopatia angioimunoblástica foi descrita muito raramente após biópsia de uma linfadenopatia generalizada. Parece ser reversível com a retirada dos comprimidos de alopurinol.

Doenças do metabolismo e nutrição

Muito raroDiabetes mellitus, hiperlipidemia
Distúrbios psiquiátricos
Muito raroDepressão
Doenças do sistema nervoso
Muito raroComa, paralisia, ataxia, neuropatia, parestesia, sonolência, dor de cabeça, perversão do paladar
Distúrbios oculares
Muito raroCatarata, distúrbio visual, alterações maculares
Doenças do ouvido e do labirinto
Muito raroVertigem
Distúrbios cardíacos
Muito raroAngina, bradicardia
Desordens vasculares
Muito raroHipertensão
Problemas gastrointestinais
IncomumVômito, náusea
Muito raroHematemese recorrente, esteatorreia, estomatite, hábito intestinal alterado
Nos primeiros estudos clínicos, foram relatados náuseas e vômitos. Relatórios adicionais sugerem que esta reação não é um problema significativo e pode ser evitada tomando comprimidos de alopurinol após as refeições.

Doenças hepatobiliares

IncomumAumentos assintomáticos nos testes de função hepática
RaroHepatite (incluindo necrose hepática e hepatite granulomatosa)
Disfunção hepática foi relatada sem evidência evidente de hipersensibilidade mais generalizada.

Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo

ComumErupção cutânea
RaroSíndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica
Muito raroAngioedema, erupção fixa por medicamento, alopecia, cabelo descolorido
As reações cutâneas são as reações mais comuns e podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Eles podem ser pruriginosos, maculopapulares, às vezes escamosos, às vezes purpúricos e raramente esfoliativos, como a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (SJS / NET).

Os comprimidos de alopurinol devem ser suspensos imediatamente, caso ocorram tais reações. Após a recuperação de reações leves, os comprimidos de alopurinol podem, se desejado, ser reintroduzidos em uma pequena dose (por exemplo, 50 mg / dia) e aumentados gradualmente. Se a erupção persistir, os comprimidos de alopurinol devem ser suspensos permanentemente, pois pode ocorrer hipersensibilidade mais grave (ver Doenças do sistema imunológico).

O diagnóstico clínico de SJS / NET continua a ser a base para a tomada de decisão. Se tais reações ocorrerem em qualquer momento durante o tratamento, o alopurinol deve ser suspenso imediatamente e permanentemente.

Foi relatado que o angioedema ocorre com e sem sinais e sintomas de uma reação de hipersensibilidade mais generalizada.

Doenças renais e urinárias

Muito raroHematúria, uremia
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários
Muito raroInfertilidade masculina, disfunção erétil, ginecomastia
Perturbações gerais e condições no local de administração
Muito raroEdema, mal-estar geral, astenia, febre
Foi relatado que febre ocorre com e sem sinais e sintomas de uma doença mais generalizada

Reação de hipersensibilidade a comprimidos de alopurinol (veja Doenças do sistema imunológico).

Investigações

Comumhormônio estimulador da tireóide no sangue aumentou *

 

* A ocorrência de aumento do hormônio estimulador da tireoide (TSH) nos estudos relevantes não relatou qualquer impacto nos níveis de T4 livre ou tinha níveis de TSH indicativos de hipotireoidismo subclínico.

Notificação de suspeitas de reações adversas:

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do Yellow Card Scheme em www.mhra.gov.uk/yellowcard. ou pesquise por MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store ‘.

4.9 Overdose

Não há relatos de sobredosagem ou intoxicação aguda disponíveis. O efeito mais provável da sobredosagem seria um distúrbio gastrointestinal. A absorção maciça de alopurinol pode causar inibição acentuada da xantina oxidase. Isso não deve ter efeito adverso, a menos que 6-mercaptopurina, adenina arabinose e / ou azatioprina estejam sendo administrados concomitantemente, quando a atividade desses medicamentos pode estar aumentada. Nesse caso, o risco de aumento da atividade dessas drogas deve ser reconhecido. A hidratação adequada para manter a diurese ideal facilita a excreção de alopurinol e seus metabólitos.

Pode-se recorrer à diálise se for considerado necessário.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

O alopurinol inibe a ação da xantina oxidase, reduzindo assim a oxidação da hipoxantina em xantina e da xantina em ácido úrico. Isso resulta em uma redução do ácido úrico no plasma e na urina. As concentrações plasmáticas de xantina e hipoxantina aumentam apenas ligeiramente durante o tratamento porque a depuração renal é rápida.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O alopurinol é absorvido pelo trato gastrointestinal após administração oral. A meia-vida plasmática é de 1-3 horas. É convertido principalmente no fígado em oxipurinol, que tem uma meia-vida plasmática de 18-30 horas. O alopurinol e o oxipurinol não se ligam às proteínas plasmáticas. A excreção é principalmente através do rim.

