Celsentri comprimidos

1. Nome do medicamento

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 25 mg contém 0,14 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 75 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 75 mg contém 0,42 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 150 mg contém 0,84 mg de lecitina de soja.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de maraviroc.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido revestido por película de 300 mg contém 1,68 mg de lecitina de soja.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película.

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais azuis, biconvexos, com dimensões aproximadas de 4,6 mm x 8,0 mm e com a gravação “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais azuis, biconvexos, com dimensões aproximadas 6,74 mm x 12,2 mm e com a gravação “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais azuis, biconvexos, com dimensões aproximadas 8,56 mm x 15,5 mm e com a gravação “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos revestidos por película ovais azuis, biconvexos, com dimensões aproximadas 10,5 mm x 19,0 mm e com a gravação “MVC 300”.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

CELSENTRI, em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para adultos, adolescentes e crianças com 2 anos de idade com experiência em tratamento e mais velhos e com peso de pelo menos 10 kg infectados apenas com o HIV-1 trópico CCR5 detectável (ver seções 4.2 e 5.1)

4.2 Posologia e modo de administração

A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV.

Posologia

Antes de tomar CELSENTRI, é necessário confirmar que apenas o HIV-1 trópico CCR5 é detectável (por exemplo, CXCR4 ou vírus trópico duplo / misto não detectado) usando um método de detecção sensível e validado adequadamente em uma amostra de sangue recém-coletada. O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos estudos clínicos de CELSENTRI (ver secções 4.4 e 5.1). O tropismo viral não pode ser previsto com segurança pelo histórico de tratamento e avaliação das amostras armazenadas.

Atualmente, não há dados sobre a reutilização do CELSENTRI em pacientes que atualmente têm apenas o HIV-1 trópico CCR5 detectável, mas têm um histórico de falha no CELSENTRI (ou outros antagonistas do CCR5) com um CXCR4 ou vírus trópico duplo / misto. Não existem dados sobre a mudança de um medicamento de uma classe anti-retroviral diferente para o CELSENTRI em pacientes com supra virologia. Opções alternativas de tratamento devem ser consideradas.

Adultos

A dose recomendada de CELSENTRI é de 150 mg (com inibidor potente do CYP3A com ou sem indutor potente do CYP3A), 300 mg (sem inibidores ou indutores potentes do CYP3A) ou 600 mg duas vezes ao dia (com indutor potente do CYP3A sem inibidor potente do CYP3A), dependendo do interacções com terapêutica anti-retroviral concomitante e outros medicamentos (ver secção 4.5).

Crianças a partir dos 2 anos de idade e pesando pelo menos 10 kg

A dose recomendada de CELSENTRI deve basear-se no peso corporal (kg) e não deve exceder a dose recomendada para adultos. Se uma criança não conseguir engolir de forma confiável os comprimidos de CELSENTRI, a solução oral (20 mg por mL) deve ser prescrita (consulte o Resumo das Características do Medicamento da solução oral de CELSENTRI).

A dose recomendada de CELSENTRI difere dependendo das interações com a terapia antirretroviral concomitante e outros medicamentos. Consulte a seção 4.5 para obter a dose correspondente em adulto.

Muitos medicamentos têm efeitos profundos na exposição ao maraviroc devido a interações medicamentosas. Antes de decidir a dose de CELSENTRI em peso, consulte a Tabela 2 na seção 4.5 para determinar cuidadosamente a dose correspondente em adulto. A dose pediátrica correspondente pode então ser obtida na Tabela 1 abaixo. Se ainda houver incerteza, entre em contato com um farmacêutico para obter orientação.

Tabela 1 Regime posológico recomendado em crianças de 2 anos ou mais e com peso mínimo de 10 kg

Dosagem para adultos *

Medicamentos concomitantes

Dose de CELSENTRI em crianças com base no peso

10 a menos de 20 kg

20 a menos de 30 kg

30 a menos de 40 kg

pelo menos 40 kg

150 mg duas vezes ao diaCELSENTRI com produtos que são potentes inibidores da CYP3A (com ou sem indutor da CYP3A)

50 mg duas vezes ao dia

75 mg duas vezes ao dia

100 mg duas vezes ao dia

150 mg duas vezes ao dia

300 mg duas vezes ao diaCELSENTRI com produtos que não são potentes inibidores da CYP3A ou potentes indutores da CYP3A

Faltam dados para apoiar essas doses.

300 mg duas vezes ao dia

300 mg duas vezes ao dia

600 mg duas vezes ao diaCELSENTRI com produtos indutores do CYP3A (sem um inibidor potente do CYP3A)Faltam dados para apoiar estas doses e CELSENTRI não é recomendado em crianças que tomam medicamentos em interação concomitantes que em adultos exigiriam uma dose de 600 mg duas vezes ao dia.

* Com base nas interações medicamentosas (consulte a seção 4.5)

Populações especiais

Idosos

Existe uma experiência limitada em doentes com idade> 65 anos (ver secção 5.2), pelo que CELSENTRI deve ser utilizado com precaução nesta população.

Insuficiência renal

Em doentes adultos com uma depuração da creatinina <80 ml / min, que também estão a receber inibidores potentes do CYP3A4, o intervalo posológico de maraviroc deve ser ajustado para 150 mg uma vez por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Exemplos de agentes / regimes com essa atividade inibidora potente do CYP3A4 são:

Inibidores da protease potenciados por ritonavir (com exceção do tipranavir / ritonavir),

• cobicistate,

• itraconazol, voriconazol, claritromicina e telitromicina,

• telaprevir e boceprevir.

CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes adultos com compromisso renal grave (CLcr <30 mL / min) que estejam a receber inibidores potentes do CYP3A4 (ver secções 4.4 e 5.2).

Não existem dados disponíveis para recomendar uma dose específica em pacientes pediátricos com insuficiência renal. Portanto, CELSENTRI deve ser usado com cautela nesta população.

Compromisso hepático

Dados limitados estão disponíveis em pacientes adultos com insuficiência hepática e nenhum dado está disponível para recomendar uma dose específica para pacientes pediátricos. Por conseguinte, CELSENTRI deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2).

Pacientes pediátricos (crianças com menos de 2 anos ou menos de 10 kg)

A segurança e eficácia de CELSENTRI em crianças com menos de 2 anos de idade ou com peso inferior a 10 kg não foram estabelecidas (ver secção 5.2). Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Uso oral.

CELSENTRI pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou ao amendoim ou à soja ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Geral

Embora a supressão viral eficaz com terapia anti-retroviral tenha demonstrado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. Precauções para impedir a transmissão devem ser tomadas de acordo com as diretrizes nacionais.

Doença hepática

A segurança e eficácia do maraviroc não foram estudadas especificamente em pacientes com distúrbios hepáticos subjacentes significativos.

Foram relatados casos de hepatotoxicidade e insuficiência hepática com características alérgicas em associação com maraviroc. Além disso, foi observado um aumento nas reações adversas hepáticas com maraviroc durante estudos de indivíduos com tratamento com infecção pelo HIV, embora não houvesse aumento geral nas anormalidades nos testes de função hepática ACTG Grau 3/4 (ver seção 4.8). Os distúrbios hepatobiliares relatados em pacientes sem tratamento foram incomuns e equilibrados entre os grupos de tratamento (ver seção 4.8). Pacientes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite ativa crônica, podem ter uma frequência aumentada de anormalidades da função hepática durante a terapia antirretroviral combinada e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão.

