Solução Oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml

1. Nome do medicamento

Solução Oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada 5 ml contém 10 mg de Haloperidol

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Solução oral

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Pacientes adultos com 18 anos ou mais

• Tratamento da esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivo.

• Tratamento agudo de delirium quando os tratamentos não farmacológicos falharam.

• Tratamento de episódios maníacos moderados a graves associados ao transtorno bipolar I.

• Tratamento da agitação psicomotora aguda associada a transtorno psicótico ou episódios maníacos do transtorno bipolar I.

• Tratamento de agressão persistente e sintomas psicóticos em pacientes com demência de Alzheimer moderada a grave e demência vascular quando os tratamentos não farmacológicos falharam e quando há risco de danos a si ou a outros.

• Tratamento de distúrbios de tiques, incluindo a síndrome de Tourette, em pacientes com comprometimento grave após falha dos tratamentos educacionais, psicológicos e outros farmacológicos.

• Tratamento da coreia leve a moderada na doença de Huntington, quando outros medicamentos são ineficazes ou não são tolerados.

Pacientes pediátricos

Tratamento de:

• Esquizofrenia em adolescentes de 13 a 17 anos quando outros tratamentos farmacológicos falharam ou não são tolerados.

• Agressão grave e persistente em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos com autismo ou distúrbios generalizados do desenvolvimento, quando outros tratamentos falharam ou não são tolerados.

• Distúrbios de tiques, incluindo a síndrome de Tourette, em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos com comprometimento grave após falha nos tratamentos educacionais, psicológicos e outros tratamentos farmacológicos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

Recomenda-se uma dose inicial baixa, que posteriormente pode ser ajustada de acordo com a resposta do paciente. Os pacientes devem sempre ser mantidos com a dose mínima eficaz (ver seção 5.2).

Solução oral:

As recomendações posológicas para a solução oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1: Recomendações de dose de haloperidol para adultos com 18 anos ou mais

Tratamento da esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivo

• 2 a 10 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 doses divididas. Pacientes com esquizofrenia de primeiro episódio geralmente respondem a 2 a 4 mg / dia, enquanto pacientes com esquizofrenia de episódio múltiplo podem precisar de doses de até 10 mg / dia.

• Ajustes na dose podem ser feitos a cada 1 a 7 dias.

• Doses acima de 10 mg / dia não demonstraram eficácia superior a doses mais baixas na maioria dos pacientes e podem causar maior incidência de sintomas extrapiramidais. O benefício-risco individual deve ser avaliado ao considerar doses acima de 10 mg / dia.

• A dose máxima é de 20 mg / dia, porque as preocupações com a segurança superam os benefícios clínicos do tratamento em doses mais altas.

Tratamento agudo de delirium quando os tratamentos não farmacológicos falharam

• 1 a 10 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 a 3 doses divididas.

• O tratamento deve ser iniciado com a dose mais baixa possível e a dose deve ser ajustada em intervalos de 2 a 4 horas, se a agitação continuar, até um máximo de 10 mg / dia.

Tratamento de episódios maníacos moderados a graves associados ao transtorno bipolar I

• 2 a 10 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 doses divididas.

• Ajustes na dose podem ser feitos a cada 1 a 3 dias.

• Doses acima de 10 mg / dia não demonstraram eficácia superior a doses mais baixas na maioria dos pacientes e podem causar maior incidência de sintomas extrapiramidais. O benefício-risco individual deve ser avaliado ao considerar doses acima de 10 mg / dia.

• A dose máxima é de 15 mg / dia, porque as preocupações com a segurança superam os benefícios clínicos do tratamento em doses mais altas.

• O uso continuado de Haloperidol deve ser avaliado no início do tratamento (consulte a seção 4.4).

Tratamento da agitação psicomotora aguda associada a transtorno psicótico ou episódios maníacos do transtorno bipolar I

• 5 a 10 mg por via oral, repetidos após 12 horas, se necessário, até um máximo de 20 mg / dia.

• O uso continuado de Haloperidol deve ser avaliado no início do tratamento (consulte a seção 4.4).

• Ao mudar da injeção intramuscular de haloperidol, o Haloperidol por via oral deve ser iniciado com uma taxa de conversão da dose de 1: 1 seguida de ajuste da dose de acordo com a resposta clínica.

Tratamento da agressão persistente e sintomas psicóticos em pacientes com demência de Alzheimer moderada a grave e demência vascular quando os tratamentos não farmacológicos falharam e quando há risco de danos a si ou a outros

• 0,5 a 5 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 doses divididas.

• Ajustes na dose podem ser feitos a cada 1 a 3 dias.

• A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada após não mais de 6 semanas.

Tratamento de distúrbios de tiques, incluindo a síndrome de Tourette, em pacientes com comprometimento grave após tratamento educacional, psicológico e outros tratamentos farmacológicos

• 0,5 a 5 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 doses divididas.

• Ajustes na dose podem ser feitos a cada 1 a 7 dias.

• A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada a cada 6 a 12 meses.

Tratamento da coreia leve a moderada na doença de Huntington, quando outros medicamentos são ineficazes ou não são tolerados

• 2 a 10 mg / dia por via oral, em dose única ou em 2 doses divididas.

• Ajustes na dose podem ser feitos a cada 1 a 3 dias.

