Tecentriq 840 mg

1. Nome do medicamento

Tecentriq 840 mg concentrado para solução para perfusão.

2. Composição qualitativa e quantitativa

Um frasco para injetáveis ​​de 14 mL de concentrado contém 840 mg de atezolizumab *.

Após a diluição (ver secção 6.6), a concentração final da solução diluída deve situar-se entre 3,2 e 16,8 mg / ml.

* Otezolizumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, anti-programado pela IgG1 (PD-L1), produzido em células de ovário de hamster chinês pela tecnologia do DNA recombinante.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Concentrado para solução para perfusão.

Líquido límpido, incolor a ligeiramente amarelado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Tecentriq como monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático:

• após quimioterapia prévia contendo platina, ou

• que são considerados inelegíveis à cisplatina e cujos tumores têm uma expressão de PD-L1 ≥ 5% (ver secção 5.1).

Tecentriq como monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes adultos com NSCLC localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia. Os doentes com NSCLC mutante EGFR ou ALK-positivo também devem ter recebido terapias específicas antes de receber Tecentriq (ver secção 5.1).

O Tecentriq em combinação com o nab-paclitaxel está indicado no tratamento de pacientes adultos com câncer de mama triplo negativo (TNBC) localmente avançado ou metastático, cujos tumores têm expressão PD-L1 ≥ 1% e que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática.

4.2 Posologia e modo de administração

O Tecentriq deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência no tratamento de câncer.

Teste PD-L1 para pacientes com UC ou TNBC

Os doentes com UC e TNBC previamente não tratados devem ser selecionados para tratamento com base na expressão tumoral de PD-L1 confirmada por um teste validado (ver secção 5.1).

Posologia

Tecentriq em monoterapia

A dose recomendada de Tecentriq é:

• 840 mg administrados por via intravenosa a cada duas semanas, ou

• 1.680 mg administrados por via intravenosa a cada quatro semanas.

Tecentriq em combinação com nab-paclitaxel em 1L mTNBC

A dose recomendada de Tecentriq é de 840 mg, administrada por infusão intravenosa, seguida de 100 mg / m 2 de nab-paclitaxel. Para cada ciclo de 28 dias, o Tecentriq é administrado nos dias 1 e 15 e o nab-paclitaxel é administrado nos dias 1, 8 e 15. Consulte as informações completas de prescrição para o produto combinado (consulte também a seção 5.1).

Duração do tratamento

Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Tecentriq até a perda do benefício clínico (consulte a seção 5.1) ou toxicidade incontrolável.

Para o TNBC, recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Tecentriq até a progressão da doença ou toxicidade incontrolável (consulte a seção 5.1).

Doses atrasadas ou esquecidas

Se uma dose planejada de Tecentriq for esquecida, ela deve ser administrada o mais rápido possível. O horário da administração deve ser ajustado para manter o intervalo apropriado entre as doses.

Modificações de dose durante o tratamento

Reduções de dose de Tecentriq não são recomendadas.

Atraso ou descontinuação da dose (ver também as seções 4.4 e 4.8)

Tabela 1: Recomendação de modificação de dose para o Tecentriq

Reação adversa imune relacionadaGravidadeModificação do tratamento
PneumoniaGrau 2Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e os corticosteróides foram reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Grau 3 ou 4Descontinuar permanentemente o Tecentriq
HepatiteGrau 2:

(ALT ou AST> 3 a 5 x limite superior do normal [ULN]

ou

bilirrubina no sangue> 1,5 a 3 x LSN)

Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Grau 3 ou 4:

(ALT ou AST> 5 x ULN

ou

bilirrubina no sangue> 3 x LSN)

Descontinuar permanentemente o Tecentriq
ColiteDiarreia de grau 2 ou 3 (aumento de ≥ 4 fezes / dia em relação à linha de base)

ou

Colite sintomática

Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Diarréia ou colite de grau 4 (risco de vida; intervenção urgente indicada)Descontinuar permanentemente o Tecentriq
Hipotireoidismo ou hipertireoidismoSintomáticoRetenção Tecentriq

Hipotireoidismo:

O tratamento pode ser retomado quando os sintomas são controlados pela terapia de reposição da tireóide e os níveis de TSH estão diminuindo

Hipertireoidismo:

O tratamento pode ser retomado quando os sintomas forem controlados pelo medicamento antitireoidiano e a função tireoidiana estiver melhorando

Insuficiência adrenalSintomáticoRetenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando os sintomas melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável em terapia de reposição

HipofisiteGrau 2 ou 3Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando os sintomas melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável em terapia de reposição

4ª sérieDescontinuar permanentemente o Tecentriq
Diabetes mellitus tipo 1Hiperglicemia de grau 3 ou 4 (glicemia de jejum> 250 mg / dL ou 13,9 mmol / L)Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando o controle metabólico for alcançado com a terapia de reposição de insulina

Reações relacionadas à infusãoGrau 1 ou 2Reduza a taxa de infusão ou interrompa. O tratamento pode ser retomado quando o evento for resolvido
Grau 3 ou 4Descontinuar permanentemente o Tecentriq
Erupção cutâneaGrau 3Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando a erupção cutânea for resolvida e os corticosteróides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

4ª sérieDescontinuar permanentemente o Tecentriq
Síndrome miastênica / miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré e meningoencefaliteAll GradesDescontinuar permanentemente o Tecentriq
PancreatiteOs níveis séricos de amilase ou lipase de grau 3 ou 4 aumentaram (> 2 x LSN) ou pancreatite de grau 2 ou 3Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando os níveis séricos de amilase e lipase melhoram para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas, ou os sintomas de pancreatite foram resolvidos e os corticosteróides foram reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Grau 4 ou qualquer grau de pancreatite recorrenteDescontinuar permanentemente o Tecentriq
MiocarditeGrau 2Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando os sintomas melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides foram reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Grau 3 ou 4Descontinuar permanentemente o Tecentriq
NefriteGrau 2:

(nível de creatinina> 1,5 a 3,0 x linha de base ou> 1,5 a 3,0 x LSN)

Retenção Tecentriq

O tratamento pode ser retomado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides forem reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia

Grau 3 ou 4:

(nível de creatinina> 3,0 x linha de base ou> 3,0 x LSN)

Descontinuar permanentemente o Tecentriq
MiositeGrau 2 ou 3Retenção Tecentriq
Miosite recorrente de grau 4 ou 3Descontinuar permanentemente o Tecentriq
Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológicoGrau 2 ou Grau 3Suspenda até que as reações adversas se recuperem no Grau 0-1 em 12 semanas e os corticosteróides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
Grau 4 ou recorrente 3Interrompa permanentemente o Tecentriq (exceto endocrinopatias controladas com hormônios de reposição)

Nota: Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do National Cancer Institute para Adverse Event Versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Tecentriq em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos nas seções 4.8, 5.1 e 5.2, mas nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Idosos

Com base numa análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste da dose de Tecentriq em doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secções 4.8 e 5.1).

Insuficiência renal

Com base numa análise farmacocinética da população, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (ver secção 5.2). Os dados de pacientes com insuficiência renal grave são muito limitados para tirar conclusões sobre essa população.

Compromisso hepático

Com base na análise farmacocinética da população, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento hepático leve. Tecentriq não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secção 5.2).

Status de desempenho do Grupo de Cooperativa Oncológica do Leste (ECOG) ≥ 2

Doentes com um estado de desempenho ECOG ≥ 2 foram excluídos dos ensaios clínicos em NSCLC, TNBC e 2 nd linha UC (ver secções 4.4 e 5.1).

Modo de administração

Tecentriq é para uso intravenoso. As infusões não devem ser administradas como injeção intravenosa ou bolus.

A dose inicial de Tecentriq deve ser administrada por mais de 60 minutos. Se a primeira infusão for bem tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas por 30 minutos.

Para instruções sobre a diluição e o manuseamento do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao atezolizumabe ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados no arquivo do paciente.

Reações adversas relacionadas à imunidade

A maioria das reações adversas relacionadas ao sistema imunológico que ocorreram durante o tratamento com atezolizumabe foram reversíveis com interrupções do atezolizumabe e início de corticosteróides e / ou cuidados de suporte. Foram observadas reações adversas relacionadas à imunidade que afetam mais de um sistema corporal. Reações adversas relacionadas ao sistema imunológico com atezolizumabe podem ocorrer após a última dose de atezolizumabe.

Para suspeitas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, deve ser realizada uma avaliação completa para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o atezolizumab deve ser retido e os corticosteróides administrados. Após a melhoria do Grau ≤ 1, o corticosteroide deve ser diminuído durante ≥ 1 mês. Com base em dados limitados de estudos clínicos em pacientes cujas reações adversas relacionadas ao sistema imunológico não puderam ser controladas com o uso sistêmico de corticosteróide, a administração de outros imunossupressores sistêmicos pode ser considerada.

Otezolizumab deve ser permanentemente descontinuado para qualquer reação adversa relacionada ao sistema imunológico de Grau 3 que se repita e para quaisquer reações adversas relacionadas ao sistema imunológico de Grau 4, exceto para endocrinopatias controladas com hormônios de reposição (consulte as seções 4.2 e 4.8).

Pneumonite imune-relacionada

Foram observados casos de pneumonite, incluindo casos fatais, em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pneumonite e devem ser excluídas outras causas além da pneumonite imune.

O tratamento com atezolizumab deve ser suspenso para pneumonite Grau 2 e deve ser iniciado 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, os corticosteróides devem ser diminuídos ao longo de ≥ 1 mês. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser permanentemente interrompido para pneumonite Grau 3 ou 4.

Hepatite imune-relacionada

Casos de hepatite, alguns levando a resultados fatais foram observados em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de hepatite.