A descontinuação do maraviroc deve ser fortemente considerada em qualquer paciente com sinais ou sintomas de hepatite aguda, principalmente se houver suspeita de hipersensibilidade relacionada ao medicamento ou com aumento das transaminases hepáticas combinadas com erupção cutânea ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (por exemplo, erupção cutânea pruriginosa, eosinofilia ou elevação). IgE).

Existem dados limitados em doentes com co-infecção pelo vírus da hepatite B e / ou C (ver secção 5.1). Deve-se ter cuidado ao tratar esses pacientes. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite B e / ou C, consulte as informações relevantes do medicamento para esses medicamentos.

Existe uma experiência limitada em doentes com função hepática reduzida, pelo que o maraviroc deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Reações graves de pele e hipersensibilidade

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade, incluindo eventos graves e potencialmente fatais, em doentes a tomar maraviroc, na maioria dos casos concomitantemente com outros medicamentos associados a estas reações. Essas reações incluíram erupção cutânea, febre e, às vezes, disfunção orgânica e insuficiência hepática. Interrompa imediatamente o maraviroc e outros agentes suspeitos se surgirem sinais ou sintomas de reações graves da pele ou de hipersensibilidade. O estado clínico e a química sanguínea relevante devem ser monitorados e iniciada terapia sintomática apropriada.

Segurança cardiovascular

Existem dados limitados com o uso do maraviroc em pacientes com doença cardiovascular grave, portanto, deve-se tomar cuidado especial ao tratar esses pacientes com maraviroc. Nos estudos cruciais de pacientes com experiência em tratamento, os eventos de doença cardíaca coronariana foram mais comuns em pacientes tratados com maraviroc do que com placebo (11 durante 609 PY vs 0 durante 111 PY de acompanhamento). Em pacientes sem tratamento, esses eventos ocorreram em uma taxa igualmente baixa com maraviroc e controle (efavirenz).

Hipotensão postural

Quando o maraviroc foi administrado em estudos com voluntários saudáveis ​​em doses superiores à dose recomendada, os casos de hipotensão postural sintomática foram observados com maior frequência do que com o placebo. Deve-se ter cuidado ao administrar maraviroc em pacientes em medicamentos concomitantes conhecidos por baixar a pressão arterial. Maraviroc também deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave e em pacientes com fatores de risco ou com histórico de hipotensão postural. Pacientes com comorbidades cardiovasculares podem estar em risco aumentado de reações adversas cardiovasculares desencadeadas por hipotensão postural.

Insuficiência renal

Pode ocorrer um risco aumentado de hipotensão postural em pacientes com insuficiência renal grave que são tratados com inibidores potentes do CYP3A ou inibidores da protease potenciada (IPs) e maraviroc. Este risco é devido a potenciais aumentos nas concentrações máximas de maraviroc quando o maraviroc é coadministrado com inibidores potentes do CYP3A ou IPs aumentados nesses pacientes.

Síndrome de reconstituição imunológica

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada (CART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do CART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e / ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conhecida como Pneumocystis carinii). ) Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento iniciado quando necessário. Também foram relatados distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) no cenário da reativação imunológica; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Tropismo

O Maraviroc só deve ser utilizado quando apenas o HIV-1 trópico CCR5 for detectável (por exemplo, CXCR4 ou vírus trópico duplo / misto não detectado), conforme determinado por um método de detecção sensível e validado adequadamente (ver seções 4.1, 4.2 e 5.1). O ensaio Monogram Trofile foi utilizado nos estudos clínicos do maraviroc. O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico do tratamento ou pela avaliação das amostras armazenadas.

Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1. Portanto, é necessário iniciar a terapia logo após um teste de tropismo.

A resistência de fundo a outras classes de anti-retrovirais demonstrou ser semelhante no vírus trópico CXCR4 anteriormente não detectado da população viral menor, como a encontrada no vírus trópico CCR5.

O Maraviroc não é recomendado em doentes não tratados, com base nos resultados de um estudo clínico nesta população (ver secção 5.1).

Ajuste de dose

Os médicos devem garantir que o ajuste posológico adequado do maraviroc seja feito quando o maraviroc for coadministrado com inibidores e / ou indutores potentes do CYP3A4, uma vez que as concentrações do maraviroc e seus efeitos terapêuticos podem ser afetados (ver seções 4.2 e 4.5). Consulte também o respectivo Resumo das Características do Medicamento dos outros medicamentos antirretrovirais utilizados na combinação.

Osteonecrose

Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo uso de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave, maior índice de massa corporal), foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com doença avançada pelo HIV e / ou exposição a longo prazo à terapia antirretroviral combinada (CARRINHO). Os pacientes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dores nas articulações e rigidez nas articulações ou dificuldade de movimento.

Efeito potencial na imunidade

Os antagonistas do CCR5 podem potencialmente prejudicar a resposta imune a certas infecções. Isso deve ser levado em consideração no tratamento de infecções como tuberculose ativa e infecções fúngicas invasivas. A incidência de infecções definidoras de AIDS foi semelhante entre o maraviroc e os grupos placebo nos estudos principais.

Lecitina de soja

CELSENTRI contém lecitina de soja.

Se um paciente for hipersensível ao amendoim ou à soja, CELSENTRI não deve ser usado.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O maraviroc é metabolizado pelos citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5. A administração concomitante de maraviroc com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode diminuir as concentrações de maraviroc e reduzir os seus efeitos terapêuticos. A administração concomitante de maraviroc com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de maraviroc. O ajuste da dose de maraviroc é recomendado quando o maraviroc é co-administrado com inibidores e / ou indutores potentes do CYP3A4. Mais detalhes sobre medicamentos administrados concomitantemente são fornecidos abaixo (consulte a Tabela 2).

O maraviroc é um substrato para os transportadores glicoproteína P e OATP1B1, mas o efeito desses transportadores na exposição ao maraviroc não é conhecido.

Com base nos dados clínicos e in vitro , o potencial do maraviroc de afetar a farmacocinética dos medicamentos co-administrados é baixo. Estudos in vitro demonstraram que o maraviroc não inibe o OATP1B1, MRP2 ou qualquer uma das principais enzimas P450 em concentrações clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). O Maraviroc não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonorgestrel, ou na relação urinária de 6β-hidroxicortisol / cortisol, sugerindo não inibição ou indução de CYP3A4 in vivo . Com uma exposição mais alta do maraviroc, uma inibição potencial do CYP2D6 não pode ser excluída.

A depuração renal é responsável por aproximadamente 23% da depuração total do maraviroc quando o maraviroc é administrado sem inibidores da CYP3A4. Estudos in vitro demonstraram que o maraviroc não inibe nenhum dos principais transportadores de captação renal em concentrações clinicamente relevantes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 e OCTN2). Além disso, a coadministração de maraviroc com tenofovir (substrato para eliminação renal) e cotrimoxazol (contém trimetoprim, um inibidor do transporte de cátions renais), não mostrou efeito na farmacocinética do maraviroc. Além disso, a administração concomitante de maraviroc com lamivudina / zidovudina não mostrou efeito de maraviroc na farmacocinética da lamivudina (principalmente renal) ou zidovudina (metabolismo não P450 e depuração renal). Maraviroc inibe a glicoproteína P in vitro(IC 50 é 183 μM). No entanto, o maraviroc não afeta significativamente a farmacocinética da digoxina in vivo . Não se pode excluir que o maraviroc pode aumentar a exposição ao etexilato de dabigatrano-substrato da glicoproteína P.