Solução oral 10mg / 5ml:

A quantidade (ml) necessária para atingir uma dose única dada usando a solução oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2: Tabela de conversão para solução oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml

mg de haloperidol

ml Solução Oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml

0,5mg

0,25 ml

1 mg

0,5 ml

2 mg

1 ml

5 mg

2,5 ml

10 mg

5 ml

15 mg

7,5 ml

20 mg

10 ml

Retirada do tratamento

Recomenda-se a retirada gradual de haloperidol (consulte a seção 4.4).

Dose perdida

Se os pacientes não tomarem uma dose, é recomendável que tomem a próxima dose como de costume e não tomem uma dose dupla.

Populações especiais

Idosos

As seguintes doses iniciais de haloperidol são recomendadas em pacientes idosos:

• Tratamento de agressão persistente e sintomas psicóticos em pacientes com demência de Alzheimer moderada a grave e demência vascular quando os tratamentos não farmacológicos falharam e quando há risco de dano a si ou a outros – 0,5 mg / dia.

• Todas as outras indicações – metade da dose mais baixa para adultos.

A dose de haloperidol pode ser ajustada de acordo com a resposta do paciente. Recomenda-se uma titulação cuidadosa e gradual da dose em pacientes idosos.

A dose máxima em pacientes idosos é de 5 mg / dia.

Doses acima de 5 mg / dia devem ser consideradas apenas em pacientes que toleraram doses mais altas e após reavaliação do perfil benefício-risco individual do paciente.

Insuficiência renal

A influência da insuficiência renal na farmacocinética do haloperidol não foi avaliada. Nenhum ajuste de dose é recomendado, mas é recomendável cautela ao tratar pacientes com insuficiência renal. No entanto, os pacientes com insuficiência renal grave podem exigir uma dose inicial mais baixa, com ajustes subsequentes em incrementos menores e em intervalos mais longos do que nos pacientes sem insuficiência renal (ver seção 5.2).

Compromisso hepático

A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do haloperidol não foi avaliada. Como o haloperidol é extensamente metabolizado no fígado, recomenda-se reduzir pela metade a dose inicial e ajustar a dose com incrementos menores e em intervalos mais longos do que nos pacientes sem comprometimento hepático (ver seções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

As recomendações posológicas para a solução oral de Haloperidol BP 10 mg / 5 ml são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Recomendações de dose de haloperidol para populações pediátricas

Tratamento da esquizofrenia em adolescentes de 13 a 17 anos quando outros tratamentos farmacológicos falharam ou não são tolerados

• A dose recomendada é de 0,5 a 3 mg / dia, administrada por via oral em doses divididas (2 a 3 vezes ao dia).

• Recomenda-se avaliar o risco-benefício individual ao considerar doses acima de 3 mg / dia.

• A dose máxima recomendada é de 5 mg / dia.

• A duração do tratamento deve ser avaliada individualmente.

Tratamento de agressões graves e persistentes em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos com autismo ou distúrbios generalizados do desenvolvimento, quando outros tratamentos falharam ou não são tolerados

• As doses recomendadas são de 0,5 a 3 mg / dia em crianças de 6 a 11 anos e 0,5 a 5 mg / dia em adolescentes de 12 a 17 anos, administradas por via oral em doses divididas (2 a 3 vezes ao dia).

• A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada após 6 semanas.

Tratamento de transtornos de tiques, incluindo a síndrome de Tourette, em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos com comprometimento grave após tratamento educacional, psicológico e outros tratamentos farmacológicos falharam

• As doses recomendadas são de 0,5 a 3 mg / dia em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos, administradas por via oral em doses divididas (2 a 3 vezes ao dia).

• A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada a cada 6 a 12 meses.

A segurança e eficácia de Haloperidol Oral Solution BP 10 mg / 5 ml em crianças abaixo das idades definidas nas indicações não foram estabelecidas. Os dados não estão disponíveis para crianças com menos de 3 anos.

Modo de administração

Haloperidol Oral Solution BP 10 mg / 5 ml é para uso oral.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

Estado em coma.

• Depressão do sistema nervoso central (SNC).

• Mal de Parkinson.

• Demência com corpos de Lewy.

• Paralisia supranuclear progressiva.

• Prolongamento conhecido do intervalo QTc ou síndrome do QT longo congênito.

• Infarto agudo do miocárdio recente.

• Insuficiência cardíaca não compensada.

• História de arritmia ventricular ou torsades de pointes.

• Hipocalemia não corrigida.

• Tratamento concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Aumento da mortalidade em idosos com demência

Foram relatados casos raros de morte súbita em pacientes psiquiátricos que receberam antipsicóticos, incluindo haloperidol (ver seção 4.8).

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com antipsicóticos correm um risco aumentado de morte. As análises de dezessete ensaios controlados com placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes em uso de antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um típico estudo controlado de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com antipsicóticos foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas da morte tenham sido variadas, a maioria das mortes parecia ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais sugerem que o tratamento de pacientes idosos com haloperidol também está associado ao aumento da mortalidade. Esta associação pode ser mais forte para o haloperidol do que para medicamentos antipsicóticos atípicos, é mais pronunciada nos primeiros 30 dias após o início do tratamento e persiste por pelo menos 6 meses. Ainda não foi elucidada a extensão em que essa associação é atribuível ao medicamento, em vez de ser confundida pelas características do paciente.