O aspartato aminotransferase (AST), a alanina aminotransferase (ALT) e a bilirrubina devem ser monitorados antes do início do tratamento, periodicamente durante o tratamento com atezolizumabe e conforme indicado na avaliação clínica.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso se o evento de Grau 2 (ALT ou AST> 3 a 5 x LSN ou bilirrubina no sangue> 1,5 a 3 x LSN) persistir por mais de 5 a 7 dias e 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. Se o evento melhorar para ≤ Grau 1, os corticosteróides devem ser diminuídos ao longo de ≥ 1 mês.

O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para eventos de Grau 3 ou Grau 4 (ALT ou AST> 5,0 x LSN ou bilirrubina no sangue> 3 x ULN).

Colite imune-relacionada

Foram observados casos de diarreia ou colite em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de colite.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para diarréia Grau 2 ou 3 (aumento de ≥ 4 fezes / dia acima do valor basal) ou colite (sintomática). Para diarréia ou colite de Grau 2, se os sintomas persistirem> 5 dias ou se repetirem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. Para diarréia ou colite de Grau 3, o tratamento com corticosteroides intravenosos (1 a 2 mg / kg / dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado. Uma vez que os sintomas melhorem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, os corticosteróides devem ser diminuídos ao longo de ≥ 1 mês. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Endocrinopatias relacionadas à imunidade

Hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite e diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, foram observados em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8).

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de endocrinopatias. A função da tireóide deve ser monitorada antes e periodicamente durante o tratamento com atezolizumab. Deve-se considerar o manejo adequado de pacientes com testes de função tireoidiana anormais no início do estudo.

Pacientes assintomáticos com testes anormais da função tireoidiana podem receber atezolizumabe. Para hipotireoidismo sintomático, o atezolizumab deve ser retido e a reposição do hormônio tireoidiano deve ser iniciada conforme necessário. O hipotireoidismo isolado pode ser tratado com terapia de reposição e sem corticosteróides. Para hipertireoidismo sintomático, o atezolizumabe deve ser retido e um medicamento antitireoidiano deve ser iniciado conforme necessário. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado quando os sintomas são controlados e a função da tireóide está melhorando.

Para insuficiência adrenal sintomática, o atezolizumabe deve ser suspenso e o tratamento com corticosteroides intravenosos (1 a 2 mg / kg / dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado. Depois que os sintomas melhorarem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser seguido. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, os corticosteróides devem ser diminuídos ao longo de ≥ 1 mês. O tratamento pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente permanecer estável em terapia de reposição (se necessário).

Para hipofisite de Grau 2 ou 3, o atezolizumabe deve ser suspenso e o tratamento com corticosteroides intravenosos (1 a 2 mg / kg / dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado e a reposição hormonal deve ser iniciada conforme necessário. Depois que os sintomas melhorarem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser seguido. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, os corticosteróides devem ser diminuídos ao longo de ≥ 1 mês. O tratamento pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável em terapia de reposição (se necessário). O tratamento com atezolizumab deve ser permanentemente interrompido para hipofisite de Grau 4.

O tratamento com insulina deve ser iniciado para o diabetes mellitus tipo 1. Para hiperglicemia ≥ Grau 3 (glicemia de jejum> 250 mg / dL ou 13,9 mmol / L), o atezolizumabe deve ser retido. O tratamento com atezolizumab pode ser retomado se o controle metabólico for alcançado na terapia de reposição de insulina.

Meningoencefalite imune-relacionada

A meningoencefalite foi observada em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de meningite ou encefalite.

O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para qualquer grau de meningite ou encefalite. O tratamento com corticosteroides intravenosos (1 a 2 mg / kg / dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado. Uma vez que os sintomas melhorem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser seguido.

Neuropatias relacionadas à imunidade

Síndrome miastênica / miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré, que podem ser fatais, foram observadas em pacientes recebendo atezolizumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas de neuropatia motora e sensorial.

O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para qualquer grau de síndrome miastênica / miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré. Deve-se considerar o início de corticosteróides sistêmicos (na dose de 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente).

Pancreatite imune-relacionada

Foi observada pancreatite, incluindo aumentos nos níveis séricos de amilase e lipase, em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais e sintomas sugestivos de pancreatite aguda.

O tratamento com atezolizumabe deve ser retido para níveis ≥ de amilase ou lipase sérica de Grau 3 aumentados (> 2 x LSN) ou pancreatite de Grau 2 ou 3, e o tratamento com corticosteróides intravenosos (1 a 2 mg / kg / dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser começado. Uma vez que os sintomas melhorem, o tratamento com 1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser seguido. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado quando os níveis séricos de amilase e lipase melhoram para ≤ Grau 1 em 12 semanas, ou os sintomas de pancreatite foram resolvidos e os corticosteróides foram reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para o Grau 4 ou qualquer grau de pancreatite recorrente.

Miocardite imune-relacionada

Foi observada miocardite em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miocardite.

O tratamento com atezolizumab deve ser suspenso para miocardite Grau 2 e o tratamento com corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para miocardite de grau 3 ou 4.

Nefrite imune-relacionada

Nefrite foi observada em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função renal.

O tratamento com atezolizumab deve ser suspenso para a nefrite de Grau 2, e o tratamento com corticosteróides sistêmicos na dose de 1 a 2mg / kg / dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser interrompido permanentemente para nefrite de grau 3 ou 4.

Miosite imune-relacionada

Foram observados casos de miosite, incluindo casos fatais, em ensaios clínicos com atezolizumab (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miosite.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para miosite de Grau 2 ou 3 e deve ser iniciada terapia com corticosteroides (1-2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente). Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, reduza gradualmente os corticosteróides conforme indicado clinicamente. O tratamento com atezolizumabe pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 em 12 semanas e os corticosteróides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumab deve ser permanentemente interrompido por miosite recorrente de Grau 4 ou 3 ou quando não for possível reduzir a dose de corticosteróide para o equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia nas 12 semanas após o início.

Reações relacionadas à infusão

Foram observadas reações relacionadas à infusão com atezolizumab (ver seção 4.8).

A taxa de infusão deve ser reduzida ou o tratamento deve ser interrompido em pacientes com reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2. Otezolizumab deve ser descontinuado permanentemente em pacientes com reações relacionadas à infusão de grau 3 ou 4. Pacientes com reações relacionadas à infusão de Grau 1 ou 2 podem continuar a receber atezolizumabe com monitoramento rigoroso; pode-se considerar pré-medicação com antipirético e anti-histamínico.

Precauções específicas da doença

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina no câncer de pulmão metastático não escamoso e de células pequenas

Os médicos devem considerar cuidadosamente os riscos combinados do regime de quatro drogas de atezolizumabe bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina antes de iniciar o tratamento (ver seção 4.8).

Uso de atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel no câncer de mama metastático triplo negativo

A neutropenia e neuropatias periféricas que ocorrem durante o tratamento com atezolizumab e nab-paclitaxel podem ser reversíveis com interrupções do nab-paclitaxel. Os médicos devem consultar o resumo das características do medicamento (SmPC) do nab-paclitaxel para obter precauções e contra-indicações específicas deste medicamento.

Pacientes excluídos dos ensaios clínicos

Os pacientes com as seguintes condições foram excluídos dos ensaios clínicos: história de doença auto-imune, história de pneumonite, metástase cerebral ativa, infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C, doença cardiovascular significativa e pacientes com função hematológica e de órgãos-alvo inadequados. Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da inscrição; agentes imunoestimuladores sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo foram excluídos dos ensaios clínicos.

Uso de atezolizumabe no carcinoma urotelial em pacientes não tratados anteriormente que são considerados inelegíveis à cisplatina

As características basais e da doença prognóstica da população do estudo IMvigor210 Cohort 1 foram comparáveis ​​em geral aos pacientes na clínica que seriam considerados inelegíveis pela cisplatina, mas seriam elegíveis para uma quimioterapia combinada à base de carboplatina. Não existem dados suficientes para o subgrupo de pacientes que seriam inadequados para qualquer quimioterapia; portanto, o atezolizumabe deve ser usado com cautela nesses pacientes, após cuidadosa consideração do potencial equilíbrio de riscos e benefícios individualmente.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina

Pacientes com CPCNP que apresentavam clara infiltração tumoral nos grandes vasos torácicos ou cavitação clara de lesões pulmonares, como visto na imagem, foram excluídos do estudo clínico central IMpower150 após vários casos de hemorragia pulmonar fatal, que é um fator de risco conhecido de tratamento com bevacizumab.

Na ausência de dados, o atezolizumab deve ser usado com cautela nessas populações após avaliação cuidadosa do equilíbrio de benefícios e riscos para o paciente.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em pacientes EGFR + com NSCLC que evoluíram com erlotinibe + bevacizumabe

No estudo IMpower150, não existem dados sobre a eficácia do atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em pacientes com EGFR + que progrediram anteriormente com erlotinibe + bevacizumabe.

Cartão de alerta do paciente

Todos os prescritores do Tecentriq devem estar familiarizados com as Informações sobre médicos e diretrizes de gerenciamento. O prescritor deve discutir os riscos da terapia com Tecentriq com o paciente. O paciente receberá o cartão de alerta do paciente e será instruído a carregá-lo o tempo todo.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética com o atezolizumabe. Como o atezolizumabe é eliminado da circulação por catabolismo, não são esperadas interações metabólicas medicamentosas.

O uso de corticosteróides sistêmicos ou imunossupressores antes do início do atezolizumabe deve ser evitado devido à sua potencial interferência na atividade farmacodinâmica e na eficácia do atezolizumabe. Contudo, podem ser utilizados corticosteróides sistémicos ou outros imunossupressores para tratar reações adversas relacionadas com o sistema imunológico após o início do atezolizumab (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e durante 5 meses após o tratamento com atezolizumab.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de atezolizumab em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de desenvolvimento e reprodução com atezolizumab. Estudos em animais demonstraram que a inibição da via PD-L1 / PD-1 em modelos de gravidez em murinos pode levar à rejeição imune do feto em desenvolvimento, resultando em morte fetal (ver seção 5.3). Esses resultados indicam um risco potencial, com base em seu mecanismo de ação, de que a administração de atezolizumabe durante a gravidez possa causar danos fetais, incluindo aumento das taxas de aborto ou natimorto.