Tabela 2: Interactions e adultos uma dosagem recomendações com outros produtos medicinais

Medicamento por áreas terapêuticas

(dose de CELSENTRI utilizada no estudo)

Efeitos nos níveis de substância ativa

Alteração média geométrica, se não indicado de outra forma

Recomendações relativas à coadministração em adultos
ANTI-INFECTIVOS
Antiretrovirais
Potenciadores farmacocinéticos
CobicistatInteração não estudada.

O cobicistate é um potente inibidor da CYP3A.

A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com o regime contendo cobicistate.
Inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos / nucleotídeos (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC 12 da lamivudina : ↔ 1,13

Lamivudina C max : ↔ 1,16

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhum efeito é esperado.

Nenhuma interação significativa vista / esperada. CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e NRTIs podem ser co-administrados sem ajuste da dose .
Tenofovir 300 mg, QD

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 : ↔ 1,03

Maraviroc C max : ↔ 1,03

Concentrações de tenofovir não medidas, nenhum efeito é esperado.

Zidovudine 300 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC 12 da zidovudina : ↔ 0,98

Zidovudina C max : ↔ 0,92

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhum efeito é esperado.

Inibidores de integrase
Elvitegravir / ritonavir 150 / 100mg QD

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc AUC 12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Maraviroc C max : ↑ 2,15 (1,71-2,69)

Maraviroc C 12 : ↑ 4,23 (3,47-5,16)

Elvitegravir AUC 24 : ↔ 1,07 (0,96-1,18)

Elvitegravir C max : ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Elvitegravir C 24 : ± 1,09 (0,95-1,26)

O elvitegravir como agente único é indicado apenas em combinação com certos IPs potenciados com ritonavir.

Não se espera que o elvitegravir por si só afete a exposição ao maraviroc em um grau clinicamente relevante e o efeito observado é atribuído ao ritonavir.

Assim, a dose de CELSENTRI deve ser modificada de acordo com a recomendação de coadministração com a respectiva combinação PI / ritonavir (ver ‘Inibidores da protease’).

Raltegravir 400 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 : ↓ 0,86

Maraviroc C max : ↓ 0,79

Raltegravir AUC 12 : ↓ 0,63

Raltegravir C max : ↓ 0,67

Raltegravir C 12 : ↓ 0,72

Não foi observada interação clinicamente significativa. CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e raltegravir podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
Inibidores da Transcriptase Reversa Não Nucleósidos (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD

(maraviroc 100 mg BID)

AUC Maraviroc 12 : ↓ 0,55

Maraviroc C max : ↓ 0,49

Concentrações de efavirenz não medidas, nenhum efeito é esperado.

A dose de CELSENTRI deve ser aumentada para 600 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com efavirenz na ausência de um potente inibidor da CYP3A4. Para combinação com efavirenz + PI, consulte as recomendações em separado abaixo.
Etravirine 200 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 : ↓ 0,47

Maraviroc C max : ↓ 0,40

Etravirina AUC 12 : ↔ 1,06

Etravirina C max : ↔ 1,05

Etravirina C 12 : ↔ 1,08

A etravirina é aprovada apenas para uso com inibidores da protease potenciados. Para combinação com etravirina + IP, veja abaixo.
Nevirapina 200 mg BID

(maraviroc 300 mg dose única)

Maraviroc AUC 12 : ↔ em comparação com controles históricos

Maraviroc C max : ↑ comparado a controles históricos

Concentrações de nevirapina não medidas, nenhum efeito é esperado.

A comparação com a exposição em controles históricos sugere que CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e nevirapina podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
Inibidores de Protease (PIs)
Atazanavir 400 mg, QD

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↑ 3,57

Maraviroc C max : ↑ 2,09

Concentrações de atazanavir não medidas, nenhum efeito é esperado.

A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com um IP; exceto em combinação com tipranavir / ritonavir, em que a dose de CELSENTRI deve ser de 300 mg bid.
Atazanavir / ritonavir 300 mg / 100 mg QD

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↑ 4,88

Maraviroc C max : ↑ 2,67

Concentrações de atazanavir / ritonavir não medidas, nenhum efeito é esperado.

Lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↑ 3,95

Maraviroc C max : ↑ 1,97

Concentrações de lopinavir / ritonavir não medidas, nenhum efeito é esperado.

Saquinavir / ritonavir 1000 mg / 100 mg BID

(maraviroc 100 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↑ 9,77

Maraviroc C max : ↑ 4,78

Concentrações de saquinavir / ritonavir não medidas, nenhum efeito é esperado.

Darunavir / ritonavir 600 mg / 100 mg BID

(maraviroc 150 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↑ 4,05

Maraviroc C max : ↑ 2,29

As concentrações de darunavir / ritonavir foram consistentes com dados históricos.

NelfinavirDados limitados estão disponíveis para co-administração com nelfinavir. O nelfinavir é um potente inibidor da CYP3A4 e espera-se que aumente as concentrações de maraviroc.
IndinavirDados limitados estão disponíveis para co-administração com indinavir. O indinavir é um potente inibidor da CYP3A4. A análise da farmacocinética da população nos estudos de fase 3 sugere uma redução da dose de maraviroc quando co-administrado com indinavir fornece uma exposição adequada ao maraviroc.
Tipranavir / ritonavir 500 mg / 200 mg BID

(maraviroc 150 mg BID)

AUC Maraviroc 12 ↔ 1,02

Maraviroc C max : ↔ 0,86

As concentrações de tipranavir / ritonavir foram consistentes com os dados históricos.

Fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12: ↑ 2,49

Maraviroc C max : ↑ 1,52

Maraviroc C 12 : ↑ 4,74

AUC 12 do amprenavir : ↓ 0,65

Amprenavir C max : ↓ 0,66

Amprenavir C 12 : ↓ 0,64

Aiton 12 do Ritonavir : ↓ 0,66

Ritonavir C max : ↓ 0,61

Ritonavir C 12 : ↔ 0,86

O uso concomitante não é recomendado. Reduções significativas observadas no amprenavir C min podem resultar em falha virológica em pacientes
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

AUC Maraviroc 12: ↑ 2,53

Maraviroc C max : ↑ 1,25

Efavirenz, concentrações de lopinavir / ritonavir não medidas, nenhum efeito esperado.

A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com efavirenz e um IP (exceto tipranavir / ritonavir, em que a dose deve ser de 600 mg duas vezes ao dia).

O uso concomitante de CELSENTRI e fosamprenavir / ritonavir não é recomendado.

Efavirenz 600 mg QD + saquinavir / ritonavir 1000 mg / 100 mg BID

(maraviroc 100 mg BID)

AUC Maraviroc 12: ↑ 5,00

Maraviroc C max : ↑ 2,26

Efavirenz, concentrações de saquinavir / ritonavir não medidas, nenhum efeito esperado.

