Abilify 15 mg comprimidos

1. Nome do medicamento

ABILIFY 5 mg comprimidos

ABILIFY 10 mg comprimidos

ABILIFY 15 mg comprimidos

ABILIFY 30 mg comprimidos

2. Composição qualitativa e quantitativa

ABILIFY 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 5 mg de aripiprazol.

Excipiente com efeito conhecido

63,65 mg de lactose (em monohidrato) por comprimido

ABILIFY 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 10 mg de aripiprazol.

Excipiente com efeito conhecido

59,07 mg de lactose (em monohidrato) por comprimido

ABILIFY 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 15 mg de aripiprazol.

Excipiente com efeito conhecido

54,15 mg de lactose (em monohidrato) por comprimido

ABILIFY 30 mg comprimidos

Cada comprimido contém 30 mg de aripiprazol.

Excipiente com efeito conhecido

177,22 mg de lactose (em monohidrato) por comprimido

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Tábua

ABILIFY 5 mg comprimidos

Retangular e azul, gravada com “A-007” e “5” em um lado.

ABILIFY 10 mg comprimidos

Retangular e rosa, gravada com “A-008” e “10” em um lado.

ABILIFY 15 mg comprimidos

Redondo e amarelo, gravado com “A-009” e “15” em um lado.

ABILIFY 30 mg comprimidos

Redonda e rosa, gravada com “A-011” e “30” em um lado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

ABILIFY está indicado no tratamento da esquizofrenia em adultos e em adolescentes com 15 anos ou mais.

ABILIFY está indicado no tratamento de episódios maníacos moderados a graves no Transtorno Bipolar I e na prevenção de um novo episódio maníaco em adultos que tiveram episódios predominantemente maníacos e cujos episódios maníacos responderam ao tratamento com aripiprazol (ver seção 5.1).

ABILIFY está indicado no tratamento até 12 semanas de episódios maníacos moderados a graves no Transtorno Bipolar I em adolescentes com 13 anos de idade ou mais (consulte a seção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos

Esquizofrenia: a dose inicial recomendada para ABILIFY é 10 mg / dia ou 15 mg / dia com uma dose de manutenção de 15 mg / dia administrada em esquema de uma vez ao dia, sem levar em consideração as refeições. ABILIFY é eficaz na faixa de doses de 10 mg / dia a 30 mg / dia. Não foi demonstrada eficácia aprimorada em doses maiores que uma dose diária de 15 mg, embora pacientes individuais possam se beneficiar de uma dose mais alta. A dose diária máxima não deve exceder 30 mg.

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I: a dose inicial recomendada para ABILIFY é de 15 mg, administrada uma vez ao dia, sem considerar as refeições como monoterapia ou terapia combinada (consulte a seção 5.1). Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose mais alta. A dose diária máxima não deve exceder 30 mg.

Prevenção de recorrência de episódios maníacos no Transtorno Bipolar I: para prevenir a recorrência de episódios maníacos em pacientes que receberam aripiprazol como monoterapia ou terapia combinada, continue a terapia na mesma dose. Os ajustes da dose diária, incluindo a redução da dose, devem ser considerados com base no estado clínico.

População pediátrica

Esquizofrenia em adolescentes com 15 anos ou mais : a dose recomendada para ABILIFY é 10 mg / dia, administrada uma vez ao dia, sem levar em consideração as refeições. O tratamento deve ser iniciado com 2 mg (usando a solução oral ABILIFY 1 mg / mL) por 2 dias, titulado para 5 mg por 2 dias adicionais para atingir a dose diária recomendada de 10 mg. Quando apropriado, os aumentos subsequentes da dose devem ser administrados em incrementos de 5 mg sem exceder a dose diária máxima de 30 mg (ver secção 5.1). ABILIFY é eficaz na faixa de doses de 10 mg / dia a 30 mg / dia. Não foi demonstrada eficácia aprimorada em doses maiores que uma dose diária de 10 mg, embora pacientes individuais possam se beneficiar de uma dose mais alta.

ABILIFY não é recomendado em doentes com esquizofrenia com menos de 15 anos de idade devido a dados insuficientes de segurança e eficácia (ver secções 4.8 e 5.1).

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I em adolescentes com 13 anos ou mais: a dose recomendada para ABILIFY é de 10 mg / dia, administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições. O tratamento deve ser iniciado com 2 mg (usando a solução oral ABILIFY 1 mg / mL) por 2 dias, titulado para 5 mg por 2 dias adicionais para atingir a dose diária recomendada de 10 mg. A duração do tratamento deve ser o mínimo necessário para o controle dos sintomas e não deve exceder 12 semanas. Não foi demonstrada uma eficácia aprimorada em doses superiores a uma dose diária de 10 mg e uma dose diária de 30 mg está associada a uma incidência substancialmente mais alta de reações adversas significativas, incluindo eventos relacionados a EPS, sonolência, fadiga e ganho de peso (ver seção 4.8). ) Portanto, doses superiores a 10 mg / dia devem ser utilizadas apenas em casos excepcionais e com monitorização clínica rigorosa (ver secções 4.4, 4.8 e 5.1). Pacientes mais jovens têm maior risco de apresentar eventos adversos associados ao aripiprazol. Por conseguinte, ABILIFY não é recomendado em doentes com idade inferior a 13 anos (ver secções 4.8 e 5.1).

Irritabilidade associada ao transtorno autista: a segurança e eficácia de ABILIFY em crianças e adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos na seção 5.1, mas nenhuma recomendação de posologia pode ser feita.

Tiques associados ao distúrbio de Tourette: a segurança e eficácia de ABILIFY em crianças e adolescentes de 6 a 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos na seção 5.1, mas nenhuma recomendação de posologia pode ser feita.

População especial

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. Nestes pacientes, a dosagem deve ser gerenciada com cautela. No entanto, a dose diária máxima de 30 mg deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2).

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.

Idosos

A segurança e eficácia de ABILIFY no tratamento de esquizofrenia ou episódios maníacos no Transtorno Bipolar I em pacientes com 65 anos ou mais não foram estabelecidas. Devido à maior sensibilidade desta população, uma dose inicial mais baixa deve ser considerada quando fatores clínicos justificarem (consulte a seção 4.4).

Gênero

Não é necessário ajuste posológico em doentes do sexo feminino em comparação com doentes do sexo masculino (ver secção 5.2).

Condição de fumante

De acordo com a via metabólica do aripiprazol, não é necessário ajuste posológico para os fumadores (ver secção 4.5).

Ajustes de dose devido a interações

Quando ocorre administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 ou CYP2D6 com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser reduzida. Quando o inibidor do CYP3A4 ou CYP2D6 é retirado da terapêutica combinada, a dose de aripiprazol deve ser aumentada (ver secção 4.5).