Sabe-se que as imunoglobulinas G1 humanas (IgG1) atravessam a barreira placentária e o atezolizumabe é uma IgG1; portanto, o atezolizumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Otezolizumab não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da mulher exija tratamento com atezolizumab.

Amamentação

Não se sabe se o atezolizumab é excretado no leite humano. Otezolizumab é um anticorpo monoclonal e espera-se que esteja presente no primeiro leite e em níveis baixos posteriormente. Um risco para os recém-nascidos / bebês não pode ser excluído. É necessário decidir se deve interromper a amamentação ou interromper a terapia com Tecentriq, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Não há dados clínicos disponíveis sobre os possíveis efeitos do atezolizumabe na fertilidade. Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com atezolizumabe; no entanto, com base no estudo de toxicidade de dose repetida de 26 semanas, o atezolizumab teve um efeito nos ciclos menstruais com uma AUC estimada aproximadamente 6 vezes a AUC em pacientes que receberam a dose recomendada e foi reversível (ver seção 5.3). Não houve efeitos nos órgãos reprodutores masculinos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O Tecentriq tem pouca influência na capacidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes com fadiga devem ser aconselhados a não dirigir e usar máquinas até que os sintomas diminuam (consulte a seção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do atezolizumabe como monoterapia é baseada em dados agrupados em 3.178 pacientes em vários tipos de tumores. As reações adversas mais comuns (> 10%) foram fadiga (35,9%), diminuição do apetite (25,5%), náusea (23,5%), tosse (20,8%), dispneia (20,5%), pirexia (20,1%), diarréia ( 19,7%), erupção cutânea (19,5%), dor musculoesquelética (15,4%), dor nas costas (15,3%), vômitos (15,0%), astenia (14,5%), artralgia (13,9%), prurido (12,6%) e trato urinário infecção (11,6%).

A segurança do atezolizumab administrada em combinação com outros medicamentos foi avaliada em 3.425 pacientes em vários tipos de tumores. As reações adversas mais comuns (≥20%) foram náusea (36,4%), anemia (36,1%), fadiga (35,0%), neutropenia (34,9%), alopecia (32,5%), diarréia (29,2%), neuropatia periférica ( 28,2%), erupção cutânea (27,5%), constipação (26,8%), diminuição do apetite (24,8%), trombocitopenia (23,8%) e dor musculoesquelética (20,6%).

Para a descrição dos ensaios do Tecentriq, consulte o Tecentriq 1.200 mg concentrado para solução para perfusão. Resumo das características do produto (RCM), seção 5.1.

Mais detalhes sobre reações adversas graves são fornecidos na Seção 4.4 Advertências e precauções.

Lista tabulada de reações adversas

As Reações Adversas a Medicamentos (RAM) são listadas por classe de órgãos do sistema MedDRA (SOC) e categorias de frequência na Tabela 2 para o atezolizumabe administrado em monoterapia ou como terapia combinada. Reações adversas conhecidas por ocorrerem com atezolizumabe ou quimioterapias administradas isoladamente podem ocorrer durante o tratamento com esses medicamentos em combinação, mesmo que essas reações não tenham sido relatadas em ensaios clínicos com terapia combinada. As seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a <1/10), incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100), raro (≥ 1 / 10.000 <1 / 1.000), muito raro (<1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas na ordem de gravidade decrescente.

Tabela 2: Resumo das reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com atezolizumabe

Atezolizumabe em monoterapia

Atezolizumab em terapia combinada

Infecções e infestações
Muito comuminfecção do trato urinário ainfecção pulmonar b
Comumaumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da creatinina no sangue c
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito comumanemia, trombocitopenia d , neutropenia e , leucopenia f
Comumtrombocitopenia dlinfopenia g
Distúrbios do sistema imunológico
Comumreação relacionada à infusão h
Distúrbios endócrinos
Muito comumhipotireoidismo i
Comumhipotireoidismo i
Incomumhipertireoidismo j , diabetes mellitus k , insuficiência adrenal l
Rarohipofisite m
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Muito comumdiminuição do apetitediminuição do apetite, hipomagnesemia n
Comumhipocaliemia ae , hiponatremia af , hiperglicemiahipocalemia ae , hiponatremia af ,
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comumneuropatia periférica O , tonturas, dor de cabeça
Comumsíncope
IncomumSíndrome de Guillain-Barré p , meningoencefalite q
Rarosíndrome miastênica r
Cardiopatias
Raromiocardite s
Distúrbios vasculares
Comumhipotensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Muito comumtosse, dispneiadispneia, tosse
Comumpneumonite t , hipóxia ag , congestão nasal, nasofaringitedisfonia
Problemas gastrointestinais
Muito comumnáusea, vômito, diarréia unáuseas, diarreia u , obstipação, vómitos
Comumdor abdominal, colite v , disfagia, dor orofaríngea westomatite, disgeusia
Incomumpancreatite x
Distúrbios hepatobiliares
ComumAST aumentou, ALT aumentou, hepatite yAST aumentou, ALT aumentou
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito comumerupção cutânea z , pruridoerupção cutânea z , prurido, alopecia ah
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito comumartralgia, dor nas costas, dor musculoesquelética aaartralgia, dor musculoesquelética aa , dor nas costas
IncomumMiosite ab
Distúrbios renais e urinários
Comumproteinúria ac
Raroanúncio de nefrite
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito comumpirexia, fadiga, asteniapirexia, fadiga, astenia
Comumdoença semelhante à gripe, calafrios

a Inclui relatórios de infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite, infecção do trato urinário escherichia, infecção do trato urinário bacteriana, infecção renal, pielonefrite aguda, infecção do trato urinário fúngica, infecção do trato urinário pseudomonal.

b Inclui relatos de pneumonia, bronquite, infecção pulmonar, infecção do trato respiratório inferior, exacerbação infecciosa da DPOC, derrame pleural infeccioso, traqueobronquite, pneumonia atípica, abscesso pulmonar, piropneumotórax.

c Inclui relatos de aumento da creatinina no sangue, hipercreatininemia.

d Inclui relatos de trombocitopenia, diminuição da contagem de plaquetas.

e Inclui relatos de neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos, neutropenia febril, sepse neutropênica, granulocitopenia.

f Inclui relatos de diminuição da contagem de glóbulos brancos, leucopenia.

g Inclui relatos de linfopenia, diminuição da contagem de linfócitos,

h Inclui relatos de síndrome de liberação de citocinas, hipersensibilidade, anafilaxia.

i Inclui relatórios de hipotireoidismo autoimune, tireoidite autoimune, hormônio estimulador da tireoide anormal, hormônio estimulador da tireoide sanguíneo diminuído, aumento do hormônio estimulador da tireoide sanguíneo, síndrome do doente eutireóideo, bócio, hipotireoidismo, mixedema, coma mixedema, distúrbio da tireóide, teste da função tireoidiana anormal, tireoidite tireoidite aguda, diminuição da tiroxina, redução da tiroxina, aumento da tiroxina, aumento da tiroxina, diminuição da tri-iodotironina, diminuição da tri-iodotironina, alteração anormal da tri-iodotironina, diminuição da tri-iodotironina, diminuição da tri-iodotironina.

j Inclui relatos de hipertireoidismo, doença de Basedow, oftalmopatia endócrina, exoftalmia.

k Inclui relatórios de diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabética, cetoacidose.

l Inclui relatos de insuficiência adrenal, insuficiência adrenal primária.

m Inclui relatórios de hipofisite e distúrbio de regulação da temperatura.

n Inclui relatos de hipomagnesemia, diminuição do magnésio no sangue.

o Inclui relatórios de neuropatia periférica, neuropatia autoimune, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motora periférica, amiotrofia nevrálgica, neuropatia sensório-motora periférica, neuropatia tóxica, neuropatia axonal, plexopatia lombossacra, artropatia neuropática, infecção do nervo periférico.

p Inclui relatos da síndrome de Guillain Barré e polineuropatia desmielinizante.

q Inclui relatos de encefalite, meningite, fotofobia.

r Inclui relatórios de miastenia gravis.

s Relatados em estudos fora do conjunto de dados agrupados. A frequência é baseada na exposição ampla do programa.

t Inclui relatos de pneumonite, infiltração pulmonar, bronquiolite, doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação.

u Inclui relatos de diarréia, urgência de defecação, movimentos intestinais frequentes, hipermotilidade gastrointestinal.

v Inclui relatórios de colite, colite auto-imune, colite isquêmica, colite microscópica, colite ulcerativa.

w Inclui relatos de dor orofaríngea, desconforto orofaríngeo, irritação na garganta.

x Inclui relatos de pancreatite autoimune, pancreatite, pancreatite aguda, lipase aumentada, amilase aumentada.

y Inclui relatórios de ascite, hepatite auto-imune, lesão hepatocelular, hepatite, hepatite aguda, hepatotoxicidade, doença hepática, lesão hepática induzida por drogas, insuficiência hepática, esteatose hepática, lesão hepática, varizes esofágicas, hemorragia, varizes esofágicas.

z Inclui relatos de acne, acne pustular, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite alérgica, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa generalizada, erupção medicamentosa, eczema, eczema infectado, eritema, eritema multiforme, eritema da pálpebra, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea, erupção fixa, foliculite, furúnculo, eritema generalizado, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea folicular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea papuloescamosa, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea vesicular, erupção cutânea esfoliação da pele, toxicidade da pele, úlcera da pele, necrólise epidérmica tóxica, erupção cutânea tóxica.

aa Inclui relatos de dor musculoesquelética, mialgia, dor óssea.

ab Inclui relatos de miosite, rabdomiólise, polimialgia reumática, dermatomiosite, abscesso muscular, presença de mioglobina na urina.

ac Inclui relatórios de proteinúria, presença de proteínas na urina, hemoglobinúria, síndrome nefrótica.

ad Inclui relatório de nefrite, nefrite de Henoch-Schonlein Purpura.

ae Inclui relato de hipocalemia, diminuição de potássio no sangue.

af Inclui relatório de hiponatremia, diminuição de sódio no sangue.

ag Inclui relatório de hipóxia, diminuição da saturação de oxigênio.

ah Inclui relato de alopecia, madarose, alopecia areata, alopecia total, hipotricose.