Efavirenz e atazanavir / ritonavir ou darunavir / ritonavirNão estudado. Com base na extensão da inibição pelo atazanavir / ritonavir ou darunavir / ritonavir na ausência de efavirenz, é esperado um aumento da exposição.
Etravirina e darunavir / ritonavir

(maraviroc 150 mg BID)

AUC Maraviroc 12: ↑ 3,10

Maraviroc C max : ↑ 1,77

Etravirina AUC 12 : ↔ 1,00

Etravirina C max : ↔ 1,08

Etravirina C 12 : ↓ 0,81

Darunavir AUC 12 : ↓ 0,86

Darunavir C máx : ↔ 0,96

Darunavir C 12 : ↓ 0,77

AUC 12 de ritonavir : ± 0,93

Ritonavir C max : ↔ 1,02

Ritonavir C 12 : ↓ 0,74

A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com etravirina e um IP.

O uso concomitante de CELSENTRI e fosamprenavir / ritonavir não é recomendado.

Etravirina e lopinavir / ritonavir, saquinavir / ritonavir ou atazanavir / ritonavirNão estudado. Com base na extensão da inibição pelo lopinavir / ritonavir, saquinavir / ritonavir ou atazanavir / ritonavir na ausência de etravirina, é esperado um aumento da exposição.
ANTIBIÓTICOS
Sulfametoxazol / Trimetoprim 800 mg / 160 mg BID

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc AUC 12 : ↔ 1,11

Maraviroc C max : ↔ 1,19

Concentrações de sulfametoxazol / trimetoprim não medidas, nenhum efeito esperado.

CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e sulfametoxazol / trimetoprim podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
Rifampicina 600 mg QD

(maraviroc 100 mg BID)

AUC Maraviroc : ↓ 0,37

Maraviroc C max : ↓ 0,34

Concentrações de rifampicina não medidas, nenhum efeito esperado.

A dose de CELSENTRI deve ser aumentada para 600 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com rifampicina na ausência de um potente inibidor do CYP3A4. Este ajuste de dose não foi estudado em pacientes com HIV. Veja também a seção 4.4.
Rifampicina + efavirenzA combinação com dois indutores não foi estudada. Pode haver risco de níveis abaixo do ideal com risco de perda da resposta virológica e desenvolvimento de resistência.O uso concomitante de CELSENTRI e rifampicina + efavirenz não é recomendado .
Rifabutina + PINão estudado. A rifabutina é considerada um indutor mais fraco que a rifampicina. Ao combinar a rifabutina com inibidores da protease que são inibidores potentes do CYP3A4, espera-se um efeito inibitório líquido no maraviroc.A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com rifabutina e um IP (exceto tipranavir / ritonavir, em que a dose deve ser de 300 mg duas vezes ao dia). Veja também a seção 4.4.

O uso concomitante de CELSENTRI e fosamprenavir / ritonavir não é recomendado.

Claritromicina, TelitromicinaNão estudado, mas ambos são potentes inibidores do CYP3A4 e é esperado que aumentem as concentrações de maraviroc.A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com claritromicina e telitromicina.
ANTICONVULSANTES
Carbamezepina,

Fenobarbital,

Fenitoína

Não estudado, mas estes são potentes indutores do CYP3A4 e é esperado que diminuam as concentrações de maraviroc.A dose de CELSENTRI deve ser aumentada para 600 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína na ausência de um potente inibidor da CYP3A4.
ANTIFÚNICOS
Cetoconazol 400 mg, QD

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc AUC tau : ↑ 5,00

Maraviroc C max : ↑ 3,38

Concentrações de cetoconazol não medidas, nenhum efeito é esperado.

A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com cetoconazol.
ItraconazolNão estudado. Itraconazol, é um potente inibidor da CYP3A4 e é esperado que aumente a exposição ao maraviroc.A dose de CELSENTRI deve ser reduzida para 150 mg duas vezes ao dia quando co-administrado com itraconazol.
FluconazolO fluconazol é considerado um inibidor moderado do CYP3A4. Os estudos de farmacocinética da população sugerem que não é necessário um ajuste da dose de maraviroc.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia deve ser administrado com cautela quando co-administrado com fluconazol.
ANTIVIRALS
Anti-HBV
Interferon peguiladoO interferon peguilado não foi estudado, nenhuma interação é esperada.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e interferão peguilado podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
Anti-HCV
RibavirinaA ribavirina não foi estudada, não é esperada interação.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e ribavirina podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
ABUSO DE DROGAS
MetadonaNão estudado, nenhuma interação é esperada.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e a metadona podem ser co-administradas sem ajuste da dose.
BuprenorfinaNão estudado, nenhuma interação é esperada.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e buprenorfina podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
MEDICAMENTOS INFERIORES LÍPIDOS
EstatinasNão estudado, nenhuma interação é esperada.CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e as estatinas podem ser co-administradas sem ajuste da dose.
ANTIARRÍTICA
Digoxina 0,25 mg

Dose única

(maraviroc 300 mg BID)

Digoxina. AUC t: ↔ 1,00

Digoxina. C max : ↔ 1,04

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhuma interação é esperada.

CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e a digoxina pode ser co-administrada sem ajuste da dose.

O efeito do maraviroc na digoxina na dose de 600 mg duas vezes por dia não foi estudado.

CONTRACEPTIVOS ORAIS
Etinilestradiol 30 mcg QD

(maraviroc 100 mg BID)

Etinilestradiol. AUC t: ↔ 1,00

Etinilestradiol. C max : ↔ 0,99

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhuma interação é esperada.

CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia. e etinilestradiol podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
Levonorgestrel 150 mcg QD

(maraviroc 100 mg BID)

Levonorgestrel. AUC 12: ↔ 0,98

Levonorgestrel. C max : ↔ 1,01

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhuma interação é esperada.

CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e levonorgestrel podem ser co-administrados sem ajuste da dose.
SEDATIVOS
Benzodiazepínicos
Midazolam 7,5 mg Dose única

(maraviroc 300 mg BID)

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

Midazolam. C max : ↔ 1,21

Concentrações de Maraviroc não medidas, nenhuma interação é esperada.

CELSENTRI 300 mg duas vezes ao dia e midazolam pode ser co-administrado sem ajuste da dose.
PRODUTOS ERVAS
Erva de São João

(Hypericum Perforatum)

Prevê-se que a coadministração de maraviroc com erva de São João diminua substancialmente as concentrações de maraviroc e possa resultar em níveis abaixo do ideal e levar à perda da resposta virológica e possível resistência ao maraviroc.O uso concomitante de maraviroc e hipericão ou produtos contendo hipericão não é recomendado.

a Consulte a Tabela 1 para obter recomendações sobre a dose pediátrica de maraviroc quando co-administrado com terapia anti-retroviral e outros medicamentos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Existem dados limitados sobre a utilização do maraviroc em mulheres grávidas. O efeito do maraviroc na gravidez humana é desconhecido. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva em altas exposições. A atividade farmacológica primária (afinidade do receptor CCR5) foi limitada nas espécies estudadas (ver seção 5.3). Maraviroc deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Não se sabe se o maraviroc é excretado no leite humano. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção extensa de maraviroc no leite. A atividade farmacológica primária (afinidade do receptor CCR5) foi limitada nas espécies estudadas (ver seção 5.3). Um risco para o recém-nascido / bebê não pode ser excluído.