Efeitos cardiovasculares

Foram relatados prolongamento do intervalo QTc e / ou arritmias ventriculares, além de morte súbita com haloperidol (ver secções 4.3 e 4.8). O risco desses eventos parece aumentar com altas doses, altas concentrações plasmáticas, em pacientes predispostos ou com uso parenteral, particularmente administração intravenosa.

Recomenda-se cautela em pacientes com bradicardia, doença cardíaca, histórico familiar de prolongamento do intervalo QTc ou histórico de exposição a álcool pesado. Também é necessário cuidado em pacientes com concentrações plasmáticas potencialmente altas (consulte a seção 4.4, Metabolizadores fracos do CYP2D6).

Um ECG basal é recomendado antes do tratamento. Durante a terapia, a necessidade de monitorização por ECG para prolongamento do intervalo QTc e para arritmias ventriculares deve ser avaliada em todos os pacientes. Durante a terapia, recomenda-se reduzir a dose se o QTc for prolongado, mas o haloperidol deve ser descontinuado se o QTc exceder 500 ms.

Distúrbios eletrolíticos, como hipocalemia e hipomagnesemia, aumentam o risco de arritmias ventriculares e devem ser corrigidos antes do início do tratamento com haloperidol. Portanto, recomenda-se o monitoramento inicial e periódico dos eletrólitos.

Taquicardia e hipotensão (incluindo hipotensão ortostática) também foram relatadas (ver seção 4.8). Recomenda-se cautela quando o haloperidol é administrado a pacientes que manifestam hipotensão ou hipotensão ortostática.

Eventos cerebrovasculares

Em estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, na população de demências, houve um risco aproximadamente três vezes maior de eventos adversos cerebrovasculares com alguns antipsicóticos atípicos. Estudos observacionais comparando a taxa de AVC em pacientes idosos expostos a qualquer antipsicótico à taxa de AVC naqueles não expostos a esses medicamentos encontraram um aumento da taxa de AVC entre pacientes expostos. Este aumento pode ser maior com todas as butirofenonas, incluindo o haloperidol. O mecanismo para esse risco aumentado não é conhecido. Um risco aumentado não pode ser excluído para outras populações de pacientes. O haloperidol deve ser usado com cautela em pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

Síndrome maligna neuroléptica

O haloperidol tem sido associado à síndrome neuroléptica maligna: uma resposta idiossincrática rara caracterizada por hipertermia, rigidez muscular generalizada, instabilidade autonômica, consciência alterada e aumento dos níveis séricos de creatina fosfoquinase. A hipertermia é frequentemente um sinal precoce dessa síndrome. O tratamento antipsicótico deve ser interrompido imediatamente e instituída terapia de suporte apropriada e monitoramento cuidadoso.

Discinesia tardia

A discinesia tardia pode aparecer em alguns pacientes em terapia prolongada ou após a descontinuação do medicamento.

A síndrome é caracterizada principalmente por movimentos involuntários rítmicos da língua, face, boca ou mandíbula. As manifestações podem ser permanentes em alguns pacientes. A síndrome pode ser mascarada quando o tratamento é restabelecido, quando a dose é aumentada ou quando uma mudança é feita para um antipsicótico diferente. Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os antipsicóticos, incluindo o haloperidol, deve ser considerada.

Sintomas extrapiramidais

Podem ocorrer sintomas extrapiramidais (por exemplo, tremor, rigidez, hipersalivação, bradicinesia, acatisia, distonia aguda). O uso do haloperidol tem sido associado ao desenvolvimento da acatisia, caracterizada por inquietação subjetivamente desagradável ou angustiante e necessidade de movimentação, frequentemente acompanhada por uma incapacidade de sentar ou ficar parado. É mais provável que ocorra nas primeiras semanas de tratamento. Em pacientes que desenvolvem esses sintomas, aumentar a dose pode ser prejudicial.

A distonia aguda pode ocorrer durante os primeiros dias de tratamento com haloperidol, mas foram relatados o início posterior e o início após o aumento da dose. Os sintomas distônicos podem incluir, entre outros, torcicolo, careta facial, trismo, protrusão da língua e movimentos oculares anormais, incluindo crise oculogênica. Homens e faixas etárias mais jovens correm maior risco de sofrer tais reações. A distonia aguda pode exigir a interrupção do medicamento.

Os medicamentos antiparkinsonianos do tipo anticolinérgico podem ser prescritos conforme necessário para controlar os sintomas extrapiramidais, mas recomenda-se que eles não sejam prescritos rotineiramente como medida preventiva. Se for necessário tratamento concomitante com um medicamento antiparkinsoniano, pode ser necessário continuar após a interrupção do haloperidol se sua excreção for mais rápida que a do haloperidol, a fim de evitar o desenvolvimento ou agravamento dos sintomas extrapiramidais. O possível aumento da pressão intra-ocular deve ser considerado quando medicamentos anticolinérgicos, incluindo medicamentos antiparkinsonianos, são administrados concomitantemente com haloperidol.

Convulsões / convulsões

Foi relatado que convulsões podem ser desencadeadas pelo haloperidol. Recomenda-se cautela em pacientes que sofrem de epilepsia e em condições predisponentes a convulsões (por exemplo, abstinência de álcool e danos cerebrais).