Descrição das reações adversas selecionadas

Os dados abaixo refletem informações sobre reações adversas significativas ao atezolizumabe em monoterapia em estudos clínicos (ver seção 5.1). Os detalhes das reações adversas significativas ao atezolizumabe quando administrados em combinação são apresentados se diferenças clinicamente relevantes foram observadas em comparação à atezolizumabe em monoterapia. As diretrizes de gerenciamento para essas reações adversas estão descritas nas seções 4.2 e 4.4.

Pneumonite imune-relacionada

Pneumonite ocorreu em 2,7% (87 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. Dos 87 pacientes, um sofreu um evento fatal. O tempo médio de início foi de 3,4 meses (variação de 3 dias a 24,8 meses). A duração mediana foi de 1,4 meses (intervalo de 0 a 21,2 ou mais meses; + indica um valor censurado). Pneumonite levou à descontinuação do atezolizumab em 12 (0,4%) pacientes. A pneumonite que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 1,6% (51 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Hepatite imune-relacionada

A hepatite ocorreu em 2,0% (62 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. Dos 62 pacientes, dois sofreram um evento fatal. O tempo médio de início foi de 1,5 meses (variação de 6 dias a 18,8 meses). A duração mediana foi de 2,1 meses (intervalo de 0 a 22,0 ou mais meses; + indica um valor censurado). A hepatite levou à descontinuação do atezolizumab em 6 (<0,2%) pacientes. A hepatite que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 0,6% (18 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Colite imune-relacionada

A colite ocorreu em 1,1% (34 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 4,7 meses (intervalo de 15 dias a 17,2 meses). A duração mediana foi de 1,2 meses (intervalo de 3 dias a 17,8+ meses; + indica um valor censurado). A colite levou à descontinuação do atezolizumab em 8 (0,3%) pacientes. A colite que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 0,6% (19 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Endocrinopatias relacionadas à imunidade

Distúrbios da tireóide

O hipotireoidismo ocorreu em 5,2% (164 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 4,9 meses (variação de 0 a 31,3 meses). O hipertireoidismo ocorreu em 0,9% (30 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 2,1 meses (variação de 21 dias a 15,7 meses).

Insuficiência adrenal

A insuficiência adrenal ocorreu em 0,4% (12 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 5,5 meses (variação: 3 dias a 19 meses). A duração mediana foi de 16,8 meses (variação: 0 dia a 16,8 meses). A insuficiência adrenal levou à descontinuação do atezolizumabe em 1 (<0,1%) paciente. A insuficiência adrenal que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 0,3% (9 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Hipofisite

Ocorreu hipofisite em <0,1% (2 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio para iniciar 7,2 meses (intervalo: 24 dias a 13,7 meses). Um paciente necessitou do uso de corticosteróides e o tratamento com atezolizumabe foi interrompido.

Ocorreu hipofisite em 0,8% (3/393) dos pacientes que receberam atezolizumabe com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina. O tempo médio de início foi de 7,7 meses (variação: 5,0 a 8,8 meses). Dois pacientes necessitaram do uso de corticosteróides.

Ocorreu hipofisite em 0,4% (2/473) dos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina. O tempo médio de início foi de 5,2 meses (variação: 5,1 a 5,3 meses). Ambos os pacientes necessitaram do uso de corticosteróides.

Diabetes mellitus

O diabetes mellitus ocorreu em 0,3% (11 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 3,6 meses (variação de 3 dias a 9,9 meses). Diabetes mellitus levou à descontinuação do atezolizumab em <0,1% (3 / 3.178) pacientes.

Meningoencefalite imune-relacionada

Meningoencefalite ocorreu em 0,4% (13 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 15 dias (intervalo: 0 dia a 12,5 meses). A duração média foi de 26 dias (intervalo de 6 dias a 14,5 ou mais meses; + indica um valor censurado).

Meningoencefalite que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 0,2% (6 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumab e quatro pacientes descontinuaram o atezolizumab.

Neuropatias relacionadas à imunidade

A síndrome de Guillain-Barré e a polineuropatia desmielinizante ocorreram em 0,2% (5 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio para início foi de 7 meses (variação: 18 dias a 8,1 meses). A duração média foi de 8,0 meses (variação de 18 dias a 8,3 meses ou mais; + indica um valor censurado). A síndrome de Guillain-Barré levou à descontinuação do atezolizumabe em 1 paciente (<0,1%). A síndrome de Guillain-Barré, que requer o uso de corticosteróides, ocorreu em <0,1% (2 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Síndrome miastênica

Miastenia gravis ocorreu em <0,1% (1/3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo de início foi de 1,2 meses.

Pancreatite imune-relacionada

Pancreatite, incluindo amilase aumentada e lipase aumentada, ocorreu em 0,6% (18 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio para início foi de 5,0 meses (intervalo: 9 dias a 16,9 meses). A duração mediana foi de 24 dias (intervalo de 3 dias a 12,0 ou mais meses; + indica um valor censurado). A pancreatite levou à descontinuação do atezolizumabe em 3 (<0,1%) pacientes. A pancreatite que requer o uso de corticosteróides ocorreu em 0,1% (4 / 3.178) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe.

Miocardite imune-relacionada

A miocardite ocorreu em <0,1% (2 / 8.000) dos pacientes em todos os ensaios clínicos de atezolizumab em vários tipos de tumores e combinações de tratamento. O tempo de início foi de 18 e 33 dias. Ambos os pacientes necessitaram de corticosteróides e interromperam o atezolizumabe.

Nefrite imune-relacionada

Nefrite ocorreu em <0,1% (3 / 3.178) dos pacientes que receberam atezolizumab. O tempo médio de início foi de 13,1 meses (variação: 9,0 a 17,5 meses). A duração média foi de 2,8 meses (intervalo de 15 dias a 9,5 ou mais meses; + indica um valor censurado). A nefrite levou à descontinuação do atezolizumab em 2 (<0,1%) pacientes. Um paciente necessitou de corticosteróides e descontinuou o atezolizumab.

Miosite imune-relacionada

Miosite ocorreu em 0,4% (12/3178) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio para o início foi de 5,4 meses (variação: 0,7 a 11,0 meses). A duração mediana foi de 3,5 meses (intervalo de 0,1 a 22,6 ou mais meses; + indica um valor censurado). Miosite levou à descontinuação do atezolizumab em 1 (<0,1%) paciente. Sete (0,2%) pacientes necessitaram do uso de corticosteróides.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina

No estudo de primeira linha do NSCLC (IMpower150), foi observada uma frequência geral mais alta de eventos adversos no regime de quatro drogas de atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em comparação com atezolizumabe, paclitaxel e carboplatina, incluindo eventos de Grau 3 e 4 ( 63,6% em comparação a 57,5%), eventos de Grau 5 (6,1% em comparação a 2,5%), eventos adversos de interesse especial ao atezolizumabe (52,4% em comparação a 48,0%), bem como eventos adversos que levaram à interrupção de qualquer tratamento em estudo (33,8 % comparado a 13,3%). Náuseas, diarréia, estomatite, fadiga, pirexia, inflamação das mucosas, diminuição do apetite, diminuição do peso, hipertensão e proteinúria foram relatadas mais altas (≥5% de diferença) nos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina.

Imunogenicidade

Em vários estudos de fase III, 13,1% a 36,4% dos pacientes desenvolveram anticorpos antidrogas (ADAs) emergentes do tratamento. No geral, o status da ADA parecia não ter impacto clinicamente relevante na segurança.

Não existem dados disponíveis para permitir tirar conclusões sobre os possíveis efeitos dos anticorpos neutralizantes.

População pediátrica

A segurança do atezolizumab em crianças e adolescentes não foi estabelecida. Não foram observados novos sinais de segurança em um estudo clínico com 69 pacientes pediátricos (<18 anos) e o perfil de segurança foi comparável aos adultos.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças gerais de segurança entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens recebendo monoterapia com atezolizumabe. No estudo IMpower150, a idade ≥ 65 anos foi associada a um risco aumentado de desenvolvimento de eventos adversos em pacientes recebendo atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel.

Nos estudos IMpower150 e IMpower133, os dados para pacientes com idade ≥75 anos são muito limitados para tirar conclusões sobre essa população.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas (veja detalhes abaixo).

Reino Unido

Esquema de Cartão Amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

4.9 Sobredosagem

Não existe informação sobre sobredosagem com atezolizumab.

Em caso de sobredosagem, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e instituído tratamento sintomático apropriado.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásicos, anticorpos monoclonais. Código ATC: L01XC32

Mecanismo de ação

O ligante de morte programado 1 (PD-L1) pode ser expresso em células tumorais e / ou células imunes infiltradas em tumores e pode contribuir para a inibição da resposta imune antitumoral no microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1 e B7.1 encontrados nas células T e nas células apresentadoras de antígeno suprime a atividade das células T citotóxicas, a proliferação de células T e a produção de citocinas.

Otezolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado, imunizado com imunoglobulina G1 (IgG1), que se liga diretamente ao PD-L1 e fornece um bloqueio duplo dos receptores PD-1 e B7.1, liberando a inibição mediada por PD-L1 / PD-1. resposta imune, incluindo a reativação da resposta imune antitumoral sem induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Otezolizumabe poupa a interação PD-L2 / PD-1, permitindo a persistência dos sinais inibitórios mediados por PD-L2 / PD-1.

Eficácia e segurança clínicas

Para a descrição dos estudos com o Tecentriq administrado a cada 3 semanas a 1.200 mg, consulte o Tecentriq 1.200 mg concentrado para solução para perfusão SmPC.