Quando ocorre administração concomitante de indutores fortes do CYP3A4 com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser aumentada. Quando o indutor do CYP3A4 é retirado da terapêutica combinada, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para a dose recomendada (ver secção 4.5).

Modo de administração

ABILIFY é para uso oral.

Os comprimidos orodispersíveis ou a solução oral podem ser utilizados como uma alternativa aos comprimidos de ABILIFY para doentes com dificuldade em engolir comprimidos de ABILIFY (ver secção 5.2).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Durante o tratamento antipsicótico, a melhora na condição clínica do paciente pode levar vários dias a algumas semanas. Os pacientes devem ser monitorados de perto durante esse período.

Suicidalidade

A ocorrência de comportamento suicida é inerente a doenças psicóticas e transtornos do humor e, em alguns casos, foi relatada logo após o início ou a troca do tratamento antipsicótico, incluindo o tratamento com aripiprazol (ver seção 4.8). A supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve acompanhar o tratamento antipsicótico.

Distúrbios cardiovasculares

O aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular, condições que predispõem os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos) hipertensão), incluindo acelerada ou maligna. Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Como os pacientes tratados com antipsicóticos geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV, todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com aripiprazol e medidas preventivas tomadas.

Prolongamento do intervalo QT

Em ensaios clínicos de aripiprazol, a incidência de prolongamento do intervalo QT foi comparável ao placebo. O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT (ver secção 4.8).

Discinesia tardia

Em ensaios clínicos de um ano ou menos de duração, houve relatos incomuns de discinesia emergente do tratamento durante o tratamento com aripiprazol. Se sinais e sintomas de discinesia tardia aparecerem em um paciente em uso de aripiprazol, a redução ou descontinuação da dose deve ser considerada (ver seção 4.8). Estes sintomas podem deteriorar-se temporalmente ou podem surgir após a descontinuação do tratamento.

Outros sintomas extrapiramidais

Em ensaios clínicos pediátricos de aripiprazol, acatisia e parkinsonismo foram observados. Se sinais e sintomas de outros EPS aparecerem em um paciente em uso de aripiprazol, deve-se considerar a redução da dose e o monitoramento clínico rigoroso.

Síndrome Maligna dos Neurolépticos (SNM)

A SMN é um complexo de sintomas potencialmente fatal associado aos antipsicóticos. Em ensaios clínicos, foram notificados casos raros de SMN durante o tratamento com aripiprazol. As manifestações clínicas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatina fosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. No entanto, níveis elevados de creatina fosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associados ao SMN, também foram relatados. Se um paciente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN ou apresentar febre alta inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os antipsicóticos, incluindo o aripiprazol, devem ser descontinuados.

Convulsão

Em ensaios clínicos, foram notificados casos incomuns de convulsão durante o tratamento com aripiprazol. Por conseguinte, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de perturbações convulsivas ou com condições associadas a convulsões (ver secção 4.8).

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Maior mortalidade

Em três ensaios controlados com placebo (n = 938; idade média: 82,4 anos; intervalo: 56 a 99 anos) de aripiprazol em pacientes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer, os pacientes tratados com aripiprazol apresentaram maior risco de morte em comparação com o placebo. A taxa de morte em pacientes tratados com aripiprazol foi de 3,5% em comparação com 1,7% no grupo placebo. Embora as causas das mortes tenham variado, a maioria das mortes parecia ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia) (ver secção 4.8).

Reações adversas cerebrovasculares

Nos mesmos ensaios, foram notificadas reações adversas cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades em pacientes (idade média: 84 anos; intervalo: 78 a 88 anos). No geral, 1,3% dos pacientes tratados com aripiprazol relataram reações adversas cerebrovasculares em comparação com 0,6% dos pacientes tratados com placebo nesses estudos. Esta diferença não foi estatisticamente significante. Contudo, num destes ensaios, um ensaio de dose fixa, houve uma relação significativa da resposta à dose para reações adversas cerebrovasculares em doentes tratados com aripiprazol (ver secção 4.8).

O aripiprazol não está indicado no tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Hiperglicemia e diabetes mellitus

Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extremos e associada a cetoacidose ou coma ou morte hiperosmolar, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo o aripiprazol. Os fatores de risco que podem predispor os pacientes a complicações graves incluem obesidade e histórico familiar de diabetes. Em ensaios clínicos com aripiprazol, não houve diferenças significativas nas taxas de incidência de reações adversas relacionadas à hiperglicemia (incluindo diabetes) ou em valores laboratoriais anormais de glicemia em comparação ao placebo. Estimativas precisas de risco para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com aripiprazol e com outros antipsicóticos atípicos não estão disponíveis para permitir comparações diretas. Pacientes tratados com qualquer antipsicótico, incluindo aripiprazol,

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, caracterizadas por sintomas alérgicos, podem ocorrer com o aripiprazol (ver seção 4.8).

Ganho de peso

O ganho de peso é comumente observado em pacientes com mania esquizofrênica e bipolar devido a comorbidades, uso de antipsicóticos conhecidos por causar ganho de peso, estilo de vida mal gerenciado e pode levar a complicações graves. Foi relatado ganho de peso pós-comercialização entre os pacientes prescritos com aripiprazol. Quando visto, geralmente ocorre naqueles com fatores de risco significativos, como histórico de diabetes, distúrbio da tireóide ou adenoma da hipófise. Em ensaios clínicos, o aripiprazol não demonstrou induzir ganho de peso clinicamente relevante em adultos (ver secção 5.1). Em ensaios clínicos de pacientes adolescentes com mania bipolar, o aripiprazol demonstrou estar associado ao ganho de peso após 4 semanas de tratamento. O ganho de peso deve ser monitorado em pacientes adolescentes com mania bipolar. Se o ganho de peso for clinicamente significativo,

Disfagia

Dismotilidade e aspiração esofágicas têm sido associadas ao uso de antipsicóticos, incluindo o aripiprazol. O aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com risco de pneumonia aspirativa.

Jogo patológico e outros distúrbios de controle de impulso

Os pacientes podem experimentar um aumento dos impulsos, principalmente em jogos de azar, e a incapacidade de controlar esses impulsos enquanto tomam aripiprazol. Outros impulsos, relatados, incluem: aumento dos impulsos sexuais, compras compulsivas, compulsão alimentar ou compulsão alimentar e outros comportamentos impulsivos e compulsivos. É importante que os prescritores perguntem aos pacientes ou seus cuidadores especificamente sobre o desenvolvimento de novos ou aumentados impulsos de jogo, impulsos sexuais, compras compulsivas, compulsão alimentar ou compulsão alimentar ou outros impulsos durante o tratamento com aripiprazol. Deve-se notar que os sintomas de controle de impulso podem estar associados ao distúrbio subjacente; no entanto, em alguns casos, foi relatado que os desejos pararam quando a dose foi reduzida ou a medicação foi descontinuada. Os distúrbios do controle de impulso podem resultar em danos ao paciente e a outros, se não forem reconhecidos.