Preocupações hepatobiliares

Como o Haloperidol é metabolizado pelo fígado, recomenda-se o ajuste da dose e cautela em pacientes com insuficiência hepática (ver seções 4.2 e 5.2). Foram notificados casos isolados de anormalidades da função hepática ou hepatite, mais frequentemente colestáticos (ver secção 4.8).

Preocupações do sistema endócrino

A tiroxina pode facilitar a toxicidade do haloperidol. A terapia antipsicótica em pacientes com hipertireoidismo deve ser usada apenas com cautela e sempre deve ser acompanhada de terapia para atingir um estado eutireóideo.

Os efeitos hormonais dos antipsicóticos incluem hiperprolactinemia, que pode causar galactorreia, ginecomastia e oligomenorreia ou amenorreia (ver secção 4.8). Estudos de cultura de tecidos sugerem que o crescimento celular em tumores mamários humanos pode ser estimulado pela prolactina. Embora nenhuma associação clara com a administração de antipsicóticos e tumores da mama humana tenha sido demonstrada em estudos clínicos e epidemiológicos, recomenda-se cautela em pacientes com histórico médico relevante. O haloperidol deve ser usado com cautela em pacientes com hiperprolactinemia pré-existente e em pacientes com possíveis tumores dependentes de prolactina (ver seção 5.3).

Foram relatados hipoglicemia e síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético com haloperidol (ver seção 4.8).

Tromboembolismo venoso

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com antipsicóticos. Como os pacientes tratados com antipsicóticos geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV, todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Haloperidol 10 mg / 5 ml Solução Oral e medidas preventivas tomadas.

Resposta e retirada do tratamento

Na esquizofrenia, a resposta ao tratamento antipsicótico pode ser atrasada.

Se os antipsicóticos forem retirados, a recorrência dos sintomas relacionados à condição subjacente pode não se tornar aparente por várias semanas ou meses.

Houve relatos muito raros de sintomas agudos de abstinência (incluindo náusea, vômito e insônia) após a retirada abrupta de altas doses de antipsicóticos. A retirada gradual é aconselhável como medida de precaução.

Pacientes com depressão

Recomenda-se que o haloperidol não seja utilizado isoladamente em pacientes nos quais a depressão é predominante. Pode ser combinado com antidepressivos para tratar as condições em que a depressão e a psicose coexistem (ver seção 4.5).

Mudar da mania para a depressão

Existe um risco no tratamento de episódios maníacos de transtorno bipolar para os pacientes mudarem de mania para depressão.

O monitoramento dos pacientes para a mudança para um episódio depressivo com os riscos associados, como comportamento suicida, é importante para intervir quando essas trocas ocorrem.

Metabolizadores fracos do CYP2D6

O haloperidol deve ser usado com cautela em pacientes que são pouco metabolizadores do citocromo P450 (CYP) 2D6 e que são co-administrados por um inibidor do CYP3A4.

População pediátrica

Os dados de segurança disponíveis na população pediátrica indicam um risco de desenvolver sintomas extrapiramidais, incluindo discinesia tardia e sedação. Dados limitados de segurança a longo prazo estão disponíveis.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

Efeitos cardiovasculares

O haloperidol está contra-indicado em combinação com medicamentos que prolongam o intervalo QTc (ver secção 4.3).

Exemplos incluem:

• Antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, disopiramida, quinidina).

• Antiarrítmicos de classe III (por exemplo, amiodarona, dofetilida, dronedarona, ibutilida, sotalol).

Certos antidepressivos (por exemplo, citalopram, escitalopram).

Certos antibióticos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina).

• Outros antipsicóticos (por exemplo, derivados da fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona)

Certos antifúngicos (por exemplo, pentamidina).

• Certos antimaláricos (por exemplo, halofantrina).

Certos medicamentos gastrointestinais (por exemplo, dolasetrona).

Certos medicamentos utilizados no câncer (por exemplo, toremifeno, vandetanibe).

Certos outros medicamentos (por exemplo, bepridil, metadona).

Essa lista não é exaustiva.

Recomenda-se precaução quando o haloperidol é utilizado em combinação com medicamentos que causam desequilíbrio eletrolítico (ver secção 4.4).

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de haloperidol

O haloperidol é metabolizado por várias vias (ver secção 5.2). As principais vias são a glucuronidação e a redução de cetonas. O sistema enzimático do citocromo P450 também está envolvido, particularmente o CYP3A4 e, em menor grau, o CYP2D6. A inibição dessas vias do metabolismo por outro medicamento ou uma diminuição da atividade da enzima CYP2D6 pode resultar em aumento das concentrações de haloperidol. O efeito da inibição do CYP3A4 e da diminuição da atividade enzimática do CYP2D6 pode ser aditivo (consulte a seção 5.2). Com base em informações limitadas e às vezes conflitantes, o aumento potencial nas concentrações plasmáticas de haloperidol quando um inibidor do CYP3A4 e / ou CYP2D6 é co-administrado pode variar entre 20 a 40%, embora em alguns casos tenham sido relatados aumentos de até 100%.

Inibidores do CYP3A4 – alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol, saquinavir, verapamil, voriconazol.

Inibidores do CYP2D6 – bupropiona, clorpromazina, duloxetina, paroxetina, prometazina, sertralina, venlafaxina.

• Inibidores combinados do CYP3A4 e CYP2D6: fluoxetina, ritonavir.

• Mecanismo incerto – buspirona.