Recomenda-se que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês sob nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos do maraviroc na fertilidade humana. Em ratos, não houve efeitos adversos na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O Maraviroc pode ter uma influência menor na capacidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes devem ser informados de que foram relatadas tonturas durante o tratamento com maraviroc. O estado clínico do paciente e o perfil de reação adversa do maraviroc devem ser levados em consideração ao considerar a capacidade do paciente de dirigir, andar de bicicleta ou operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Adultos

A avaliação das reações adversas relacionadas ao tratamento baseia-se em dados agrupados de dois estudos de Fase 2b / 3 em pacientes adultos com experiência em tratamento (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e um estudo em pacientes adultos sem tratamento (MERIT) infectados com HIV-trópico CCR5 1 (consulte as seções 4.4 e 5.1).

As reações adversas relatadas com mais frequência que ocorreram nos estudos da Fase 2b / 3 foram náusea, diarréia, fadiga e dor de cabeça. Essas reações adversas foram comuns (≥ 1/100 a <1/10).

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas são listadas por classe de órgãos do sistema (SOC) e frequência. Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis ​​são apresentados em ordem decrescente de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a <1/10), incomuns (≥1 / 1000 a <1/100), raras (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000 ), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas e anormalidades laboratoriais apresentadas abaixo não são ajustadas à exposição.

Tabela 3: Reações adversas observadas em ensaios clínicos ou pós-comercialização

Classe de órgão do sistemaReação adversaFrequência
Infecções e infestaçõesPneumonia, candidíase esofágicaincomum
Neoplasia benigna, maligna e não especificada (incluindo cistos e pólipos)Câncer do ducto biliar, linfoma difuso de grandes células B, doença de Hodgkin, metástases nos ossos, metástases no fígado, metástases no peritônio, câncer nasofaríngeo, carcinoma esofágicoraro
Doenças do sangue e do sistema linfáticoAnemiacomum
Pancitopenia, granulocitopeniararo
Distúrbios do metabolismo e nutriçãoAnorexiacomum
Distúrbios psiquiátricosDepressão, insôniacomum
Distúrbios do sistema nervosoConvulsões e distúrbios convulsivosincomum
CardiopatiasAngina de peitoraro
Distúrbios vascularesHipotensão postural (ver secção 4.4)incomum
Problemas gastrointestinaisDor abdominal, flatulência, náuseacomum
Distúrbios hepatobiliaresAlanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentadacomum
Hiperbilirrubinemia, gama-glutamiltransferase aumentadaincomum
Hepatite tóxica, insuficiência hepática, cirrose hepática, fosfatase alcalina no sangue aumentadararo
Insuficiência hepática com características alérgicasmuito raro
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosErupção cutâneacomum
Síndrome de Stevens-Johnson / Necrólise epidérmica tóxicararo / desconhecido
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosMiosite, creatina fosfoquinase no sangue aumentadaincomum
Atrofia muscularraro
Distúrbios renais e urináriosInsuficiência renal, proteinúriaincomum
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoAsteniacomum

Descrição das reações adversas selecionadas

Foram notificadas reacções de hipersensibilidade do tipo tardio, ocorrendo normalmente dentro de 2-6 semanas após o início da terapêutica e incluindo erupções cutâneas, febre, eosinofilia e reações hepáticas (ver também secção 4.4). As reações cutâneas e hepáticas podem ocorrer como eventos únicos ou em combinação.

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada (CART), pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) também foram relatados; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (consulte a seção 4.4).

Foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com fatores de risco geralmente reconhecidos, doença avançada pelo HIV ou exposição a longo prazo à terapia antirretroviral combinada (CART). A frequência disso é desconhecida (consulte a seção 4.4).

Foram relatados casos de síncope causados ​​por hipotensão postural.

Anormalidades laboratoriais

A Tabela 4 mostra a incidência ≥1% de Anormalidades de Grau 3-4 (Critérios ACTG) com base na mudança máxima nos valores dos testes laboratoriais, sem considerar os valores basais.

Tabela 4: Incidência ≥1% das anormalidades de grau 3-4 (critérios ACTG) com base no turno máximo nos valores dos testes laboratoriais, sem considerar os estudos de base MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (análise combinada, até 48 semanas)

Parâmetro de laboratório

Limite

Maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT

N = 421 *

(%)

Placebo + OBT

N = 207 *

(%)

Distúrbios hepatobiliares
Aspartato aminotransferase

> 5,0x ULN

4.8

2.9

Alanina aminotransferase

> 5,0x ULN

2.6

3.4.

Bilirrubina total

> 5,0x ULN

5.5

5.3

Problemas gastrointestinais
Amilase

> 2,0x ULN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0x ULN

4.9

6.3.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Contagem absoluta de neutrófilos

<750 / mm 3

4.3.

1.9

ULN: Limite superior do normal

OBT: terapia de fundo otimizada

* Porcentagens baseadas no total de pacientes avaliados para cada parâmetro laboratorial

Os estudos MOTIVATE foram estendidos para além de 96 semanas, com uma fase de observação estendida para 5 anos, a fim de avaliar a segurança a longo prazo do maraviroc. Os parâmetros de segurança a longo prazo / desfechos selecionados (LTS / SE) incluíram morte, eventos que definem a AIDS, insuficiência hepática, infarto do miocárdio / isquemia cardíaca, neoplasias, rabdomiólise e outros eventos infecciosos graves com o tratamento maraviroc. A incidência desses desfechos selecionados para indivíduos em maraviroc nesta fase observacional foi consistente com a incidência observada em momentos anteriores nos estudos.

Em pacientes sem tratamento, a incidência de anormalidades laboratoriais de grau 3 e 4 usando os critérios ACTG foi semelhante entre os grupos de tratamento maraviroc e efavirenz.

População pediátrica

O perfil de reação adversa em pacientes pediátricos é baseado em dados de segurança de 48 semanas do estudo A4001031, no qual 103 pacientes com experiência em tratamento e infectados pelo HIV-1, com idades entre 2 e <18 anos, receberam maraviroc duas vezes ao dia com terapia de fundo otimizada (OBT). No geral, o perfil de segurança em pacientes pediátricos foi semelhante ao observado em estudos clínicos em adultos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa no site do Yellow Card Scheme: http://www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A dose mais alta administrada em estudos clínicos foi de 1.200 mg. A reação adversa limitante da dose foi hipotensão postural.

O prolongamento do intervalo QT foi observado em cães e macacos nas concentrações plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, aquelas esperadas em humanos na dose máxima recomendada de 300 mg duas vezes ao dia. Contudo, não foi observado prolongamento QT clinicamente significativo em comparação com placebo + OBT nos estudos clínicos de Fase 3, utilizando a dose recomendada de maraviroc ou em um estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial do maraviroc em prolongar o intervalo QT.

Gestão

Não existe antídoto específico para sobredosagem com maraviroc. O tratamento da sobredosagem deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo manter o paciente em decúbito dorsal, avaliação cuidadosa dos sinais vitais do paciente, pressão arterial e ECG.

Se indicado, a eliminação do maraviroc ativo não absorvido deve ser alcançada por êmese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser usada para ajudar na remoção da substância ativa não absorvida. Como o maraviroc é moderadamente ligado às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste medicamento. Uma gestão mais aprofundada deve ser a recomendada pelo centro nacional de intoxicações, quando disponível.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, outros antivirais, código ATC: J05AX09

Mecanismo de ação

Maraviroc é um membro de uma classe terapêutica chamada antagonistas do CCR5. O Maraviroc se liga seletivamente ao receptor de quimiocina humano CCR5, impedindo que o HIV-1 trópico de CCR5 entre nas células.