Lactose

Os comprimidos de ABILIFY contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose, não devem tomar este medicamento.

Pacientes com comorbidade com transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)

Apesar da alta frequência de comorbidade do transtorno bipolar I e do TDAH, existem dados de segurança muito limitados sobre o uso concomitante de aripiprazol e estimulantes; por conseguinte, deve ter-se extremo cuidado quando estes medicamentos são co-administrados.

Falls

O aripiprazol pode causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, o que pode levar a quedas. Deve-se tomar cuidado ao tratar pacientes com maior risco e uma dose inicial mais baixa deve ser considerada (por exemplo, pacientes idosos ou debilitados; ver seção 4.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Devido à sua α um antagonismo do receptor p-adrenérgico, o aripiprazol tem o potencial para aumentar o efeito de certos medicamentos anti-hipertensores.

Dados os efeitos primários do aripiprazol no SNC, deve-se ter cautela quando o aripiprazol é administrado em combinação com álcool ou outros medicamentos do SNC com reações adversas sobrepostas, como sedação (ver seção 4.8).

Se o aripiprazol for administrado concomitantemente com medicamentos conhecidos por causar prolongamento do intervalo QT ou desequilíbrio eletrolítico, deve-se ter cuidado.

Potencial de outros medicamentos para afetar o aripiprazol

Um bloqueador de ácido gástrico, o H 2 famotidina antagonista, reduz a taxa de absorção do aripiprazol, mas este efeito não foi considerado clinicamente relevante. O aripiprazol é metabolizado por várias vias que envolvem as enzimas CYP2D6 e CYP3A4, mas não as enzimas CYP1A. Assim, nenhum ajuste de dose é necessário para fumantes.

Quinidina e outros inibidores da CYP2D6

Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um forte inibidor da CYP2D6 (quinidina) aumentou a AUC do aripiprazol em 107%, enquanto a Cmax permaneceu inalterada. A AUC e Cmax do desidro-aripiprazol, o metabolito ativo, diminuíram 32% e 47%, respectivamente. A dose de aripiprazol deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita quando ocorre administração concomitante de aripiprazol com quinidina. Pode-se esperar que outros inibidores fortes do CYP2D6, como fluoxetina e paroxetina, tenham efeitos semelhantes e, portanto, reduções de dose semelhantes devem ser aplicadas.

Cetoconazol e outros inibidores da CYP3A4

Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um forte inibidor do CYP3A4 (cetoconazol) aumentou a AUC e a Cmax do aripiprazol em 63% e 37%, respectivamente. A AUC e C maxde dehidro-aripiprazol aumentaram 77% e 43%, respectivamente. Nos metabolizadores fracos do CYP2D6, a utilização concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 pode resultar em concentrações plasmáticas mais elevadas de aripiprazol em comparação com a dos metabolizadores extensos do CYP2D6. Ao considerar a administração concomitante de cetoconazol ou outros inibidores fortes do CYP3A4 com aripiprazol, os benefícios potenciais devem superar os riscos potenciais para o paciente. Quando ocorre administração concomitante de cetoconazol com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita. Outros inibidores fortes do CYP3A4, como o itraconazol e os inibidores da protease do HIV, podem ter efeitos semelhantes e, portanto, devem ser aplicadas reduções de dose semelhantes (ver seção 4.2). Após a descontinuação do inibidor do CYP2D6 ou CYP3A4, a dose de aripiprazol deve ser aumentada para o nível anterior ao início da terapia concomitante. Quando inibidores fracos do CYP3A4 (por exemplo, diltiazem) ou CYP2D6 (por exemplo, escitalopram) são usados ​​concomitantemente com o aripiprazol, podem ser esperados aumentos modestos nas concentrações plasmáticas de aripiprazol.

Carbamazepina e outros indutores do CYP3A4

Após administração concomitante de carbamazepina, um forte indutor do CYP3A4 e aripiprazol oral em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo, as médias geométricas de Cmax e AUC do aripiprazol foram 68% e 73% menores, respectivamente, em comparação com o aripiprazol (30 mg ) foi administrado sozinho. Da mesma forma, para o desidro-aripiprazol, as médias geométricas de C maxe a AUC após a administração concomitante de carbamazepina foram 69% e 71% mais baixas, respectivamente, do que aquelas após o tratamento apenas com aripiprazol. A dose de aripiprazol deve ser dobrada quando ocorre administração concomitante de aripiprazol com carbamazepina. A administração concomitante de aripiprazol e outros indutores do CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e hipericão) pode ter efeitos semelhantes e, portanto, devem ser aplicados aumentos de dose semelhantes. Após a descontinuação de indutores fortes do CYP3A4, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para a dose recomendada.

Valproato e lítio

Quando o valproato ou o lítio foram administrados concomitantemente com o aripiprazol, não houve alterações clinicamente significativas nas concentrações de aripiprazol e, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário quando o valproato ou o lítio são administrados com o aripiprazol.

Potencial de o aripiprazol afetar outros medicamentos

Em estudos clínicos, doses de 10 mg / dia a 30 mg / dia de aripiprazol não tiveram efeito significativo no metabolismo de substratos do CYP2D6 (razão de dextrometorfano / 3-metoximorfinano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol) e CYP3A4 (dextrometorfano) ) Além disso, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol não mostraram potencial para alterar o metabolismo mediado pelo CYP1A2 in vitro . Assim, é improvável que o aripiprazol cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por essas enzimas.

Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com valproato, lítio ou lamotrigina, não houve alteração clinicamente importante nas concentrações de valproato, lítio ou lamotrigina.

Síndrome da serotonina

Foram relatados casos de síndrome de serotonina em pacientes em uso de aripiprazol, e possíveis sinais e sintomas para essa condição podem ocorrer principalmente em casos de uso concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos, como inibidor seletivo da recaptação da serotonina / inibidor seletivo da recaptação da serotonina noradrenalina (SSRI / SNRI ) ou com medicamentos que aumentam as concentrações de aripiprazol (ver secção 4.8).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem ensaios adequados e bem controlados de aripiprazol em mulheres grávidas. Anomalias congênitas foram relatadas; no entanto, não foi possível estabelecer uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não puderam excluir a potencial toxicidade para o desenvolvimento (ver secção 5.3). Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se engravidarem ou pretenderem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Devido a informações insuficientes de segurança em seres humanos e a preocupações levantadas por estudos reprodutivos em animais, este medicamento não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício esperado justifique claramente o risco potencial para o feto.

Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo aripiprazol) durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência que podem variar em gravidade e duração após o parto. Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio alimentar. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser monitorizados cuidadosamente (ver secção 4.8).

Amamentação

O aripiprazol / metabolitos é excretado no leite humano. É necessário decidir se deve interromper a amamentação ou interromper / abster-se da terapia com aripiprazol, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

O aripiprazol não prejudicou a fertilidade com base em dados de estudos de toxicidade reprodutiva.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O aripiprazol tem influência pequena a moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas devido ao potencial sistema nervoso e efeitos visuais, como sedação, sonolência, síncope, visão turva, diplopia (ver seção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comumente relatadas em estudos controlados com placebo foram acatisia e náusea, cada uma ocorrendo em mais de 3% dos pacientes tratados com aripiprazol oral.

Lista tabulada de reações adversas

As incidências das reações adversas a medicamentos (RAMs) associadas à terapia com aripiprazol estão listadas abaixo. A tabela é baseada em eventos adversos relatados durante os ensaios clínicos e / ou uso pós-comercialização.

Todos os ADRs são listados por classe de órgão do sistema e frequência; muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a <1/10), incomuns (≥ 1 / 1.000 a <1/100), raros (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raros (<1 / 10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

A frequência de reações adversas relatadas durante o uso pós-comercialização não pode ser determinada, pois são derivadas de notificações espontâneas. Consequentemente, a frequência desses eventos adversos é qualificada como “desconhecida”.

ComumIncomumNão conhecido
Doenças do sangue e do sistema linfáticoLeucopenia

Neutropenia

Trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológicoReação alérgica (por exemplo, reação anafilática, angioedema, incluindo língua inchada, edema da língua, edema facial, prurido alérgico ou urticária)
Distúrbios endócrinosHiperprolactinemiaComa hiperosmolar diabético

Cetoacidose diabética

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Diabetes mellitus

HiperglicemiaHiponatremia

Anorexia

Distúrbios psiquiátricosInsônia

Ansiedade

Inquietação

Depressão

Hipersexualidade

Tentativa de suicídio, ideação suicida e suicídio completo (ver seção 4.4)

Jogo patológico

Transtorno de controle de impulso

Compulsão alimentar

Compra compulsiva

Poriomania

Agressão

Agitação

Nervosismo

Distúrbios do sistema nervosoAkathisia

Transtorno extrapiramidal

Tremor

Dor de cabeça

Sedação

Sonolência

Tontura

Discinesia tardia

Distonia

Síndrome maligna neuroléptica

Grande mal convulsão

Síndrome da serotonina

Distúrbio da fala

Distúrbios ocularesVisão turvaDiplopia

Fotofobia

Crise oculógica
CardiopatiasTaquicardiaMorte súbita inexplicável

Torsades de pointes

Arritmia ventricular

Parada cardíaca

Bradicardia

Distúrbios vascularesHipotensão ortostáticaTromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda)

Hipertensão

Síncope

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisSoluçosPneumonia por aspiração

Laringoespasmo

Espasmo orofaríngeo

Problemas gastrointestinaisConstipação

Dispepsia

Náusea

Hipersecreção salivar

Vômito

Pancreatite

Disfagia

Diarréia

Desconforto abdominal

Desconforto no estômago

Distúrbios hepatobiliaresInsuficiência hepática

Hepatite

Icterícia

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosErupção cutânea

Reação de fotosensibilidade

Alopecia

Hiperidrose

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosRabdomiólise

Mialgia

Rigidez

Distúrbios renais e urináriosIncontinencia urinaria

Retenção urinária

Gravidez, puerpério e condições perinataisSíndrome de abstinência a medicamentos neonatal (ver seção 4.6)
Sistema reprodutivo e distúrbios da mamaPriapismo
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoFadigaDistúrbio de regulação da temperatura (por exemplo, hipotermia, pirexia)

Dor no peito

Edema periférico

InvestigaçõesPeso diminuído

Ganho de peso

Alanina Aminotransferase aumentada

Aminotransferase de aspartato aumentada

A gama-glutamiltransferase aumentou

A fosfatase alcalina aumentou

QT prolongado

A glicose no sangue aumentou

Hemoglobina glicosilada aumentada

Flutuação da glicose no sangue

A creatina fosfoquinase aumentou

Descrição das reações adversas selecionadas

Adultos

Sintomas extrapiramidais (EPS)

Esquizofrenia: em um estudo controlado de longo prazo de 52 semanas, os pacientes tratados com aripiprazol apresentaram uma incidência geral mais baixa (25,8%) de EPS, incluindo parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia em comparação com aqueles tratados com haloperidol (57,3%). Em um estudo de 26 semanas controlado por placebo a longo prazo, a incidência de EPS foi de 19% para pacientes tratados com aripiprazol e 13,1% para pacientes tratados com placebo. Em outro estudo controlado de 26 semanas, a incidência de EPS foi de 14,8% para pacientes tratados com aripiprazol e 15,1% para pacientes tratados com olanzapina.

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I: em um estudo controlado de 12 semanas, a incidência de EPS foi de 23,5% para pacientes tratados com aripiprazol e 53,3% para pacientes tratados com haloperidol. Em outro estudo de 12 semanas, a incidência de EPS foi de 26,6% para pacientes tratados com aripiprazol e 17,6% para aqueles tratados com lítio. Na fase de manutenção de longo prazo de 26 semanas de um estudo controlado com placebo, a incidência de EPS foi de 18,2% para pacientes tratados com aripiprazol e 15,7% para pacientes tratados com placebo.

Akathisia

Em ensaios controlados com placebo, a incidência de acatisia em pacientes bipolares foi de 12,1% com aripiprazol e 3,2% com placebo. Em pacientes com esquizofrenia, a incidência de acatisia foi de 6,2% com aripiprazol e 3,0% com placebo.

Distonia

Efeito de classe: sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas dos grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir, dificuldade em respirar e / ou protrusão da língua. Embora estes sintomas possam ocorrer em doses baixas, ocorrem com maior frequência e com maior gravidade, com alta potência e com doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e faixas etárias mais jovens.

Prolactina

Nos ensaios clínicos para as indicações aprovadas e pós-comercialização, foram observados aumento e diminuição da prolactina sérica em comparação com a linha de base com o aripiprazol (secção 5.1).

Parâmetros laboratoriais

As comparações entre aripiprazol e placebo nas proporções de doentes com alterações potencialmente clinicamente significativas nos parâmetros laboratoriais e lipídicos de rotina (ver secção 5.1) não revelaram diferenças clinicamente importantes. Foram observadas elevações da CPK (creatina fosfoquinase), geralmente transitórias e assintomáticas, em 3,5% dos pacientes tratados com aripiprazol, em comparação com 2,0% dos pacientes que receberam placebo.