Essa lista não é exaustiva.

Concentrações plasmáticas aumentadas de haloperidol podem resultar em um risco aumentado de eventos adversos, incluindo o prolongamento do intervalo QT (ver seção 4.4). Foram observados aumentos no QTc quando o haloperidol foi administrado com uma combinação dos inibidores metabólicos cetoconazol (400 mg / dia) e paroxetina (20 mg / dia).

Recomenda-se que os pacientes que tomam haloperidol concomitantemente com esses medicamentos sejam monitorados quanto a sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados do haloperidol, e a dose de haloperidol seja diminuída conforme necessário.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de haloperidol

A administração concomitante de haloperidol com potentes indutores enzimáticos do CYP3A4 pode diminuir gradualmente as concentrações plasmáticas de haloperidol a tal ponto que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

• Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hipericão (Hypericum perforatum).

Essa lista não é exaustiva.

A indução enzimática pode ser observada após alguns dias de tratamento. A indução máxima da enzima é geralmente observada em cerca de 2 semanas e pode ser mantida pelo mesmo período de tempo após a interrupção da terapia com o medicamento.

Durante o tratamento combinado com indutores do CYP3A4, recomenda-se que os pacientes sejam monitorados e a dose de haloperidol aumentada conforme necessário. Após a retirada do indutor do CYP3A4, a concentração de haloperidol pode aumentar gradualmente e, portanto, pode ser necessário reduzir a dose de haloperidol.

Sabe-se que o valproato de sódio inibe a glucuronidação, mas não afeta as concentrações plasmáticas do haloperidol.

Efeito do haloperidol em outros medicamentos

O haloperidol pode aumentar a depressão do SNC produzida por álcool ou medicamentos depressores do SNC, incluindo hipnóticos, sedativos ou analgésicos fortes. Um efeito aprimorado do SNC, quando combinado com a metildopa, também foi relatado.

O haloperidol pode antagonizar a ação da adrenalina e de outros medicamentos simpatomiméticos (por exemplo, estimulantes como as anfetaminas) e reverter os efeitos redutores da pressão arterial de medicamentos bloqueadores adrenérgicos, como a guanetidina.

O haloperidol pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas da dopamina.

O haloperidol é um inibidor do CYP2D6. O haloperidol inibe o metabolismo dos antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, desipramina), aumentando assim as concentrações plasmáticas desses medicamentos.

Outras formas de interação

Em casos raros, foram relatados os seguintes sintomas durante o uso concomitante de lítio e haloperidol: encefalopatia, sintomas extrapiramidais, discinesia tardia, síndrome maligna dos neurolépticos, síndrome cerebral aguda e coma. A maioria desses sintomas foi reversível. Ainda não está claro se isso representa uma entidade clínica distinta.

No entanto, é recomendável que em pacientes tratados concomitantemente com lítio e haloperidol, a terapia seja interrompida imediatamente se ocorrerem esses sintomas.

Foi relatado antagonismo do efeito da fenindiona anticoagulante.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Uma quantidade moderada de dados sobre mulheres grávidas (mais de 400 resultados da gravidez) indica ausência de toxicidade malformativa ou foeto / neonatal do haloperidol. No entanto, houve relatos de casos isolados de defeitos congênitos após exposição fetal ao haloperidol, principalmente em combinação com outros medicamentos. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de haloperidol durante a gravidez.

Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo haloperidol) durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência que podem variar em gravidade e duração após o parto. Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio alimentar. Consequentemente, recomenda-se que os recém-nascidos sejam monitorados cuidadosamente.

Amamentação

O haloperidol é excretado no leite humano. Pequenas quantidades de haloperidol foram detectadas no plasma e na urina de recém-nascidos amamentados de mães tratadas com haloperidol. Não há informações suficientes sobre os efeitos do haloperidol em lactentes. É necessário decidir se deve interromper a amamentação ou descontinuar a haloperidolterapia, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Haloperidol eleva o nível de prolactina. A hiperprolactinemia pode suprimir a GnRH hipotalâmica, resultando em secreção reduzida de gonadotrofina hipofisária. Isso pode inibir a função reprodutiva, prejudicando a esteroidogênese gonadal em pacientes do sexo feminino e masculino (ver seção 4.4).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O haloperidol tem uma influência moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. Pode ocorrer algum grau de sedação ou comprometimento do estado de alerta, principalmente com doses mais altas e no início do tratamento, e pode ser potencializado pelo álcool. Recomenda-se que os pacientes sejam aconselhados a não dirigir ou operar máquinas durante o tratamento, até que sua suscetibilidade seja conhecida.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança do haloperidol foi avaliada em 284 indivíduos tratados com haloperidol que participaram de 3 estudos clínicos controlados por placebo e em 1295 pacientes tratados com haloperidol que participaram de dezesseis estudos clínicos controlados por comparador ativo, duplo cego.

Com base nos dados de segurança reunidos nesses estudos clínicos, as reações adversas mais comumente relatadas foram: Transtorno extrapiramidal (34%), Insônia (19%), Agitação (15%), Hipercinesia (13%), Dor de cabeça (12%), Psicose distúrbio (9%), depressão (8%), aumento de peso (8%), tremor (8%), hipertonia (7%), hipotensão ortostática (7%), distonia (6%) e sonolência (5).