Atividade antiviral in vitro

O Maraviroc não possui atividade antiviral in vitro contra vírus que podem usar o CXCR4 como seu co-receptor de entrada (vírus trópico duplo ou trópico CXCR4, denominados coletivamente vírus ‘CXCR4’ abaixo). O valor de EC90 ajustado pelo soro em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 foi de 0,57 (0,06 – 10,7) ng / mL, sem alterações significativas entre os diferentes subtipos testados. A atividade antiviral do maraviroc contra o HIV-2 não foi avaliada. Para mais informações, consulte a seção de farmacologia do Relatório Público Europeu de Avaliação CELSENTRI (EPAR) no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA).

Quando utilizada com outros medicamentos anti-retrovirais em cultura de células, a combinação de maraviroc não foi antagônica com uma variedade de NRTIs, NNRTIs, PIs ou o enfuvirtida inibidor da fusão do HIV.

Fuga virológica

A fuga virológica do maraviroc pode ocorrer por 2 vias: o surgimento de vírus preexistente que pode usar o CXCR4 como seu co-receptor de entrada (vírus que usa o CXCR4) ou a seleção de vírus que continua a usar exclusivamente o CCR5 ligado a medicamentos (CCR5- vírus tropical).

Em vitro

As variantes do HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroc foram selecionadas in vitro , após a passagem em série de dois vírus trópicos CCR5 (0 cepas de laboratório, 2 isolados clínicos). Os vírus resistentes ao maraviroc permaneceram trópicos ao CCR5 e não houve conversão de um vírus trópico ao CCR5 em um vírus que usava CXCR4.

Resistência fenotípica

As curvas de resposta de concentração para os vírus resistentes ao maraviroc foram caracterizadas fenotipicamente por curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série do maraviroc (<100% de porcentagem máxima de inibição (MPI)). Tradicional IC 50 / IC 90 dobra-mudança não foi um parâmetro útil para medir a resistência fenotípica, como estes valores foram, por vezes, inalterado, apesar de sensibilidade significativamente reduzido.

Resistência genotípica

Verificou-se que as mutações se acumulam na glicoproteína do envelope gp120 (a proteína viral que se liga ao co-receptor CCR5). A posição dessas mutações não era consistente entre diferentes isolados. Portanto, a relevância dessas mutações para a susceptibilidade ao maraviroc em outros vírus não é conhecida.

Resistência cruzada in vitro

Os isolados clínicos de HIV-1 resistentes a NRTIs, NNRTIs, IPs e enfuvirtida foram todos suscetíveis ao maraviroc na cultura de células. Os vírus resistentes ao Maraviroc que surgiram in vitro permaneceram sensíveis ao inibidor da fusão enfuvirtida e ao PI, saquinavir.

Na Vivo

Pacientes Adultos Experientes em Tratamento

Nos estudos principais (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes tiveram uma alteração no tropismo resultante de trópico CCR5 para trópico CXCR4 ou trópico duplo / misto entre a triagem e a linha de base (um período de 4-6 semanas).

Falha no vírus que usa CXCR4

O vírus que usa CXCR4 foi detectado com falha em aproximadamente 60% dos indivíduos que falharam no tratamento com maraviroc, em comparação com 6% dos indivíduos que apresentaram falha no tratamento no braço placebo + OBT. Para investigar a provável origem do vírus em tratamento com CXCR4, uma análise clonal detalhada foi realizada em 20 indivíduos representativos (16 indivíduos nos braços maraviroc e 4 indivíduos no grupo placebo + OBT) nos quais o vírus usava CXCR4 foi detectado na falha do tratamento. Esta análise indicou que o vírus que usa CXCR4 emergiu de um reservatório preexistente que não usa CXCR4, não detectado na linha de base, e não da mutação do vírus trópico CCR5 presente na linha de base. Uma análise do tropismo após falha da terapia maraviroc com o vírus que usa CXCR4 em pacientes com o vírus CCR5 na linha de base,

No momento da falha com o vírus que usa CXCR4, o padrão de resistência a outros anti-retrovirais parece semelhante ao da população de trópicos CCR5 na linha de base, com base nos dados disponíveis. Portanto, na seleção de um regime de tratamento, deve-se presumir que os vírus que fazem parte da população que usava CXCR4 anteriormente não detectada (isto é, população viral menor) abrigam o mesmo padrão de resistência que a população de trópicos CCR5.

Falha com o vírus trópico CCR5

Resistência fenotípica

Em pacientes com vírus trópico CCR5 no momento da falha do tratamento com maraviroc, 22 dos 58 pacientes apresentaram vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroc. Nos 36 pacientes restantes, não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida, conforme identificado pelas análises exploratórias de virologia em um grupo representativo. O último grupo teve marcadores correlacionados com baixa adesão (níveis baixos e variáveis ​​de medicamento e, frequentemente, um alto escore de sensibilidade residual calculado do OBT). Em pacientes que falharam na terapia apenas com vírus trópico CCR5, o maraviroc pode ser considerado ainda ativo se o valor do IPM for ≥95% (teste PhenoSense Entry). A atividade residual in vivo para vírus com valores de MPI <95% não foi determinada.

Resistência genotípica

Um número relativamente pequeno de indivíduos que receberam terapia contendo maraviroc falhou com resistência fenotípica (ou seja, a capacidade de usar CCR5 ligado a medicamentos com MPI <95%). Até o momento, nenhuma mutação de assinatura foi identificada. As substituições de aminoácidos gp120 identificadas até agora são dependentes do contexto e inerentemente imprevisíveis em relação à suscetibilidade ao maraviroc.

Pacientes pediátricos com experiência em tratamento

Na análise da Semana 48 (N = 103), o vírus trópico não CCR5 foi detectado em 5/23 (22%) dos indivíduos com falha virológica. Um sujeito adicional apresentou vírus trópico CCR5 com suscetibilidade reduzida ao maraviroc na falha virológica, embora isso não tenha sido retido no final do tratamento. Indivíduos com insuficiência virológica geralmente pareciam ter baixa adesão ao maraviroc e aos elementos antirretrovirais de fundo de seus regimes. No geral, os mecanismos de resistência ao maraviroc observados nessa população pediátrica com experiência em tratamento foram semelhantes aos observados nas populações adultas.

Resultados clínicos

Estudos em pacientes adultos com experiência em tratamento infectados com vírus trópico CCR5

A eficácia clínica do maraviroc (em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais) nos níveis plasmáticos de RNA do HIV e na contagem de células CD4 + foi investigada em dois estudos pivotais, randomizados, duplo-cegos e multicêntricos (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, n = 1076) em pacientes infectados com CCR5 HIV-1 trópico, conforme determinado pelo Monogram Trofile Assay.

Os pacientes elegíveis para esses estudos tiveram exposição prévia a pelo menos três classes de medicamentos antirretrovirais [≥1 NRTIs, ≥1 NNRTIs, ≥2 IPs e / ou enfurvirtide] ou resistência documentada a pelo menos um membro de cada classe. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2: 2: 1 para maraviroc 300 mg (equivalência de dose) uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou placebo em combinação com um fundo otimizado que consiste em 3 a 6 medicamentos anti-retrovirais (excluindo ritonavir em baixa dose). O OBT foi selecionado com base no histórico prévio de tratamento do indivíduo e nas medições basais genotípicas e fenotípicas da resistência viral.