O alopurinol é ativo quando administrado por via oral e é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal superior. Os estudos detectaram alopurinol no sangue 30-60 minutos após a administração. As estimativas de biodisponibilidade variam de 67% a 90%. Os níveis plasmáticos máximos de alopurinol geralmente ocorrem aproximadamente 1,5 horas após a administração oral de comprimidos de alopurinol, mas caem rapidamente e são dificilmente detectáveis ​​após 6 horas. Os níveis máximos de oxipurinol geralmente ocorrem 3-5 horas após a administração oral de comprimidos de alopurinol e são muito mais sustentados.

O alopurinol liga-se de forma negligenciável às proteínas plasmáticas e, portanto, não se pensa que variações na ligação às proteínas alterem significativamente a depuração. O volume aparente de distribuição do alopurinol é de aproximadamente 1,6 litro / kg, o que sugere uma absorção relativamente extensa pelos tecidos. As concentrações teciduais de alopurinol não foram relatadas em humanos, mas é provável que o alopurinol e o oxipurinol estejam presentes nas concentrações mais altas no fígado e na mucosa intestinal, onde a atividade da xantina oxidase é alta.

Aproximadamente 20% do alopurinol ingerido é excretado nas fezes. A eliminação do alopurinol é principalmente por conversão metabólica em oxipurinol pela xantina oxidase e aldeído oxidase, com menos de 10% do fármaco inalterado excretado na urina. O alopurinol tem meia-vida plasmática de cerca de 1 a 2 horas.

O oxipurinol é um inibidor menos potente da xantina oxidase do que o alopurinol, mas a meia-vida plasmática do oxipurinol é muito mais prolongada. As estimativas variam de 13 a 30 horas no homem. Portanto, a inibição eficaz da xantina oxidase é mantida ao longo de um período de 24 horas com uma dose única diária de comprimidos de alopurinol. Pacientes com função renal normal irão acumular oxipurinol gradualmente até que uma concentração plasmática de oxipurinol em estado estacionário seja atingida. Esses pacientes, tomando 300 mg de alopurinol por dia, geralmente terão concentrações plasmáticas de oxipurinol de 5-10 mg / litro.

O oxipurinol é eliminado inalterado na urina, mas tem uma meia-vida de eliminação longa porque sofre reabsorção tubular. Os valores relatados para a meia-vida de eliminação variam de 13,6 horas a 29 horas. As grandes discrepâncias nesses valores podem ser explicadas por variações no desenho do estudo e / ou depuração da creatinina nos pacientes.

Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal:

A depuração de alopurinol e oxipurinol é bastante reduzida em pacientes com função renal deficiente, resultando em níveis plasmáticos mais elevados na terapia crônica. Pacientes com insuficiência renal, nos quais os valores de depuração da creatinina estavam entre 10 e 20ml / min, apresentaram concentrações plasmáticas de oxipurinol de aproximadamente 30mg / litro após tratamento prolongado com 300mg de alopurinol por dia. Esta é aproximadamente a concentração que seria alcançada com doses de 600 mg / dia em pessoas com função renal normal. Portanto, é necessária uma redução na dose dos comprimidos de alopurinol em pacientes com insuficiência renal.

Farmacocinética em pacientes idosos:

Não é provável que a cinética do medicamento seja alterada, exceto devido à deterioração da função renal (ver Farmococinética em pacientes com insuficiência renal).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não há dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já incluídos em outras seções do RCM

A. Mutagenicidade

Estudos citogenéticos mostram que o alopurinol não induz aberrações cromossômicas em células sanguíneas humanas in vitro em concentrações de até 100 microgramas / ml e in vivo em doses de até 600 mg / dia por um período médio de 40 meses.

O alopurinol não produz compostos nitraso in vitro nem afeta a transformação de linfócitos in vitro.

Evidências de investigações bioquímicas e outras citológicas sugerem fortemente que o alopurinol não tem efeitos deletérios no DNA em qualquer estágio do ciclo celular e não é mutagênico.

B. Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em camundongos e ratos tratados com alopurinol por até 2 anos.

C. Teratogenicidade

Um estudo em camundongos que receberam doses intraperitoneais de 50 ou 100 mg / kg nos dias 10 ou 13 de gestação resultou em anormalidades fetais, no entanto, em um estudo semelhante em ratos com 120 mg / kg no dia 12 de gestação, nenhuma anormalidade foi observada. Estudos extensivos de altas doses orais de alopurinol em camundongos até 100 mg / kg / dia, ratos até 200 mg / kg / dia e coelhos até 150 mg / kg / dia durante os dias 8 a 16 de gestação não produziram efeitos teratogênicos.

Um estudo in vitro usando glândulas salivares fetais de camundongos em cultura para detectar embriotoxicidade indicou que não se esperava que o alopurinol causasse embriotoxicidade sem também causar toxicidade materna.