Além disso, a segurança do decanoato de haloperidol foi avaliada em 410 pacientes que participaram de 3 estudos comparadores (1 comparando decanoato de haloperidol versus flufenazina e 2 comparando a fórmula de decanoato com haloperidol oral), 9 estudos abertos e 1 estudo de resposta à dose.

A Tabela 5 lista as reações adversas da seguinte forma:

• Relatada em estudos clínicos com haloperidol.

• Relatado em estudos clínicos com decanoato de haloperidol e relacionado à fração ativa.

• A partir da experiência pós-comercialização com haloperidol e decanoato de haloperidol.

As frequências de reação adversa são baseadas (ou estimadas em) ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos com haloperidol e classificadas usando a seguinte convenção:

Muito comum:≥ 1/10
Comum:≥1 / 100 a <1/10
Incomum:≥1 / 1.000 a <1/100
Raro:≥1 / 10.000 a <1 / 1.000
Muito raro:<1 / 10.000
Não conhecido:não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis.

As reações adversas são apresentadas pela classe de órgãos do sistema e em ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria de frequência.

Tabela 5: Reações adversas

Classe de órgão do sistema

Reação adversa à droga

Frequência

Muito comum

Comum

Incomum

Raro

Não conhecido

Doenças do sangue e do sistema linfáticoLeucopeniaPancitopenia

Agranulocitose

Trombocitopenia

Neutropenia

Distúrbios do sistema imunológicoHipersensibilidadeReação anafilática
Distúrbios endócrinosHiperprolactinemiaSecreção inadequada de hormônio antidiurético
Distúrbios metabólicos e nutricionaisHipoglicemia
Distúrbios psiquiátricosAgitação

Insônia

Transtorno psicótico

Depressão

Estado confuso

Perda de libido

A libido diminuiu

Inquietação

Distúrbios do sistema nervosoTranstorno extrapiramidal

Hipercinesia

Dor de cabeça

Discinesia tardia

Akathisia

Bradicinesia

Discinesia

Distonia

Hipocinesia

Hipertonia

Tontura

Sonolência

Tremor

Convulsão

Parkinsonismo

Sedação

Contrações musculares involuntárias

Síndrome maligna neuroléptica

Disfunção motora

Nistagmo

Akinesia

Rigidez da roda dentada

Fácies mascaradas

Distúrbios ocularesCrise oculógica

Distúrbio visual

Visão turva
CardiopatiasTaquicardiaFibrilação ventricular

Torsade de pointes

Taquicardia ventricular

Extrasistoles

Distúrbios vascularesHipotensão

Hipotensão ortostática

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisDispneiaBroncoespasmoEdema da laringe

Laringoespasmo

Problemas gastrointestinaisVômito

Náusea

Constipação

Boca seca

Hiperespecificação salivar

Distúrbios hepatobiliaresTeste de função hepática anormalHepatite

Icterícia

Insuficiência hepática aguda

Colestase

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosErupção cutâneaReação de fotosensibilidade

Urticária

Prurido

Hiperidrose

Angioedema

Dermatite esfoliativa

Vasculite leucocitoclástica

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosTorcicolo

Rigidez muscular

Espasmos musculares

Rigidez musculoesquelética

Trismus

Espasmos musculares

Rabdomiólise
Distúrbios renais e urináriosRetenção urinária
Gravidez, Puerpério e condições perinataisSíndrome de abstinência a medicamentos neonatal (ver seção 4.6)
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mamaDisfunção erétilAmenorreia

Galactorréia

Dismenorreia

Dor no peito

Desconforto da mama

Menorragia

Desordem menstrual

Disfunção Sexual

Priapismo

Gynaecomastiaa

Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoHipertermia

Edema

Perturbação da marcha

Morte súbita

Edema facial

Hipotermia

InvestigaçõesAumento de peso

Peso diminuído

QT eletrocardiograma prolongado

Eletrocardiograma QT prolongado, foram relatadas arritmias ventriculares (fibrilação ventricular, taquicardia ventricular), torsade de pointes e morte súbita com haloperidol.

Efeitos de classe dos antipsicóticos

Parada cardíaca foi relatada com antipsicóticos.

Casos de tromboembolismo venoso, incluindo casos de embolia pulmonar e casos de trombose venosa profunda, foram relatados com antipsicóticos. A frequência é desconhecida.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o cartão amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Sintomas e sinais

As manifestações da overdose de haloperidol são um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos e reações adversas. Os sintomas mais proeminentes são reações extrapiramidais graves, hipotensão e sedação. Uma reação extrapiramidal se manifesta pela rigidez muscular e um tremor generalizado ou localizado. Hipertensão, em vez de hipotensão, também é possível.

Em casos extremos, o paciente pareceria em coma com depressão respiratória e hipotensão que poderiam ser graves o suficiente para produzir um estado de choque. O risco de arritmias ventriculares, possivelmente associado ao prolongamento do intervalo QTc, deve ser considerado.

Tratamento

Não há antídoto específico. O tratamento é de suporte. A eficácia do carvão ativado não foi estabelecida. A diálise não é recomendada no tratamento de sobredosagem, porque remove apenas quantidades muito pequenas de haloperidol (ver secção 5.2).

Para pacientes em coma, uma via aérea patente deve ser estabelecida pelo uso de uma via aérea orofaríngea ou tubo endotraqueal. A depressão respiratória pode exigir respiração artificial.