População pediátrica

Esquizofrenia em adolescentes com 15 anos ou mais

Em um ensaio clínico de curto prazo, controlado por placebo, envolvendo 302 adolescentes (13 a 17 anos) com esquizofrenia, a frequência e o tipo de reações adversas foram semelhantes às dos adultos, exceto pelas seguintes reações que foram relatadas com maior frequência em adolescentes que receberam aripiprazol que em adultos que recebem aripiprazol (e mais frequentemente que placebo):

Sonolência / sedação e distúrbio extrapiramidal foram relatados com muita frequência (≥ 1/10) e boca seca, aumento do apetite e hipotensão ortostática foram relatados com frequência (≥ 1/100, <1/10). O perfil de segurança em um estudo de extensão aberto de 26 semanas foi semelhante ao observado no estudo de curto prazo controlado por placebo.

O perfil de segurança de um estudo controlado a longo prazo, duplo-cego e controlado por placebo também foi semelhante, exceto pelas seguintes reações que foram relatadas com mais frequência do que pacientes pediátricos que tomaram placebo: diminuição de peso, aumento de insulina no sangue, arritmia e leucopenia. (≥ 1/100, <1/10).

Na população de esquizofrenia de adolescentes (13 a 17 anos) com exposição até 2 anos, a incidência de baixos níveis séricos de prolactina em mulheres (<3 ng / mL) e homens (<2 ng / mL) foi de 29,5% e 48,3%, respectivamente. Na população adolescente (13 a 17 anos) de esquizofrenia com exposição ao aripiprazol de 5 mg a 30 mg por até 72 meses, a incidência de baixos níveis séricos de prolactina em mulheres (<3 ng / mL) e homens (<2 ng / mL) foi 25,6% e 45,0%, respectivamente.

Em dois estudos de longo prazo com pacientes adolescentes (13 a 17 anos) e esquizofrenia e bipolares tratados com aripiprazol, a incidência de baixos níveis séricos de prolactina em mulheres (<3 ng / mL) e homens (<2 ng / mL) foi de 37,0% e 59,4%, respectivamente.

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I em adolescentes com 13 anos ou mais

A frequência e o tipo de reações adversas em adolescentes com Transtorno Bipolar I foram semelhantes aos de adultos, exceto nas seguintes reações: muito comum (≥ 1/10) sonolência (23,0%), distúrbio extrapiramidal (18,4%), acatisia (16,0% ) e fadiga (11,8%); e comumente (≥ 1/100, <1/10) dor abdominal superior, frequência cardíaca aumentada, peso aumentado, apetite aumentado, espasmos musculares e discinesia.

As seguintes reações adversas tiveram uma possível relação dose-resposta; desordem extrapiramidal (as incidências foram de 10 mg, 9,1%; 30 mg, 28,8%; placebo, 1,7%); e acatisia (as incidências foram de 10 mg, 12,1%; 30 mg, 20,3%; placebo, 1,7%).

As alterações médias no peso corporal em adolescentes com Transtorno Bipolar I às 12 e 30 semanas para o aripiprazol foram de 2,4 kg e 5,8 kg e para o placebo 0,2 kg e 2,3 kg, respectivamente.

Na população pediátrica, sonolência e fadiga foram observadas com maior frequência em pacientes com transtorno bipolar em comparação com pacientes com esquizofrenia.

Na população bipolar pediátrica (10 a 17 anos) com exposição por até 30 semanas, a incidência de baixos níveis séricos de prolactina em mulheres (<3 ng / mL) e homens (<2 ng / mL) foi de 28,0% e 53,3%, respectivamente .

Jogo patológico e outros distúrbios de controle de impulso

Jogo patológico, hipersexualidade, compras compulsivas e compulsão alimentar ou compulsiva podem ocorrer em pacientes tratados com aripiprazol (ver seção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas através do site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store

4.9 Sobredosagem

sinais e sintomas

Nos ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, foi identificada sobredosagem aguda acidental ou intencional de aripiprazol em doentes adultos com doses estimadas relatadas até 1.260 mg sem fatalidades. Os sinais e sintomas potencialmente clinicamente importantes observados incluíram letargia, aumento da pressão arterial, sonolência, taquicardia, náusea, vômito e diarréia. Além disso, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental com aripiprazol isolado (até 195 mg) em crianças sem fatalidades. Os sinais e sintomas potencialmente clinicamente graves relatados incluem sonolência, perda transitória de consciência e sintomas extrapiramidais.

Gestão de sobredosagem

O tratamento da sobredosagem deve concentrar-se na terapia de suporte, manutenção de vias aéreas, oxigenação e ventilação adequadas e controle dos sintomas. A possibilidade de envolvimento múltiplo de medicamentos deve ser considerada. Portanto, o monitoramento cardiovascular deve ser iniciado imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiográfico contínuo para detectar possíveis arritmias. Após qualquer overdose confirmada ou suspeita de aripiprazol, a supervisão e o acompanhamento médico rigorosos devem continuar até o paciente se recuperar.

O carvão ativado (50 g), administrado uma hora após o aripiprazol, diminuiu o aripiprazol C max em cerca de 41% e a AUC em cerca de 51%, sugerindo que o carvão pode ser eficaz no tratamento de overdose.

Hemodiálise

Embora não exista informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento de uma sobredosagem com aripiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil na gestão de sobredosagens, uma vez que o aripiprazol está altamente ligado às proteínas plasmáticas.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Psicolépticos, outros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

Mecanismo de ação

Tem sido proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia e perturbação bipolar I é mediada através de uma combinação de agonismo parcial nos receptores dopaminérgicos D 2 e da serotonina 5-HT 1A receptores e o antagonismo de receptores de serotonina 5-HT 2A receptores. O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperatividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoatividade dopaminérgica. O aripiprazol exibiu alta afinidade de ligação in vitro para os receptores de dopamina D 2 e D 3 , serotonina 5-HT 1A e 5-HT 2A e afinidade moderada para dopamina D 4 , serotonina 5-HT 2C e 5-HT7 , uma alfa-adrenérgicos e de histamina H 1 receptores. O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para o local de recaptação de serotonina e nenhuma afinidade apreciável por receptores muscarínicos. A interação com outros receptores que não os subtipos de dopamina e serotonina pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol.

As doses de aripiprazol variando de 0,5 mg a 30 mg administradas uma vez ao dia a indivíduos saudáveis ​​por 2 semanas produziram uma redução dependente da dose na ligação de 11 C-racloprida, um ligante do receptor D 2 / D 3 , ao caudado e putame detectado por tomografia por emissão de pósitrons.

Eficácia e segurança clínicas

Adultos

Esquizofrenia

Em três ensaios de curta duração (4 a 6 semanas) controlados por placebo envolvendo 1.228 pacientes adultos esquizofrênicos, apresentando sintomas positivos ou negativos, o aripiprazol foi associado a melhorias estatisticamente significativamente maiores nos sintomas psicóticos em comparação ao placebo.