Tabela 5: Características demográficas e de linha de base dos pacientes (estudos agrupados MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Características demográficas e de linha de base

Maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Anos de idade)

(Intervalo, anos)

46,3

21-73

45,7

29-72

Sexo masculino

89,7%

88,5%

Raça (Branco / Preto / Outro)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

RNA básico básico do HIV-1 (log 10 cópias / mL)

4,85

4,86

Contagem de células CD4 + basal média (células / mm 3 )

(intervalo, células / mm 3 )

166,8

(2.0-820.0)

171,3

(1.0-675.0)

Triagem de carga viral ≥100.000 cópias / mL

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Contagem de células CD4 + basal ≤200 células / mm 3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Número (porcentagem) de pacientes com pontuação 1 no GSS :

0 0

1 1

2

≥3

 

102 (23,9%)

138 (32,4%)

80 (18,8%)

104 (24,4%)

 

51 (24,4%)

53 (25,4%)

41 (19,6%)

59 (28,2%)

1 Baseado no teste de resistência GeneSeq .

Números limitados de pacientes de etnias diferentes da caucasiana foram incluídos nos estudos clínicos fundamentais, portanto, dados muito limitados estão disponíveis nessas populações de pacientes.

O aumento médio na contagem de células CD4 + a partir da linha de base em pacientes que falharam com uma alteração no tropismo resultou em trópico duplo / misto ou CXCR4, no grupo maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT (+56 células / mm 3 ) foi maior do que o observado em pacientes com falha no placebo + OBT (+ 13,8 células / mm 3 ), independentemente do tropismo.

Tabela 6: Resultados de eficácia na semana 48 (estudos agrupados MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Resultados

Maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Diferença 1

(Intervalo de confiança 2 )

RNA do HIV-1

Alteração média da linha de base

(cópias de log / mL)

 

-1,837

 

-0,785

 

-1,055

(-1,327, -0,783)

Porcentagem de pacientes com RNA do HIV-1 <400 cópias / mL

56,1%

22,5%

Odds ratio: 4,76

(3,24, 7,00)

Porcentagem de pacientes com RNA do HIV-1 <50 cópias / mL

45,5%

16,7%

Odds ratio: 4,49

(2,96, 6,83)

Contagem de células CD4 +

Alteração média da linha de base (células / µL)

 

122,78

 

59,17

 

63,13

(44,28, 81,99) 2

1 valores p <0,0001

2 Para todos os parâmetros de eficácia, os intervalos de confiança foram de 95%, exceto para a alteração do RNA do HIV-1 em relação à linha de base, que foi de 97,5%.

Em uma análise retrospectiva dos estudos MOTIVATE com um teste mais sensível para rastreamento do tropismo (Trofile ES), as taxas de resposta (<50 cópias / mL na semana 48) em pacientes com apenas o vírus trópico CCR5 detectado na linha de base foram de 48,2% em aqueles tratados com maraviroc + OBT (n = 328) e 16,3% naqueles tratados com placebo + OBT (n = 178).

Maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT foi superior ao placebo + OBT em todos os subgrupos de pacientes analisados ​​(ver Tabela 7). Pacientes com contagem muito baixa de CD4 + no início (isto é, <50 células / µL) tiveram um resultado menos favorável. Esse subgrupo apresentava um alto grau de maus marcadores prognósticos, ou seja, resistência extensa e altas cargas virais basais. No entanto, um benefício significativo do tratamento para o maraviroc em comparação com o placebo + OBT ainda foi demonstrado (consulte a Tabela 7).

Tabela 7: Proporção de pacientes que atingiram <50 cópias / mL na semana 48 por subgrupo (estudos agrupados MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)

Subgrupos

RNA HIV-1 <50 cópias / mL

Maraviroc 300 mg duas vezes ao dia + OBT

N = 426

Placebo + OBT

N = 209

Triagem do RNA do HIV-1 (cópias / mL):

<100.000

≥100.000

 

58,4%

34,7%

 

26,0%

9,5%

Linha de base CD4 + (células / µL):

<50

50-100

101-200

201-350

≥ 350

 

16,5%

36,4%

56,7%

57,8%

72,9%

 

2,6%

12,0%

21,8%

21,0%

38,5%

Número de ARVs ativos no OBT 1 :

0 0

1 1

2

≥3

 

32,7%

44,5%

58,2%

62%

 

2,0%

7,4%

31,7%

38,6%

1 Baseado no GSS.

Estudos em pacientes adultos com experiência em tratamento infectados com vírus trópicos não-CCR5

O estudo A4001029 foi um estudo exploratório em pacientes infectados com HIV-1 trópico duplo / misto ou CXCR4 com um design semelhante aos estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2. O uso de maraviroc não foi associado a uma redução significativa no RNA do HIV 1 em comparação com o placebo. estes indivíduos e nenhum efeito adverso na contagem de células CD4 + foi observado.

Estudos em pacientes adultos sem tratamento infectados pelo vírus trópico CCR5

Um estudo randomizado, duplo-cego (MERIT), explorou o maraviroc versus efavirenz, ambos em combinação com zidovudina / lamivudina (n = 721, 1: 1). Após 48 semanas de tratamento, o maraviroc não atingiu a não inferioridade ao efavirenz para o desfecho do RNA do HIV-1 <50 cópias / mL (65,3 vs. 69,3%, respectivamente, menor confiança ligada a -11,9%). Mais pacientes tratados com maraviroc descontinuaram devido à falta de eficácia (43 vs.15) e entre os pacientes com falta de eficácia, a proporção que adquiriu resistência ao NRTI (principalmente lamivudina) foi maior no braço maraviroc. Menos pacientes interromperam o maraviroc devido a eventos adversos (15 vs. 49).

Estudos em pacientes adultos co-infectados pelo vírus da hepatite B e / ou da hepatite C

A segurança hepática do maraviroc em combinação com outros agentes antirretrovirais em indivíduos infectados com HIV-1 trópico por CCR5 e com RNA de HIV <50 cópias / mL, co-infectados com hepatite C e / ou vírus da hepatite B foi avaliada em um multicêntrico, randomizado, estudo duplo-cego, controlado por placebo. 70 indivíduos (classe A de Child-Pugh, n = 64; classe B de Child-Pugh, n = 6) foram randomizados para o grupo maraviroc e 67 indivíduos (classe A de Child-Pugh, n = 59; classe B de Child-Pugh, n = 8) foram randomizados para o grupo placebo.

O objetivo principal avaliou a incidência de anormalidades de ALT de grau 3 e 4 (> 5x limite superior do normal (LSN) se ALT basal ≤ ULN; ou> 3,5x basal se ALT basal> ULN) na semana 48. Um indivíduo em cada braço de tratamento atingiram o endpoint primário na semana 48 (na semana 8 para placebo e na semana 36 para o braço maraviroc).

Estudos em pacientes pediátricos com experiência em tratamento infectados com vírus trópico CCR5

O estudo A4001031 é um estudo aberto e multicêntrico em pacientes pediátricos (com idade entre 2 anos e menos de 18 anos) infectados pelo HIV-1 trópico CCR5, determinado pelo teste Trofile de sensibilidade aprimorada.

Foi requerido aos indivíduos que tivessem RNA de HIV-1 maior que 1.000 cópias por mL na Triagem.

Todos os indivíduos (n = 103) receberam maraviroc duas vezes ao dia e OBT. A dosagem de Maraviroc foi baseada na área da superfície corporal e as doses foram ajustadas com base no fato de o indivíduo estar recebendo potentes inibidores e / ou indutores do CYP3A.