Recomenda-se que o ECG e os sinais vitais sejam monitorados e que o monitoramento continue até que o ECG esteja normal. Recomenda-se o tratamento de arritmias graves com medidas antiarrítmicas apropriadas.

A hipotensão e o colapso circulatório podem ser neutralizados pelo uso de fluidos intravenosos, plasma ou albumina concentrada e agentes vasopressores, como dopamina ou noradrenalina. A adrenalina não deve ser usada, pois pode causar hipotensão profunda na presença de haloperidol.

Nos casos de reações extrapiramidais graves, recomenda-se a administração parenteral de um medicamento antiparkinsoniano.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: psicolépticos; antipsicóticos; derivados de butirofenona, código ATC: N05AD01.

Mecanismo de ação

O haloperidol é um antipsicótico pertencente ao grupo butirofenonas. É um potente antagonista central do receptor da dopamina tipo 2 e, nas doses recomendadas, apresenta baixa atividade antiadrenérgica alfa-1 e nenhuma atividade anti-histaminérgica ou anticolinérgica.

Efeitos farmacodinâmicos

O haloperidol suprime delírios e alucinações como conseqüência direta do bloqueio da sinalização dopaminérgica na via mesolímbica. O efeito central do bloqueio da dopamina tem atividade nos gânglios da base (feixes nigrostriatais). O haloperidol causa sedação psicomotora eficiente, o que explica o efeito favorável na mania e em outras síndromes de agitação.

A atividade nos gânglios da base provavelmente está subjacente aos efeitos motores extrapiramidais indesejáveis ​​(distonia, acatisia e parkinsonismo).

Os efeitos antidopaminérgicos do haloperidol nos lactótropos da hipófise anterior explicam a hiperprolactinemia devido à inibição da inibição tônica mediada pela dopamina da secreção de prolactina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade média do haloperidol após a administração do comprimido ou solução oral é de 60 a 70%. Os níveis plasmáticos máximos de haloperidol são geralmente atingidos dentro de 2 a 6 horas após a administração oral. Foi observada uma alta variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas. O estado estacionário é atingido dentro de 1 semana após o início do tratamento.

Distribuição

A ligação média às proteínas plasmáticas do haloperidol em adultos é de aproximadamente 88 a 92%. Existe uma alta variabilidade interindividual para a ligação às proteínas plasmáticas. O haloperidol é rapidamente distribuído para vários tecidos e órgãos, conforme indicado pelo grande volume de distribuição (valores médios 8 a 21 l / kg após a administração intravenosa). O haloperidol atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Também atravessa a placenta e é excretada no leite materno.

Biotransformação

O haloperidol é extensamente metabolizado no fígado. As principais vias metabólicas do haloperidol em humanos incluem glucuronidação, redução de cetona, N-desalquilação oxidativa e formação de metabólitos de piridínio. Os metabólitos do haloperidol não são considerados como contribuindo significativamente para sua atividade; no entanto, a via de redução representa aproximadamente 23% da biotransformação e a conversão reversa do metabólito reduzido de haloperidol em haloperidol não pode ser totalmente descartada. As enzimas do citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 estão envolvidas no metabolismo do haloperidol. A inibição ou indução do CYP3A4, ou inibição do CYP2D6, pode afetar o metabolismo do haloperidol. Uma diminuição na atividade da enzima CYP2D6 pode resultar em aumento das concentrações de haloperidol.

Eliminação

A semi-vida de eliminação terminal do haloperidol é em média 24 horas (intervalo médio de 15 a 37 horas) após administração oral. A depuração aparente do haloperidol após administração extravascular varia de 0,9 a 1,5 l / h / kg e é reduzida nos metabolizadores fracos do CYP2D6. A atividade reduzida da enzima CYP2D6 pode resultar em concentrações aumentadas de haloperidol. A variabilidade interindividual (coeficiente de variação,%) na depuração do haloperidol foi estimada em 44% em uma análise farmacocinética populacional em pacientes com esquizofrenia. Após administração intravenosa de haloperidol, 21% da dose foi eliminada nas fezes e 33% na urina. Menos de 3% da dose é excretada inalterada na urina.

Linearidade / não linearidade

Existe uma relação linear entre a dose de haloperidol e as concentrações plasmáticas em adultos.

Populações especiais

Idosos

As concentrações plasmáticas de haloperidol em pacientes idosos foram maiores do que em adultos mais jovens que receberam a mesma dose. Os resultados de pequenos estudos clínicos sugerem uma depuração mais baixa e uma meia-vida de eliminação mais longa do haloperidol em pacientes idosos. Os resultados estão dentro da variabilidade observada na farmacocinética do haloperidol. O ajuste da dose é recomendado em pacientes idosos (ver seção 4.2).

Insuficiência renal

A influência da insuficiência renal na farmacocinética do haloperidol não foi avaliada. Cerca de um terço da dose de haloperidol é excretado na urina, principalmente como metabólitos. Menos de 3% do haloperidol administrado é eliminado inalterado na urina. Não se considera que os metabolitos do haloperidol contribuam significativamente para a sua atividade, embora, para o metabolito reduzido do haloperidol, a conversão reversa para o haloperidol não possa ser totalmente descartada. Embora não se espere que o comprometimento da função renal afete a eliminação do haloperidol em uma extensão clinicamente relevante, recomenda-se cautela em pacientes com comprometimento renal, e especialmente naqueles com comprometimento grave, devido à meia-vida longa do haloperidol e seu metabolito reduzido, e a possibilidade de acumulação (ver secção 4.2).