O aripiprazol é eficaz na manutenção da melhora clínica durante a terapia de continuação em pacientes adultos que mostraram uma resposta inicial ao tratamento. Num ensaio controlado com haloperidol, a proporção de doentes que responderam a manter a resposta ao medicamento às 52 semanas foi semelhante nos dois grupos (aripiprazol 77% e haloperidol 73%). A taxa de conclusão geral foi significativamente maior nos pacientes em uso de aripiprazol (43%) do que no haloperidol (30%). As pontuações reais nas escalas de classificação usadas como parâmetros secundários, incluindo o PANSS e a Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS), mostraram uma melhora significativa em relação ao haloperidol.

Em um estudo controlado por placebo de 26 semanas em pacientes adultos estabilizados com esquizofrenia crônica, o aripiprazol teve uma redução significativamente maior na taxa de recidiva, 34% no grupo aripiprazol e 57% no placebo.

Ganho de peso

Em ensaios clínicos, o aripiprazol não demonstrou induzir ganho de peso clinicamente relevante. Em um estudo multinacional de esquizofrenia, controlado por olanzapina, realizado em 26 semanas, que incluiu 314 pacientes adultos e onde o objetivo primário era ganho de peso, significativamente menos pacientes tiveram pelo menos 7% de ganho de peso acima do valor basal (isto é, um ganho de pelo menos 5,6 kg para um peso médio inicial de ~ 80,5 kg no aripiprazol (n = 18 ou 13% dos pacientes avaliáveis), em comparação com a olanzapina (n = 45 ou 33% dos pacientes avaliáveis).

Parâmetros lipídicos

Em uma análise agrupada dos parâmetros lipídicos de ensaios clínicos controlados com placebo em adultos, o aripiprazol não demonstrou alterações clinicamente relevantes nos níveis de colesterol total, triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade (HDL) e lipoproteína de baixa densidade (LDL).

Prolactina

Os níveis de prolactina foram avaliados em todos os ensaios de todas as doses de aripiprazol (n = 28.242). A incidência de hiperprolactinemia ou aumento da prolactina sérica em pacientes tratados com aripiprazol (0,3%) foi semelhante à do placebo (0,2%). Para os pacientes que receberam aripiprazol, o tempo médio de início foi de 42 dias e a duração média foi de 34 dias.

A incidência de hipoprolactinemia ou diminuição da prolactina sérica nos pacientes tratados com aripiprazol foi de 0,4%, em comparação com 0,02% nos pacientes tratados com placebo. Para os pacientes que receberam aripiprazol, o tempo médio de início foi de 30 dias e a duração média foi de 194 dias.

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I

Em dois ensaios de monoterapia, controlados por placebo, de dose flexível e de 3 semanas, envolvendo pacientes com um episódio maníaco ou misto de Transtorno Bipolar I, o aripiprazol demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos ao longo de 3 semanas. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem características psicóticas e com ou sem um ciclo rápido.

Em um estudo de 3 semanas em dose fixa, controlado por placebo, em monoterapia, envolvendo pacientes com um episódio maníaco ou misto de Transtorno Bipolar I, o aripiprazol não demonstrou eficácia superior ao placebo.

Em dois ensaios de 12 semanas em monoterapia controlados por placebo e ativos em pacientes com um episódio maníaco ou misto de Transtorno Bipolar I, com ou sem características psicóticas, o aripiprazol demonstrou eficácia superior ao placebo na semana 3 e manutenção de efeito comparável ao lítio ou haloperidol na semana 12. O aripiprazol também demonstrou uma proporção comparável de pacientes em remissão sintomática da mania como lítio ou haloperidol na semana 12.

Em um estudo de 6 semanas, controlado por placebo, envolvendo pacientes com um episódio maníaco ou misto de Transtorno Bipolar I, com ou sem características psicóticas, que não responderam parcialmente à monoterapia com lítio ou valproato por 2 semanas nos níveis séricos terapêuticos, a adição do aripiprazol como terapia adjuvante resultou em eficácia superior na redução dos sintomas maníacos do que a monoterapia com lítio ou valproato.

Em um estudo controlado por placebo de 26 semanas, seguido de uma extensão de 74 semanas, em pacientes maníacos que alcançaram remissão com aripiprazol durante uma fase de estabilização antes da randomização, o aripiprazol demonstrou superioridade sobre o placebo na prevenção da recorrência bipolar, principalmente na prevenção da recorrência em mania, mas não demonstrou superioridade sobre o placebo na prevenção de recorrência em depressão.

Em um estudo de 52 semanas, controlado por placebo, em pacientes com um episódio maníaco ou misto atual de Transtorno Bipolar I que alcançaram remissão sustentada (Young Mania Rating Scale [YMRS] e MADRS com escore total ≤ 12) em aripiprazol (10 mg / dia a 30 mg / dia) adjuvante ao lítio ou ao valproato por 12 semanas consecutivas, o aripiprazol adjuvante demonstrou superioridade sobre o placebo com um risco diminuído de 46% (taxa de risco de 0,54) na prevenção da recorrência bipolar e um risco diminuído de 65% (taxa de risco de 0,35 ) na prevenção da recorrência na mania em relação ao placebo adjuvante, mas não demonstrou superioridade sobre o placebo na prevenção da recorrência na depressão. O aripiprazol adjuvante demonstrou superioridade sobre o placebo na medida de desfecho secundário nos escores de Gravidade Clínica Global – Impressão Bipolar (versão CGI-BP) Gravidade da doença (SOI; mania). Neste estudo, os pacientes foram designados pelos pesquisadores com monoterapia de lítio ou valproato de rótulo aberto para determinar a não resposta parcial. Os pacientes foram estabilizados por pelo menos 12 semanas consecutivas com a combinação de aripiprazol e o mesmo estabilizador de humor. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. os pacientes foram designados pelos pesquisadores com monoterapia de lítio ou valproato de rótulo aberto para determinar a não resposta parcial. Os pacientes foram estabilizados por pelo menos 12 semanas consecutivas com a combinação de aripiprazol e o mesmo estabilizador de humor. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. os pacientes foram designados pelos pesquisadores com monoterapia de lítio ou valproato de rótulo aberto para determinar a não resposta parcial. Os pacientes foram estabilizados por pelo menos 12 semanas consecutivas com a combinação de aripiprazol e o mesmo estabilizador de humor. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. Os pacientes foram estabilizados por pelo menos 12 semanas consecutivas com a combinação de aripiprazol e o mesmo estabilizador de humor. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. Os pacientes foram estabilizados por pelo menos 12 semanas consecutivas com a combinação de aripiprazol e o mesmo estabilizador de humor. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato. Os pacientes estabilizados foram então randomizados para continuar o mesmo estabilizador de humor com aripiprazol duplo-cego ou placebo. Quatro subgrupos de estabilizadores de humor foram avaliados na fase randomizada: aripiprazol + lítio; aripiprazol + valproato; placebo + lítio; placebo + valproato. As taxas de Kaplan-Meier para recorrência a qualquer episódio de humor para o braço de tratamento adjuvante foram de 16% em aripiprazol + lítio e 18% em aripiprazol + valproato em comparação com 45% no placebo + lítio e 19% no placebo + valproato.