Duração do tratamento

O tratamento com atezolizumabe até a perda do benefício clínico foi permitido, conforme definido pelos seguintes critérios:

• Ausência de sintomas e sinais (incluindo agravamento dos valores laboratoriais (por exemplo, hipercalcemia nova ou agravada)) indicando progressão inequívoca da doença

• Nenhum declínio no status de desempenho do ECOG

• Ausência de progressão tumoral em locais anatômicos críticos (por exemplo, doença leptomeníngea) que não podem ser prontamente gerenciados e estabilizados por intervenções médicas permitidas por protocolo antes da repetição da dose

• Evidência de benefício clínico, avaliado pelo investigador

Pacientes com UC localmente avançada ou metastática que não são elegíveis para terapia com cisplatina e TNBC localmente ressecável ou metastático avançado foram tratados com atezolizumabe até a progressão da doença.

Carcinoma urotelial

IMvigor211 (GO29294): Ensaio randomizado em pacientes com UC localmente avançados ou metastáticos tratados anteriormente com quimioterapia

Foi realizado um estudo randomizado de fase III, aberto, multicêntrico, internacional, (IMvigor211), para avaliar a eficácia e a segurança do atezolizumabe em comparação com a quimioterapia (escolha do pesquisador de vinflunina, docetaxel ou paclitaxel) em pacientes com doença localmente avançada. ou UC metastática que progrediram durante ou após um regime contendo platina. Este estudo excluiu pacientes com histórico de doença autoimune; metástases cerebrais ativas ou dependentes de corticosteróides; administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da inscrição; e administração de agentes imunoestimuladores sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamento imunossupressor sistêmico dentro de 2 semanas antes da inscrição. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 9 semanas nas primeiras 54 semanas e a cada 12 semanas a partir de então.

Um total de 931 pacientes foram inscritos. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber atezolizumabe ou quimioterapia. A randomização foi estratificada por quimioterapia (vinflunina vs. taxano), status de expressão de PD-L1 na CI (<5% vs. ≥ 5%), número de fatores de risco prognóstico (0 vs. 1-3) e metástases hepáticas (yes vs. . não). Os fatores de risco prognóstico incluíram tempo de quimioterapia anterior <3 meses, status de desempenho ECOG> 0 e hemoglobina <10 g / dL.

Otezolizumab foi administrado em dose fixa de 1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas. Não foi permitida redução da dose de atezolizumab. Os pacientes foram tratados até perda do benefício clínico avaliado pelo investigador ou toxicidade inaceitável. A vinflunina foi administrado 320 mg / m 2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de três semanas até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O paclitaxel foi administrado 175 mg / m 2 por infusão intravenosa ao longo de 3 horas no dia 1 de cada ciclo de três semanas até que a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Docetaxel foi administrado 75 mg / m 2por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para todos os pacientes tratados, a duração média do tratamento foi de 2,8 meses para o braço atezolizumabe, 2,1 meses para os braços vinflunina e paclitaxel e 1,6 meses para o braço docetaxel.

As características demográficas e da doença de base da população da análise primária foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A idade média foi de 67 anos (variação de 31 a 88), e 77,1% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era branca (72,1%), 53,9% dos pacientes no grupo de quimioterapia receberam vinflunina, 71,4% dos pacientes tinham pelo menos um fator de risco prognóstico ruim e 28,8% apresentaram metástases hepáticas na linha de base. O status do desempenho inicial do ECOG foi 0 (45,6%) ou 1 (54,4%). A bexiga foi o local primário do tumor em 71,1% dos pacientes e 25,4% dos pacientes apresentavam carcinoma urotelial do trato superior. Havia 24,2% dos pacientes que receberam apenas terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia contendo platina e progrediram em 12 meses.

O objetivo primário de eficácia do IMvigor211 é a sobrevida global (OS). Os objetivos secundários de eficácia avaliados por Critérios de Avaliação de Resposta avaliados por investigadores em tumores sólidos (RECIST) v1.1 são taxa de resposta objetiva (ORR), sobrevida livre de progressão (PFS) e duração da resposta (DOR). As comparações com relação ao SO entre o braço de tratamento e o braço de controle nas populações IC2 / 3, IC1 / 2/3 e ITT (intenção de tratar, ou seja, todos os que chegam) foram testadas usando um procedimento hierárquico de seqüência fixa, baseado em teste log-rank estratificado no nível bilateral de 5%, como segue: etapa 1) população IC2 / 3; passo 2) população IC1 / 2/3; passo 3) população de todos os cantos. Os resultados do SO para cada uma das etapas 2 e 3 podem ser formalmente testados quanto à significância estatística apenas se o resultado na etapa anterior for estatisticamente significativo.

O acompanhamento médio da sobrevida é de 17 meses. A análise primária do estudo IMvigor211 não atingiu seu objetivo primário de OS. Otezolizumab não demonstrou um benefício de sobrevida estatisticamente significativo em comparação à quimioterapia em pacientes com carcinoma urotelial urotelial metastático previamente tratado ou previamente tratado. De acordo com a ordem de teste hierárquica pré-especificada, a população do IC2 / 3 foi testada primeiro, com uma FC OS de 0,87 (IC 95%: 0,63, 1,21; OS mediana de 11,1 vs. 10,6 meses para atezolizumabe e quimioterapia, respectivamente). O valor de p de log-rank estratificado foi de 0,41 e, portanto, os resultados são considerados não estatisticamente significativos nessa população. Como conseqüência, nenhum teste formal de significância estatística poderia ser realizado para OS na IC1 / 2/3 ou em todas as populações de cantos, e os resultados dessas análises seriam considerados exploratórios.

Uma análise exploratória atualizada de sobrevivência foi realizada com um tempo médio de sobrevivência de 34 meses na população ITT. A SG mediana foi de 8,6 meses (IC 95%: 7,8, 9,6) no braço atezolizumabe e 8,0 meses (IC 95%: 7,2, 8,6) no braço da quimioterapia com uma taxa de risco de 0,82 (IC 95%: 0,71, 0,94) . Consistente com a tendência observada na análise primária para taxas de SG de 12 meses, foram observadas taxas de SG de 24 e 30 meses numericamente mais altas para pacientes no braço atezolizumabe em comparação com o braço de quimioterapia na população ITT. A porcentagem de pacientes vivos aos 24 meses (estimativa de KM) foi de 12,7% no braço da quimioterapia e 22,5% no braço do atezolizumabe; e aos 30 meses (estimativa de KM) foi de 9,8% no braço da quimioterapia e 18,1% no braço do atezolizumabe.

Tabela 3: Resumo da eficácia em todos os cantos (IMvigor211)

Ponto final de eficácia

Atezolizumabe

(n = 467)

Quimioterapia

(n = 464)

Ponto final de eficácia primário
SO *
Nº de mortes (%)

324 (69,4%)

350 (75,4%)

Tempo médio para eventos (meses)

8.6

8.0

IC 95%

7,8, 9,6

7.2, 8.6

Taxa de risco estratificado ((IC95%)

0,85 (0,73, 0,99)

OS de 12 meses (%) **

39,2%

32,4%

Pontos finais secundários e exploratórios
PFS avaliado pelo investigador (RECIST v1.1)
Nº de eventos (%)

407 (87,2%)

410 (88,4%)

Duração média da PFS (meses)

2.1

4.0

IC 95%

2.1, 2.2

3.4, 4.2

Taxa de risco estratificado (IC95%)

1,10 (0,95, 1,26)

ORR avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)

n = 462

n = 461

Nº de respondentes confirmados (%)

62 (13,4%)

62 (13,4%)

IC 95%

10,45, 16,87

10,47, 16,91

Nº de resposta completa (%)

16 (3,5%)

16 (3,5%)

Nº de resposta parcial (%)

46 (10,0%)

46 (10,0%)

Nº de doença estável (%)

92 (19,9%)

162 (35,1%)

DOR avaliado pelo investigador (RECIST v1.1)

n = 62

n = 62

Mediana em meses ***

21,7

7.4

IC 95%

13,0, 21,7

6.1, 10.3

IC = intervalo de confiança; DOR = duração da resposta; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

* Uma análise da OS na população de todos os cantos foi realizada com base no teste estratificado de log-rank e o resultado é fornecido apenas para fins descritivos (p = 0,0378); de acordo com a hierarquia de análise pré-especificada, o valor p para a análise do SO na população iniciante não pode ser considerado estatisticamente significativo.

ǂ Estratificado por quimioterapia (vinflunina vs. taxano), status na CI (<5% vs. ≥ 5%), número de fatores de risco prognósticos (0 vs. 1-3) e metástases hepáticas (sim vs. não).

** Baseado na estimativa de Kaplan-Meier

*** As respostas estavam em andamento em 63% dos respondentes no braço do atezolizumabe e em 21% dos respondentes no braço da quimioterapia.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Estudo de braço único em pacientes com carcinoma urotelial previamente não tratado que não são elegíveis para terapia com cisplatina e em pacientes com carcinoma urotelial previamente tratados com quimioterapia

Foi realizado um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, internacional, com dois grupos e um braço, IMvigor210, em pacientes com UC localmente avançada ou metastática (também conhecida como câncer de bexiga urotelial).

O estudo envolveu um total de 438 pacientes e teve duas coortes de pacientes. A Coorte 1 incluiu pacientes não tratados anteriormente com UC localmente avançada ou metastática que não eram elegíveis ou impróprias para quimioterapia à base de cisplatina ou tiveram progressão da doença pelo menos 12 meses após o tratamento com um regime de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante contendo platina. A Coorte 2 incluiu pacientes que receberam pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina para UC localmente avançada ou metastática ou tiveram progressão da doença nos 12 meses após o tratamento com um regime de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante contendo platina.

Na Coorte 1, 119 pacientes foram tratados com atezolizumabe 1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até a progressão da doença. A idade média foi de 73 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (81%) e a maioria dos pacientes era branca (91%).