Devido ao alto volume de distribuição de haloperidol e sua alta ligação às proteínas, apenas quantidades muito pequenas são removidas por diálise.

Compromisso hepático

A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do haloperidol não foi avaliada. No entanto, a insuficiência hepática pode ter efeitos significativos na farmacocinética do haloperidol, porque é extensamente metabolizado no fígado. Por conseguinte, recomenda-se o ajuste da dose e precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.2 e 4.4).

População pediátrica

Dados limitados de concentração plasmática foram estabelecidos em estudos pediátricos, incluindo 78 pacientes com vários distúrbios (esquizofrenia, distúrbio psicótico, síndrome de Tourette, autismo) que receberam doses orais de haloperidol até um máximo de 30 mg / dia. Esses estudos incluíram principalmente crianças e adolescentes com idades entre 2 e 17 anos. As concentrações plasmáticas medidas em vários momentos e após várias durações de tratamento, eram indetectáveis ​​ou variaram até um máximo de 44,3 ng / ml. Como nos adultos, foi observada alta variabilidade interindividual nas concentrações plasmáticas. Houve uma tendência para meias-vidas mais curtas em crianças em comparação com adultos.

Em 2 estudos em crianças que receberam tratamento com haloperidol para tiques e síndrome de Tourette, uma resposta positiva foi associada a concentrações plasmáticas de 1 a 4 ng / ml

Relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas

Concentrações terapêuticas

Com base em dados publicados de vários estudos clínicos, a resposta terapêutica é obtida na maioria dos pacientes com esquizofrenia aguda ou crônica em concentrações plasmáticas de 1 a 10 ng / ml. Um subconjunto de pacientes pode exigir concentrações mais altas como consequência de uma alta variabilidade interindividual na farmacocinética do haloperidol.

Em pacientes com esquizofrenia do primeiro episódio, a resposta terapêutica pode ser obtida em concentrações tão baixas quanto 0,6 a 3,2 ng / ml, estimadas com base em medições da ocupação do receptor D2 e ​​assumindo que um nível de ocupação do receptor D2 de 60 a 80% é o mais apropriado para obter resposta terapêutica e limitar os sintomas extrapiramidais. Em média, concentrações nessa faixa seriam obtidas com doses de 1 a 4 mg por dia.

Devido à alta variabilidade interindividual na farmacocinética do haloperidol e à relação concentração-efeito, recomenda-se ajustar a dose individual de haloperidol com base na resposta do paciente, levando em consideração dados que sugerem um tempo de latência de 5 dias para atingir metade do valor máximo resposta terapêutica. A medição das concentrações sanguíneas de haloperidol pode ser considerada em casos individuais.

Efeitos cardiovasculares

O risco de prolongamento do QTc aumenta com a dose de haloperidol e com as concentrações plasmáticas de haloperidol.

Sintomas extrapiramidais

Sintomas extrapiramidais podem ocorrer dentro da faixa terapêutica, embora a frequência seja geralmente mais alta com doses produzindo concentrações maiores que as terapêuticas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Em roedores, a administração de haloperidol mostrou uma diminuição na fertilidade, teratogenicidade limitada, além de efeitos tóxicos ao embrião.

Num estudo de carcinogenicidade do haloperidol, foram observados aumentos dependentes da dose nos adenomas da hipófise e nos carcinomas da glândula mamária em ratinhos fêmeas. Esses tumores podem ser causados ​​por antagonismo prolongado da dopamina D2 e ​​hiperprolactinemia. A relevância desses achados tumorais em roedores em termos de risco humano é desconhecida.

Foi demonstrado que o haloperidol bloqueia o canal hERG cardíaco em vários estudos publicados in vitro. Em vários estudos in vivo, a administração intravenosa de haloperidol em alguns modelos animais causou prolongamento significativo do QTc em doses em torno de 0,3 mg / kg, produzindo níveis plasmáticos de Cmax pelo menos 7 a 14 vezes superiores às concentrações plasmáticas terapêuticas de 1 a 10 ng / ml que foram eficazes na maioria dos pacientes em estudos clínicos. Essas doses intravenosas, que prolongaram o QTc, não causaram arritmias. Em alguns estudos em animais, doses mais altas de 1 mg / kg ou mais de haloperidol por via intravenosa causaram prolongamento do intervalo QTc e / ou arritmias ventriculares nos níveis plasmáticos de Cmax, pelo menos 38 a 137 vezes mais altos que as concentrações plasmáticas terapêuticas efetivas na maioria dos pacientes na clínica estudos.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Ácido lático

Metil-hidroxibenzoato

Propil-hidroxibenzoato

Propileno glicol

Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Nenhum conhecido

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25 ° C. Armazene no recipiente original.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro âmbar tipo III de 100 ml, 200 ml e 500 ml com tampa branca ou alumínio 28 x 18 ROPP LDPE com vigas de EPE (polietileno expandido) e verniz epóxi fenólico ou tampas resistentes a crianças com revestimentos de polietileno expandido.

Frasco de polietileno de alta densidade de 100 ml, 200 ml e 500 ml com fecho de 28 mm de polipropileno branco.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não aplicável.

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