População pediátrica

Esquizofrenia em adolescentes

Em um estudo de 6 semanas controlado por placebo, envolvendo 302 pacientes adolescentes esquizofrênicos (13 a 17 anos), apresentando sintomas positivos ou negativos, o aripiprazol foi associado a melhorias estatisticamente significativamente maiores nos sintomas psicóticos em comparação ao placebo. Em uma subanálise dos pacientes adolescentes entre 15 e 17 anos, representando 74% da população total inscrita, a manutenção do efeito foi observada durante o estudo de extensão aberto de 26 semanas.

Em um estudo randomizado, de 60 a 89 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em adolescentes (n = 146; idades de 13 a 17 anos) com esquizofrenia, houve uma diferença estatisticamente significativa na taxa de recidiva de sintomas psicóticos. entre os grupos aripiprazol (19,39%) e placebo (37,50%). A estimativa pontual da taxa de risco (HR) foi de 0,461 (intervalo de confiança de 95%, 0,242 a 0,879) na população completa. Nas análises de subgrupos, a estimativa pontual da FC foi de 0,495 para indivíduos de 13 a 14 anos de idade, em comparação com 0,454 para indivíduos de 15 a 17 anos de idade. No entanto, a estimativa da FC para o grupo mais jovem (13 a 14 anos) não foi precisa, refletindo o menor número de indivíduos nesse grupo (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) e o intervalo de confiança para esse grupo. estimativa (variando de 0,151 a 1. 628) não permitiu tirar conclusões sobre a presença de um efeito de tratamento. Em contraste, o intervalo de confiança de 95% para a FC no subgrupo mais antigo (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) foi de 0,242 a 0,879 e, portanto, um efeito do tratamento pode ser concluído nos pacientes mais velhos.

Episódios maníacos no Transtorno Bipolar I em crianças e adolescentes

O aripiprazol foi estudado em um estudo controlado por placebo de 30 semanas, envolvendo 296 crianças e adolescentes (10 a 17 anos), que atenderam aos critérios do DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos com ou sem características psicóticas e teve uma pontuação no YMRS ≥ 20 na linha de base. Entre os pacientes incluídos na análise primária de eficácia, 139 pacientes tiveram um diagnóstico co-mórbido atual de TDAH.

O aripiprazol foi superior ao placebo na mudança da linha de base na semana 4 e na semana 12 na pontuação total da Y-MRS. Em uma análise post-hoc, a melhora em relação ao placebo foi mais acentuada nos pacientes com co-morbidade associada ao TDAH em comparação ao grupo sem TDAH, onde não houve diferença em relação ao placebo. A prevenção de recorrência não foi estabelecida.

Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns entre os pacientes que receberam 30 mg foram transtorno extrapiramidal (28,3%), sonolência (27,3%), dor de cabeça (23,2%) e náusea (14,1%). O ganho de peso médio no intervalo de tratamento de 30 semanas foi de 2,9 kg, em comparação com 0,98 kg nos pacientes tratados com placebo.

Irritabilidade associada ao transtorno autista em pacientes pediátricos (ver seção 4.2)

O aripiprazol foi estudado em pacientes de 6 a 17 anos em dois ensaios clínicos controlados por placebo de 8 semanas [uma dose flexível (2 mg / dia a 15 mg / dia) e uma dose fixa (5 mg / dia, 10 mg / dia). dia ou 15 mg / dia)] e em um estudo aberto de 52 semanas. A administração nestes ensaios foi iniciada em 2 mg / dia, aumentada para 5 mg / dia após uma semana e aumentada em 5 mg / dia em incrementos semanais da dose alvo. Mais de 75% dos pacientes tinham menos de 13 anos de idade. O aripiprazol demonstrou eficácia estatisticamente superior ao placebo na subescala Aberrant Behavior Checklist Irritability. No entanto, a relevância clínica desse achado não foi estabelecida. O perfil de segurança incluiu ganho de peso e alterações nos níveis de prolactina. A duração do estudo de segurança a longo prazo foi limitada a 52 semanas. Nos ensaios combinados, a incidência de baixos níveis séricos de prolactina em mulheres (<3 ng / mL) e homens (<2 ng / mL) em pacientes tratados com aripiprazol foi de 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%), respectivamente. Nos ensaios controlados com placebo, o ganho de peso médio foi de 0,4 kg para o placebo e 1,6 kg para o aripiprazol.

O aripiprazol também foi estudado em um estudo de manutenção de longo prazo controlado por placebo. Após uma estabilização de 13 a 26 semanas em aripiprazol (2 mg / dia a 15 mg / dia), os pacientes com resposta estável foram mantidos em aripiprazol ou substituídos por placebo por mais 16 semanas. As taxas de recaída de Kaplan-Meier na semana 16 foram de 35% para o aripiprazol e 52% para o placebo; a taxa de risco para recidiva dentro de 16 semanas (aripiprazol / placebo) foi de 0,57 (diferença não estatisticamente significante). O ganho de peso médio durante a fase de estabilização (até 26 semanas) no aripiprazol foi de 3,2 kg, e um aumento médio adicional de 2,2 kg para o aripiprazol em comparação com 0,6 kg para o placebo foi observado na segunda fase (16 semanas) do estudo . Os sintomas extrapiramidais foram relatados principalmente durante a fase de estabilização em 17% dos pacientes, com tremor representando 6,5%.

Tiques associados ao distúrbio de Tourette em doentes pediátricos (ver secção 4.2)

A eficácia do aripiprazol foi estudada em pacientes pediátricos com transtorno de Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, por 8 semanas, usando um desenho de grupo de tratamento com dose fixa e com base no peso no intervalo de doses de 5 mg / dia a 20 mg / dia e uma dose inicial de 2 mg. Os pacientes tinham entre 7 e 17 anos de idade e apresentaram uma pontuação média de 30 no Total Tic Score na Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) na linha de base. O aripiprazol mostrou uma melhora na alteração de TTS-YGTSS da linha de base para a semana 8 de 13,35, no grupo de baixa dose (5 mg ou 10 mg) e 16,94 no grupo de alta dose (10 mg ou 20 mg), em comparação com uma melhora de 7,09 no grupo placebo.