A coorte 1 incluiu 45 pacientes (38%) com status de desempenho ECOG de 0, 50 pacientes (42%) com status de desempenho ECOG de 1 e 24 pacientes (20%) com status de desempenho ECOG de 2, 35 pacientes (29%) sem Fatores de risco de Bajorin (status de desempenho ECOG ≥ 2 e metástase visceral), 66 pacientes (56%) com um fator de risco de Bajorin e 18 pacientes (15%) com dois fatores de risco de Bajorin, 84 pacientes (71%) com insuficiência renal (glomerular) taxa de filtração [TFG] <60 mL / min) e 25 pacientes (21%) com metástase hepática.

O objetivo primário de eficácia da Coorte 1 foi confirmado como taxa de resposta objetiva (ORR), avaliada por um mecanismo de revisão independente (IRF) usando RECIST v1.1.

A análise primária foi realizada quando todos os pacientes tiveram pelo menos 24 semanas de acompanhamento. A duração mediana do tratamento foi de 15,0 semanas e a duração mediana do acompanhamento da sobrevida foi de 8,5 meses em todos os participantes. Foram mostradas ORRs clinicamente relevantes avaliadas por IRF por RECIST v1.1; no entanto, quando comparado a uma taxa de resposta de controle histórico pré-especificada de 10%, a significância estatística não foi alcançada para o endpoint primário. As ORRs confirmadas por IRF-RECIST v1.1 foram 21,9% (IC 95%: 9,3, 40,0) em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (IC 95%: 10,9, 29,0) em pacientes com PD-L1 expressão ≥ 1% e 19,3% (IC 95%: 12,7, 27,6) em todos os cantos. A duração mediana da resposta (DOR) não foi alcançada em nenhum subgrupo de expressão PD-L1 ou em todos os cantos. OS não estava maduro com uma proporção de pacientes do evento de aproximadamente 40%.

Uma análise atualizada foi realizada com uma duração mediana de acompanhamento de sobrevida de 17,2 meses para a Coorte 1 e está resumida na Tabela 4. A DOR mediana não foi alcançada em nenhum subgrupo de expressão de PD-L1 ou em todos os cantos.

Tabela 4: Resumo da eficácia atualizada (IMvigor210 Coorte 1)

Ponto final de eficácia

Expressão de PD-L1 ≥ 5% em IC

Expressão de PD-L1 ≥ 1% no IC

Todos os interessados

ORR (avaliado por IRF; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Nº de respondentes (%)

9 (28,1%)

19 (23,8%)

27 (22,7%)

IC 95%

13,8, 46,8

15,0, 34,6

15,5, 31,3

Nº de resposta completa (%)

IC 95%

4 (12,5%)

(3,5, 29,0)

8 (10,0%)

(4,4, 18,8)

11 (9,2%)

(4,7, 15,9)

Nº de resposta parcial (%)

IC 95%

5 (15,6%)

(5,3, 32,8)

11 (13,8%)

(7.1, 23.3)

16 (13,4%)

(7,9, 20,9)

DOR (avaliado por IRF; RECIST v1.1)

n = 9

n = 19

n = 27

Pacientes com evento (%)

3 (33,3%)

5 (26,3%)

8 (29,6%)

Mediana (meses) (IC95%)

NE (11.1, NE)

NE (NE)

NE (14,1, NE)

PFS (avaliado por IRF; RECIST v1.1)

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes com evento (%)

24 (75,0%)

59 (73,8%)

88 (73,9%)

Mediana (meses) (IC95%)

4,1 (2,3, 11,8)

2,9 (2,1, 5,4)

2,7 (2,1, 4,2)

OS

n = 32

n = 80

n = 119

Pacientes com evento (%)

18 (56,3%)

42 (52,5%)

59 (49,6%)

Mediana (meses) (IC95%)

12,3 (6,0, NE)

14,1 (9,2, NE)

15,9 (10,4, NE)

Taxa de SO de 1 ano (%)

52,4%

54,8%

57,2%

IC = intervalo de confiança; DOR = duração da resposta; IC = células imunes infiltrativas de tumor; IRF = mecanismo de revisão independente; NE = não calculável; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

Na Coorte 2, os parâmetros de eficácia co-primários foram confirmados como ORR avaliado por um IRF usando RECIST v1.1 e ORR avaliado pelo investigador de acordo com os critérios RECIST modificado (mRECIST). Havia 310 pacientes tratados com atezolizumabe 1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até a perda do benefício clínico. A análise primária da Coorte 2 foi realizada quando todos os pacientes tiveram pelo menos 24 semanas de acompanhamento. O estudo atingiu seus objetivos co-primários na Coorte 2, demonstrando ORRs estatisticamente significativas por RECIST v1.1 avaliado por IRF e mRECIST avaliado por investigadores em comparação com uma taxa de resposta histórica pré-especificada de 10%.

Também foi realizada uma análise com uma duração mediana de acompanhamento de sobrevida de 21,1 meses para a Coorte 2. As ORRs confirmadas por IRF-RECIST v1.1 foram 28,0% (IC95%: 19,5, 37,9) em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 5%, 19,3% (IC 95%: 14,2, 25,4) em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% e 15,8% (IC 95%: 11,9, 20,4) em todos os participantes. A ORR confirmada por mRECIST avaliado pelo investigador foi de 29,0% (IC 95%: 20,4, 38,9) em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 5%, 23,7% (IC 95%: 18,1, 30,1) em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% e 19,7% (IC 95%: 15,4, 24,6) em todos os participantes. A taxa de resposta completa por IRF-RECIST v1.1 na população geral foi de 6,1% (IC 95%: 3,7, 9,4). Para a Coorte 2, a DOR mediana não foi alcançada em nenhum subgrupo de expressão de PD-L1 ou em todos os cantos, mas foi alcançada em pacientes com expressão de PD-L1 <1% (13,3 meses; IC95% 4,2, NE).

IMvigor130 (WO30070): Estudo multicêntrico, randomizado e controlado por placebo de Fase III de atezolizumabe em monoterapia e em combinação com quimioterapia à base de platina em pacientes com carcinoma urotelial metastático localmente avançado ou metastático não tratado

Com base em uma recomendação independente do Comitê de Monitoramento de Dados (iDMC), após uma revisão precoce dos dados de sobrevida, o acúmulo de pacientes no braço de tratamento com monoterapia com atezolizumabe cujos tumores têm uma expressão baixa de PD-L1 (menos de 5% das células imunes com coloração positiva para PD- L1 por imuno-histoquímica) foi interrompida após observação da diminuição da sobrevida global para este subgrupo. O iDMC não recomendou nenhuma mudança de terapia para pacientes que já haviam sido randomizados e estavam recebendo tratamento no braço de monoterapia. Nenhuma outra alteração foi recomendada.

Câncer de pulmão de células não pequenas

Tratamento de segunda linha do câncer de pulmão de células não pequenas

OAK (GO28915): Estudo randomizado de fase III em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático, previamente tratados com quimioterapia

Foi realizado um estudo internacional randomizado, de fase III, aberto e multicêntrico, OAK, para avaliar a eficácia e a segurança do atezolizumabe em comparação com o docetaxel em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após um regime contendo platina . Este estudo excluiu pacientes com histórico de doença autoimune, metástases cerebrais ativas ou dependentes de corticosteróides, administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da inscrição, administração de agentes imunoestimuladores sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamento imunossupressor sistêmico dentro de 2 semanas antes da inscrição. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 36 semanas e a cada 9 semanas a partir de então.

Um total de 1.225 pacientes foram inscritos e, segundo o plano de análise, os primeiros 850 pacientes randomizados foram incluídos na análise primária de eficácia. A randomização foi estratificada pelo status da expressão de PD-L1 na CI, pelo número de regimes de quimioterapia anteriores e pela histologia. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber atezolizumabe ou docetaxel.

Otezolizumab foi administrado em dose fixa de 1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas. Não foi permitida redução da dose. Os pacientes foram tratados até a perda do benefício clínico, conforme avaliado pelo investigador. Docetaxel foi administrado 75 mg / m 2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de três semanas até progressão da doença. Para todos os pacientes tratados, a duração média do tratamento foi de 2,1 meses para o braço de docetaxel e 3,4 meses para o braço de atezolizumabe.

As características demográficas e da doença de base da população da análise primária foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A idade média foi de 64 anos (variação: 33 a 85) e 61% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era branca (70%). Aproximadamente três quartos dos pacientes apresentavam histologia não escamosa (74%), 10% conheciam mutação no EGFR, 0,2% conheciam rearranjos ALK, 10% apresentavam metástases no SNC na linha de base e a maioria dos pacientes era fumante atual ou anterior (82%) . O status do desempenho inicial do ECOG foi 0 (37%) ou 1 (63%). Setenta e cinco por cento dos pacientes receberam apenas um regime terapêutico prévio à base de platina.

O endpoint primário de eficácia foi OS. Os principais resultados deste estudo com um acompanhamento médio de sobrevida de 21 meses estão resumidos na Tabela 5. As curvas de Kaplan-Meier para OS na população ITT são apresentadas na Figura 2. A Figura 3 resume os resultados de OS no ITT e PD. Sub-grupos -L1, demonstrando benefício de OS com atezolizumab em todos os subgrupos, incluindo aqueles com expressão de PD-L1 <1% em CT e IC.

Tabela 5: Resumo da eficácia na população de análise primária (todos os participantes) * (OAK)

Ponto final de eficácia

Atezolizumabe

(n = 425)

Docetaxel

(n = 425)

Ponto final de eficácia primário
OS
Nº de mortes (%)

271 (64%)

298 (70%)

Tempo médio para eventos (meses)

13,8

9,6

IC 95%

(11,8, 15,7)

(8.6, 11.2)

Taxa de risco estratificado ((IC95%)

0,73 (0,62, 0,87)

valor p **

0,0003

OS de 12 meses (%) ***

218 (55%)

151 (41%)

OS de 18 meses (%) ***

157 (40%)

98 (27%)

Pontos finais secundários
PFS avaliado pelo investigador (RECIST v1.1)
Nº de eventos (%)

380 (89%)

375 (88%)

Duração média da PFS (meses)

2.8

4.0

IC 95%

(2.6, 3.0)

(3.3, 4.2)

Taxa de risco estratificado (IC95%)

0,95 (0,82, 1,10)

ORR avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)
Nº de respondentes (%)

58 (14%)

57 (13%)

IC 95%

(10,5, 17,3)

(10,3, 17,0)

DOR avaliado pelo investigador (RECIST v1.1)

n = 58

n = 57

Mediana em meses

16,3

6.2

IC 95%

(10.0, NE)

(4,9, 7,6)

IC = intervalo de confiança; DOR = duração da resposta; NE = não calculável; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

* A população de análise primária consiste nos primeiros 850 pacientes randomizados

ǂ Estratificado pela expressão de PD-L1 em ​​células imunes infiltradas em tumores, no número de regimes quimioterápicos anteriores e em histologia

** Baseado no teste estratificado de log-rank

*** Com base nas estimativas de Kaplan-Meier

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global na população de análise primária (todos os recém-chegados) (OAK)

Figura 3: Gráfico florestal da sobrevida global pela expressão de PD-L1 na população de análise primária (OAK)

a FC estratificada para ITT e CT ou IC ≥ 1%. HR não estratificado para outros subgrupos exploratórios.

Foi observada uma melhora na OS com o atezolizumabe em comparação com o docetaxel em ambos os pacientes com NSCLC não escamoso (razão de risco [HR] de 0,73, IC 95%: 0,60, 0,89; OS mediana de 15,6 vs. 11,2 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente). e pacientes com NSCLC escamoso (FC de 0,73, IC 95%: 0,54, 0,98; OS mediana de 8,9 vs. 7,7 meses para atezolizumab e docetaxel, respectivamente). A melhora observada na SG foi consistentemente demonstrada em subgrupos de pacientes, incluindo aqueles com metástases cerebrais na linha de base (FC de 0,54, IC 95%: 0,31, 0,94; OS mediana de 20,1 vs. 11,9 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente) e pacientes que nunca foram fumantes (FC de 0,71, IC 95%: 0,47, 1,08; OS mediana de 16,3 vs. 12,6 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente). Contudo,

Foi observado um tempo prolongado para a deterioração da dor relatada pelo paciente no peito, medida pelo EORTC QLQ-LC13 com atezolizumabe em comparação ao docetaxel (FC de 0,71, IC 95%: 0,49, 1,05; mediana não alcançada em nenhum dos braços). O tempo para deterioração de outros sintomas do câncer de pulmão (tosse, dispneia e dor no braço / ombro), medido pelo EORTC QLQ-LC13, foi semelhante entre o atezolizumabe e o docetaxel. Esses resultados devem ser interpretados com cautela, devido ao desenho aberto do estudo.

POPLAR (GO28753): Estudo randomizado de fase II em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático, previamente tratados com quimioterapia

Um estudo de fase II, multicêntrico, internacional, randomizado, aberto, controlado, POPLAR, foi realizado em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após um regime contendo platina, independentemente da expressão de PD-L1. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. Um total de 287 pacientes foram randomizados 1: 1 para receber atezolizumabe (1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até a perda do benefício clínico) ou docetaxel (75 mg / m 2por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença). A randomização foi estratificada pelo status da expressão de PD-L1 na CI, pelo número de regimes quimioterápicos anteriores e pela histologia. Uma análise atualizada com um total de 200 mortes observadas e um acompanhamento médio de sobrevida de 22 meses mostrou uma SG mediana de 12,6 meses em pacientes tratados com atezolizumabe, contra 9,7 meses em pacientes tratados com docetaxel (FC de 0,69, IC 95% : 0,52, 0,92). A RRO foi de 15,3% vs. 14,7% e a DOR mediana foi de 18,6 meses vs. 7,2 meses para atezolizumabe vs. docetaxel, respectivamente.

Câncer de mama triplo negativo

IMpassion130 (WO29522): Estudo randomizado de fase III em pacientes com TNBC localmente avançados ou metastáticos anteriormente não tratados por doença metastática

Foi conduzido um estudo de fase III, duplo-cego, bipartido, multicêntrico, internacional, randomizado, controlado por placebo, IMpassion130 para avaliar a eficácia e a segurança do atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel, em pacientes com irressecável localmente avançado ou TNBC metastático que não havia recebido quimioterapia prévia para doença metastática. Os pacientes tinham que ser elegíveis para monoterapia com taxano (isto é, ausência de progressão clínica rápida, metástases viscerais com risco de vida ou necessidade de controle rápido de sintomas e / ou doenças) e foram excluídos se tivessem recebido quimioterapia prévia no ambiente neoadjuvante ou adjuvante no últimos 12 meses, histórico de doença autoimune; administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização, administração de agentes imunoestimuladores sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da randomização; metástases cerebrais não tratadas, sintomáticas ou dependentes de corticosteróides. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 8 semanas (± 1 semana) durante os primeiros 12 meses após o Ciclo 1, dia 1 e a cada 12 semanas (± 1 semana) posteriormente.

Um total de 902 pacientes foi inscrito e estratificado pela presença de metástases hepáticas, tratamento prévio com taxano e pelo status de expressão de PD-L1 em ​​células imunes (IC) infiltrantes em tumores (IC) (células imunes infiltradas em tumores coradas com PD-L1 [IC] <1 % da área do tumor vs. ≥ 1% da área do tumor) avaliada pelo ensaio VENTANA PD-L1 (SP142).

Os pacientes foram randomizados para receber atezolizumabe 840 mg ou placebo por infusão intravenosa nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias, além de nab-paclitaxel (100 mg / m 2 ) administrado por infusão intravenosa nos dias 1, 8 e 15 de cada 28 ciclo de dias. Os pacientes receberam tratamento até a progressão da doença radiográfica pelo RECIST v1.1, ou toxicidade inaceitável. O tratamento com atezolizumab pode ser continuado quando o nab-paclitaxel foi interrompido devido a toxicidade inaceitável. O número médio de ciclos de tratamento foi de 7 para o atezolizumabe e 6 para o nab-paclitaxel em cada grupo de tratamento.

As características demográficas e de linha de base da doença da população estudada foram bem equilibradas entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes era do sexo feminino (99,6%), 67,5% eram brancos e 17,8% asiáticos. A idade mediana foi de 55 anos (variação: 20-86). O status de desempenho inicial do ECOG foi 0 (58,4%) ou 1 (41,3%). No geral, 41% dos pacientes incluídos apresentaram expressão de PD-L1 ≥1%, 27% apresentaram metástases hepáticas e 7% metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo. Aproximadamente metade dos pacientes recebeu um taxano (51%) ou antraciclina (54%) no cenário (neo) adjuvante. A demografia dos pacientes e a doença tumoral basal em pacientes com expressão de PD-L1 ≥1% foram geralmente representativas da população em geral.

Os objetivos co-primários de eficácia incluíram sobrevida livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador na população ITT e em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% por RECIST v1.1, bem como sobrevida global (OS) na população ITT e em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%. Os objetivos secundários de eficácia incluíram taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta (DOR) de acordo com o RECIST v1.1.

Os resultados de PFS, ORR e DOR do IMpassion130 para pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% no momento da análise final para PFS com sobrevida mediana de 13 meses estão resumidos na Tabela 6 com curvas de Kaplan-Meier para PFS na Figura 4. Pacientes com expressão de PD-L1 <1% não apresentaram PFS melhorada quando o atezolizumabe foi adicionado ao nab-paclitaxel (HR de 0,94, IC 95% 0,78, 1,13).

Uma análise OS atualizada foi realizada com um acompanhamento médio de 18 meses, os resultados do OS são apresentados na Tabela 6 e as curvas de Kaplan-Meier na Figura 5. Pacientes com expressão de PD-L1 <1% não apresentaram OS melhorada quando o atezolizumabe foi adicionado ao nab-paclitaxel (HR de 0,97, IC 95% 0,78, 1,20). No momento da análise atualizada do SO, uma análise exploratória do PFS foi realizada conforme apresentado na Tabela 6.

Análises exploratórias de subgrupos foram realizadas em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1%, explorando tratamento prévio (neo) adjuvante, mutação BRCA1 / 2 e metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo.

Em pacientes que receberam tratamento prévio (neo) adjuvante (n = 242), a taxa de risco para SLP foi de 0,79 e 0,82 para OS, enquanto em pacientes que não receberam tratamento prévio (neo) adjuvante (n = 127), a taxa de risco para PFS foi de 0,44 e 0,53 para OS.

No estudo IMpassion130, dos 614 pacientes testados, 89 (15%) apresentaram mutações patogênicas no BRCA1 / 2. Do subgrupo mutante PD-L1 + / BRCA1 / 2, 19 pacientes receberam atezolizumabe mais nab-paclitaxel e 26 placebo mais nab-paclitaxel. Com base na análise exploratória e no reconhecimento do pequeno tamanho da amostra, a presença da mutação BRCA1 / 2 não parece impactar o benefício clínico da PFS do atezolizumabe e nab-paclitaxel.

Não houve evidência de eficácia em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo, embora o número de pacientes tratados fosse pequeno; a PFS mediana foi de 2,2 meses no braço atezolizumab mais nab-paclitaxel (n = 15) em comparação com 5,6 meses no braço placebo mais nab-paclitaxel (n = 11) (HR 1,40; IC 95% 0,57, 3,44).