A eficácia do aripiprazol em pacientes pediátricos com síndrome de Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) também foi avaliada em uma faixa de dose flexível de 2 mg / dia a 20 mg / dia e uma dose inicial de 2 mg, em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, por 10 semanas, conduzido na Coréia do Sul. Os pacientes tinham 6 a 18 anos e apresentaram uma pontuação média de 29 no TTS-YGTSS no início do estudo. O grupo aripiprazol mostrou uma melhora de 14,97 na mudança de TTS-YGTSS da linha de base para a semana 10, em comparação com uma melhora de 9,62 no grupo placebo.

Nos dois estudos de curto prazo, a relevância clínica dos achados de eficácia não foi estabelecida, considerando a magnitude do efeito do tratamento em comparação com o grande efeito placebo e os efeitos pouco claros sobre o funcionamento psicossocial. Não há dados a longo prazo disponíveis sobre a eficácia e a segurança do aripiprazol nesse distúrbio flutuante.

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de enviar os resultados dos estudos com ABILIFY em um ou mais subconjuntos da população pediátrica no tratamento da esquizofrenia e no tratamento do transtorno afetivo bipolar (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O aripiprazol é bem absorvido, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo dentro de 3 a 5 horas após a administração. O aripiprazol sofre um metabolismo pré-sistêmico mínimo. A biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Não existe efeito de uma refeição rica em gorduras na farmacocinética do aripiprazol.

Distribuição

O aripiprazol é amplamente distribuído por todo o corpo, com um aparente volume de distribuição de 4,9 L / kg, indicando extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol são superiores a 99% das proteínas séricas, ligando-se principalmente à albumina.

Biotransformação

O aripiprazol é extensivamente metabolizado pelo fígado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro , as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis ​​pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol, e a N-desalquilação é catalisada pelo CYP3A4. O aripiprazol é a porção predominante do medicamento na circulação sistêmica. No estado estacionário, o desidro-aripiprazol, o metabolito ativo, representa cerca de 40% da AUC do aripiprazol no plasma.

Eliminação

As semi-vidas médias de eliminação do aripiprazol são de aproximadamente 75 horas em metabolizadores extensos do CYP2D6 e aproximadamente 146 horas em metabolizadores fracos do CYP2D6.

A depuração corporal total do aripiprazol é de 0,7 mL / min / kg, principalmente hepática.

Após uma dose oral única de [ 14 C] aripiprazol marcado com, aproximadamente, 27% da radioactividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60% nas fezes. Menos de 1% do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% foi recuperado inalterado nas fezes.

População pediátrica

A farmacocinética do aripiprazol e dehidro-aripiprazol em pacientes pediátricos com 10 a 17 anos de idade foi semelhante à dos adultos após a correção das diferenças de peso corporal.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Idosos

Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre idosos saudáveis ​​e adultos mais jovens, nem há efeito detectável da idade em uma análise farmacocinética populacional em pacientes esquizofrênicos.

Gênero

Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino, nem existe efeito detectável do gênero em uma análise farmacocinética populacional em pacientes esquizofrênicos.

Tabagismo

A avaliação farmacocinética da população não revelou evidência de efeitos clinicamente significativos do tabagismo na farmacocinética do aripiprazol.

Corrida

A avaliação farmacocinética da população não mostrou evidência de diferenças relacionadas à raça na farmacocinética do aripiprazol.

Insuficiência renal

As características farmacocinéticas do aripiprazol e dehidro-aripiprazol foram semelhantes em pacientes com doença renal grave em comparação com indivíduos saudáveis ​​jovens.

Compromisso hepático

Um estudo de dose única em indivíduos com graus variados de cirrose hepática (classes A, B e C de Child-Pugh) não revelou um efeito significativo do comprometimento hepático na farmacocinética do aripiprazol e dehidro-aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 pacientes com cirrose hepática classe C, insuficiente para tirar conclusões sobre sua capacidade metabólica.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Efeitos toxicologicamente significativos foram observados apenas em doses ou exposições suficientemente superiores à dose ou exposição humana máxima, indicando que esses efeitos eram limitados ou sem relevância para o uso clínico. Estes incluíram: toxicidade adrenocortical dependente da dose (acúmulo de pigmento lipofuscina e / ou perda de células do parênquima) em ratos após 104 semanas de 20 mg / kg / dia a 60 mg / kg / dia (3 a 10 vezes a AUC média no estado estacionário em a dose humana máxima recomendada) e carcinomas adrenocorticais aumentados e adenomas / carcinomas adrenocorticais combinados em ratos fêmeas a 60 mg / kg / dia (10 vezes a AUC média do estado estacionário na dose humana máxima recomendada). A maior exposição não tumorigênica em ratos fêmeas foi 7 vezes a exposição humana na dose recomendada.

Um achado adicional foi a colelitíase como conseqüência da precipitação de conjugados de sulfato dos metabólitos hidroxi do aripiprazol na bílis de macacos após doses orais repetidas de 25 mg / kg / dia a 125 mg / kg / dia (1 a 3 vezes a média indicar a AUC na dose clínica máxima recomendada ou 16 a 81 vezes a dose humana máxima recomendada, com base em mg / m 2 ). No entanto, as concentrações dos conjugados sulfato de hidroxi aripiprazol na bile humana na dose mais alta proposta, 30 mg por dia, não ultrapassaram 6% das concentrações biliares encontradas nos macacos no estudo de 39 semanas e estão bem abaixo ( 6%) seus limites de solubilidade in vitro .

Em estudos de doses repetidas em ratos e cães juvenis, o perfil de toxicidade do aripiprazol foi comparável ao observado em animais adultos, e não houve evidência de neurotoxicidade ou reações adversas no desenvolvimento.

Com base nos resultados de uma gama completa de testes padrão de genotoxicidade, o aripiprazol foi considerado não genotóxico. O aripiprazol não prejudicou a fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva. Toxicidade no desenvolvimento, incluindo ossificação fetal retardada e dependente da dose e possíveis efeitos teratogênicos, foram observados em ratos em doses que resultaram em exposições subterapêuticas (com base na AUC) e em coelhos em doses que resultaram em exposições 3 e 11 vezes a AUC média no estado estacionário. dose clínica máxima recomendada. A toxicidade materna ocorreu em doses semelhantes às que provocam toxicidade no desenvolvimento.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose monohidratada

Amido de milho

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Estearato de magnesio

Casaco para comprimidos

ABILIFY 5 mg comprimidos

Lago de alumínio índigo carmim (E 132)

ABILIFY 10 mg comprimidos

Óxido de ferro vermelho (E 172)

ABILIFY 15 mg comprimidos

Óxido de ferro amarelo (E 172)

ABILIFY 30 mg comprimidos

Óxido de ferro vermelho (E 172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

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