Tabela 6 – Resumo da eficácia em pacientes com expressão de PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

Principais pontos finais de eficácia

Atezolizumabe + nab-paclitaxel

Placebo + nab-paclitaxel

Pontos finais de eficácia primários

n = 185

n = 184

PFS avaliado pelo investigador (RECIST v1.1) – Análise primária 3
Nº de eventos (%)

138 (74,6%)

157 (85,3%)

Duração média da PFS (meses)

7,5

5.0

IC 95%

(6,7, 9,2)

(3.8, 5.6)

Taxa de risco estratificado ‡ (IC95%)

0,62 (0,49, 0,78)

valor p 1

<0,0001

PFS em 12 meses (%)

29,1

16,4

PFS avaliado pelo investigador (RECIST v1.1) – Análise exploratória atualizada 4
Nº de eventos (%)

149 (80,5%)

163 (88,6%)

Duração média da PFS (meses)

7,5

5.3

IC 95%

(6,7, 9,2)

(3.8, 5.6)

Taxa de risco estratificado ‡ (IC95%)

0,63 (0,50-0,80)

valor p 1

<0,0001

PFS em 12 meses (%)

30,3

17,3

OS 1,2,4
Nº de mortes (%)

94 (50,8%)

110 (59,8%)

Tempo médio para eventos (meses)

25,0

18,0

IC 95%

(19,55, 30,65)

(13,63, 20,07)

Taxa de risco estratificado ‡ (IC95%)

0,71 (0,54, 0,93)

Pontos finais secundários e exploratórios
ORR avaliada pelo investigador (RECIST 1.1) 3

n = 185

n = 183

Nº de respondentes (%)

109 (58,9%)

78 (42,6%)

IC 95%

(51,5, 66,1)

(35,4, 50,1)

Nº de resposta completa (%)

19 (10,3%)

2 (1,1%)

Nº de resposta parcial (%)

90 (48,6%)

76 (41,5%)

Nº de doença estável

38 (20,5%)

49 (26,8%)

DOR 3 avaliado pelo investigador

n = 109

n = 78

Mediana em meses

8,5

5.5

IC 95%

(7.3, 9.7)

(3.7, 7.1)

1. Com base no teste estratificado de log-rank.

2. As comparações de SO entre os grupos de tratamento em pacientes com expressão de PD-L1 ≥1% não foram formalmente testadas, conforme a hierarquia de análise pré-especificada.

3. Por análise final para PFS, Orr, DOR e primeira análise interina para OS em corte clínica off 17 th abril 2018

4. Per segunda análise interina para OS e análise de PFS exploratório corte clínica off 02 de janeiro nd 2019

 Estratificado pela presença de metástases hepáticas e por tratamento prévio com taxano.

PFS = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1 .; IC = intervalo de confiança; ORR = taxa de resposta objetiva; DOR = duração da resposta; OS = sobrevida global, NE = inestimável

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

O tempo para deterioração (um declínio sustentado de ≥ 10 pontos do escore basal) do estado de saúde global relatado pelo paciente / qualidade de vida relacionada à saúde, medido pelo EORTC QLQ-C30, foi semelhante em cada grupo de tratamento, indicando que todos os pacientes mantiveram seus QVRS da linha de base por um período de tempo comparável.

Eficácia em pacientes idosos

Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais jovens recebendo monoterapia com atezolizumabe. Os dados para pacientes com idade ≥75 anos são muito limitados para tirar conclusões sobre essa população.

População pediátrica

Foi realizado um estudo aberto e multicêntrico de fase inicial em pacientes pediátricos (<18, n = 69) e adultos jovens (18-30 anos, n = 18) com tumores sólidos recidivados ou progressivos, bem como com Hodgkin e não Linfoma de Hodgkin, para avaliar a segurança e a farmacocinética do atezolizumabe. Os doentes foram tratados com 15 mg / kg de atezolizumab IV de 3 em 3 semanas (ver secção 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A exposição ao atezolizumab aumentou a dose proporcionalmente no intervalo de doses de 1 mg / kg a 20 mg / kg, incluindo a dose fixa de 1.200 mg administrada a cada 3 semanas. Uma análise populacional que incluiu 472 pacientes descreveu a farmacocinética do atezolizumabe para o intervalo de doses: 1 a 20 mg / kg com um modelo linear de disposição de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem. As propriedades farmacocinéticas de atezolizumabe 840 mg administradas a cada 2 semanas e atezolizumabe 1.200 mg administradas a cada 3 semanas são comparáveis. Uma análise farmacocinética da população sugere que o estado estacionário é obtido após 6 a 9 semanas após doses múltiplas. A taxa de acumulação sistêmica máxima entre os regimes de dosagem é de 3,3.

Absorção

Otezolizumab é administrado como uma infusão intravenosa. Não foram realizados estudos com outras vias de administração.

Distribuição

Uma análise farmacocinética populacional indica que o volume de distribuição do compartimento central é de 3,28 L e o volume no estado estacionário é de 6,91 L no paciente típico.

Biotransformação

O metabolismo do atezolizumab não foi diretamente estudado. Os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.

Eliminação

Uma análise farmacocinética da população indica que a depuração do atezolizumab é de 0,200 L / dia e a meia-vida de eliminação terminal típica é de 27 dias.

Populações especiais

Com base na farmacocinética da população e nas análises de resposta à exposição, a idade (21-89 anos), região, etnia, insuficiência renal, insuficiência hepática leve, nível de expressão de PD-L1 ou status de desempenho da ECOG não afetam a farmacocinética do atezolizumabe. Peso corporal, sexo, status positivo de ADA, níveis de albumina e carga tumoral têm um efeito estatisticamente significativo, mas não clinicamente relevante, na farmacocinética do atezolizumabe. Não são recomendados ajustes de dose.

Idosos

Não foram realizados estudos dedicados ao atezolizumab em pacientes idosos. O efeito da idade na farmacocinética do atezolizumab foi avaliado em uma análise farmacocinética populacional. A idade não foi identificada como uma covariável que influencia a farmacocinética do atezolizumabe com base em pacientes na faixa etária de 21 a 89 anos (n = 472) e mediana de 62 anos de idade. Não foi observada diferença clinicamente importante na farmacocinética do atezolizumab entre pacientes <65 anos (n = 274), pacientes entre 65-75 anos (n = 152) e pacientes> 75 anos (n = 46) (ver seção 4.2).

População pediátrica

Os resultados farmacocinéticos de um estudo aberto, multicêntrico e de fase inicial, realizado em pacientes pediátricos (<18 anos, n = 69) e adultos jovens (18-30 anos, n = 18), mostram que a depuração e o volume de distribuição de atezolizumabe foi comparável entre pacientes pediátricos que receberam 15 mg / kg e pacientes adultos jovens que receberam 1.200 mg de atezolizumabe a cada 3 semanas quando normalizados pelo peso corporal, com tendência de exposição menor em pacientes pediátricos à medida que o peso corporal diminuiu. Estas diferenças não foram associadas a uma diminuição nas concentrações de atezolizumab abaixo da exposição terapêutica alvo. Os dados para crianças menores de 2 anos são limitados, portanto, nenhuma conclusão definitiva pode ser feita.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos dedicados ao atezolizumab em pacientes com insuficiência renal. Na análise farmacocinética da população, não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na depuração do atezolizumabe em pacientes com taxa de filtração glomerular leve [TFGe] 60 a 89 mL / min / 1,73 m 2 ; n = 208) ou moderada (TFGe 30 a 59 mL / min / 1,73 m 2 ; n = 116) insuficiência renal em comparação com os pacientes com valores normais (eGFR maior do que ou igual a 90 mL / min / 1,73 m 2 ; n = 140) a função renal. Apenas alguns doentes tinha insuficiência renal grave (EGFR 15 a 29 mL / min / 1,73 m 2 ; n = 8) (ver a secção 4.2). O efeito da insuficiência renal grave na farmacocinética do atezolizumab é desconhecido.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos dedicados ao atezolizumab em pacientes com insuficiência hepática. Na análise farmacocinética da população, não houve diferenças clinicamente importantes na depuração do atezolizumabe entre pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina ≤ LSN e AST> ULN ou bilirrubina> 1,0 × a 1,5 × LSN e qualquer AST, n = 71) e normal função hepática (bilirrubina e AST ≤ LSN, n = 401). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático moderado ou grave. O comprometimento hepático foi definido pelos critérios de disfunção hepática do Instituto Nacional do Câncer (NCI) (ver seção 4.2). O efeito da insuficiência hepática moderada ou grave (bilirrubina> 1,5 × a 3 × LSN e qualquer AST ou bilirrubina> 3 × ULN e qualquer AST) na farmacocinética do atezolizumab é desconhecido.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico do atezolizumabe.

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos de mutagenicidade para estabelecer o potencial mutagênico do atezolizumabe. No entanto, não é esperado que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade com atezolizumab; no entanto, a avaliação dos órgãos reprodutores masculino e feminino do macaco cynomolgus foi incluída no estudo de toxicidade crônica. A administração semanal de atezolizumab a macacos fêmeas com uma AUC estimada aproximadamente 6 vezes a AUC em pacientes que receberam a dose recomendada causou um padrão irregular do ciclo menstrual e uma falta de corpos lúteos recém-formados nos ovários que eram reversíveis. Não houve efeito nos órgãos reprodutores masculinos.

Teratogenicidade

Não foram realizados estudos de reprodução ou teratogenicidade em animais com atezolizumab. Estudos em animais demonstraram que a inibição da via PD-L1 / PD-1 pode levar à rejeição imune do feto em desenvolvimento, resultando em morte fetal. A administração de atezolizumab pode causar danos fetais, incluindo letalidade embrião-fetal.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

L-histidina

Ácido acético glacial

Sacarose

Polissorbato 20

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na seção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Frasco não aberto

3 anos.

Solução diluída

A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por até 24 horas a ≤ 30 ° C e por até 30 dias a 2 C a 8 C a partir do momento da preparação.

Do ponto de vista microbiológico, a solução preparada para perfusão deve ser utilizada imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam mais de 24 horas entre 2 ° C e 8 ° C ou 8 horas em temperatura ambiente (≤ 25 ° C) a menos que tenha ocorrido diluição em condições assépticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazene na geladeira (2 ° C – 8 ° C).

Não congele.

Manter o frasco para injectáveis ​​dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Para condições de armazenamento após diluição do medicamento, consulte a seção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis ​​de vidro tipo I com uma rolha de borracha butílica e um selo de alumínio com uma tampa de plástico cinza de 14 ml de concentrado para solução para perfusão.

Embalagem de um frasco para injetáveis.

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