Em pacientes pediátricos com um teste de tropismo bem-sucedido, o vírus trópico misto / CXCR4-trópico foi detectado em cerca de 40% das amostras de rastreamento (8/27, 30% em crianças de 2 a 6 anos, 31/81, 38% em 6 a 12 anos). e 41/90, 46% entre 12 e 18 anos), ressaltando a importância dos testes de tropismo também na população pediátrica.

A população era 52% feminina e 69% negra, com idade média de 10 anos (variação: 2 anos a 17 anos). No início, o RNA médio do HIV-1 no plasma foi de 4,3 log 10 cópias / mL (intervalo de 2,4 a 6,2 log 10 cópias por mL), a contagem média de células CD4 + foi de 551 células / mm 3 (intervalo de 1 a 1654 células / mm 3 ) e a média CD4 +% foi de 21% (variação de 0% a 42%).

Em 48 semanas, usando uma análise de falta, troca ou descontinuação igual a falha, 48% dos indivíduos tratados com maraviroc e OBT atingiram o RNA-HIV-1 plasmático inferior a 48 cópias / mL e 65% dos indivíduos atingiram o RNA-HIV plasmático inferior a 400 cópias por mL. O aumento médio da contagem de células CD4 + (por cento) da linha de base para a Semana 48 foi de 247 células / mm 3 (5%).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção do maraviroc é variável com múltiplos picos. As concentrações plasmáticas máximas de maraviroc no plasma são atingidas em 2 horas (intervalo de 0,5 a 4 horas) após doses orais únicas de comprimido comercial de 300 mg administradas a voluntários saudáveis. A farmacocinética do maraviroc oral não é proporcional à dose no intervalo de doses. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é de 23% e prevê-se que seja de 33% a 300 mg. Maraviroc é um substrato para a glicoproteína transportadora de efluxo P.

A administração concomitante de um comprimido de 300 mg com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu o maraviroc Cmax e a AUC em 33% e a coadministração de 75 mg de solução oral com um pequeno-almoço rico em gorduras reduziu o maraviroc em 73% em voluntários saudáveis ​​adultos. Estudos com os comprimidos demonstraram um efeito alimentar reduzido em doses mais altas.

Não houve restrições alimentares nos estudos para adultos (usando formulações para comprimidos) ou no estudo pediátrico (usando formulações para comprimidos e soluções orais). Os resultados não indicaram nenhuma preocupação relevante de eficácia ou segurança relacionada às condições de dosagem alimentadas ou em jejum. Por conseguinte, maraviroc comprimidos e solução oral podem ser tomados com ou sem alimentos nas doses recomendadas em adultos, adolescentes e crianças com 2 anos de idade ou mais e peso igual ou superior a 10 kg (ver secção 4.2).

Distribuição

O maraviroc está ligado (aproximadamente 76%) às proteínas plasmáticas humanas e mostra afinidade moderada pela albumina e pela glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição do maraviroc é de aproximadamente 194 L.

Biotransformação

Estudos em humanos e estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos e enzimas expressas demonstraram que o maraviroc é principalmente metabolizado pelo sistema citocromo P450 em metabólitos essencialmente inativos contra o HIV-1. Estudos in vitro indicam que o CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo do maraviroc. Estudos in vitro também indicam que as enzimas polimórficas CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 não contribuem significativamente para o metabolismo do maraviroc.

Maraviroc é o principal componente circulante (aproximadamente 42% de radioatividade) após uma dose oral única de 300 mg. O metabolito circulante mais significativo em humanos é uma amina secundária (aproximadamente 22% de radioatividade) formada por N-desalquilação. Este metabolito polar não possui atividade farmacológica significativa. Outros metabólitos são produtos de monoxidação e são apenas componentes menores da radioatividade plasmática.

Eliminação

Um estudo de balanço de massa / excreção foi conduzida utilizando uma dose única de 300 mg de 14 maraviroc marcado-C. Aproximadamente 20% do radiomarcador foi recuperado na urina e 76% nas fezes durante 168 horas. Maraviroc foi o principal componente presente na urina (média de 8% da dose) e nas fezes (média de 25% da dose). O restante foi excretado como metabólitos. Após a administração intravenosa (30 mg), a meia-vida do maraviroc foi de 13,2 h, 22% da dose foi excretada inalterada na urina e os valores de depuração total e depuração renal foram de 44,0 L / he de 10,17 L / h, respectivamente.

Populações especiais de pacientes:

População pediátrica

A farmacocinética intensiva do maraviroc foi avaliada em 50 pacientes pediátricos infectados pelo HIV, trópicos com CCR5 e com HIV-1, com idades entre 2 e 18 anos (peso 10,0 a 57,6 kg) na fase de determinação da dose do ensaio clínico A4001031 As doses foram administradas com alimentos em dias intensivos de avaliação farmacocinética e otimizadas para atingir uma concentração média ao longo do intervalo entre doses ( Cvg ) superior a 100 ng / mL; caso contrário, o maraviroc foi administrado com ou sem alimentos. A dose inicial de maraviroc foi reduzida de doses para adultos usando uma área de superfície corporal (ASC) de 1,73 m 2 para ASC de crianças e adolescentes (m 2) à base de bandas. Além disso, a dosagem foi baseada no fato de os indivíduos estarem recebendo inibidores potentes do CYP3A (38/50), indutores potentes do CYP3A (2/50) ou outros medicamentos concomitantes que não são inibidores potentes do CYP3A ou indutores potentes do CYP3A (10/50) como parte do OBT. A farmacocinética esparsa foi avaliada em todos os indivíduos, incluindo os 47 indivíduos adicionais que receberam inibidores potentes do CYP3A que não participaram do estágio de determinação da dose. O impacto de potentes inibidores e / ou indutores do CYP3A nos parâmetros farmacocinéticos do maraviroc em pacientes pediátricos foi semelhante ao observado em adultos.

As bandas baseadas em BSA (m2) foram modificadas para bandas baseadas em peso (kg) para simplificar a dosagem e reduzir os erros de dosagem (consulte a seção 4.2). O uso de doses baseadas em peso (kg) em crianças e adolescentes infectados pelo HIV-1 com experiência em tratamento resulta em exposições ao maraviroc semelhantes às observadas em adultos experientes em tratamento que recebem doses recomendadas com medicamentos concomitantes. A farmacocinética do maraviroc em doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade não foi estabelecida (ver secção 4.2).

Idosos

A análise da população dos estudos de Fase 1 / 2a e Fase 3 (16-65 anos de idade) foi realizada e nenhum efeito da idade foi observado (ver seção 4.2).

Insuficiência renal

Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de maraviroc em 300 mg em indivíduos com insuficiência renal grave (CLcr <30 mL / min, n = 6) e doença renal em estágio final (DRT) em voluntários saudáveis ​​(n = 6). A média geométrica da AUC inf (CV%) para maraviroc foi a seguinte: voluntários saudáveis ​​(função renal normal) 1348,4 ng · h / mL (61%); insuficiência renal grave 4367,7 ng · h / mL (52%); DRT (dosagem após diálise) 2677,4 ng · h / mL (40%); e DRT (dosagem antes da diálise) 2805,5 ng · h / mL (45%). OC max(CV%) foi de 335,6 ng / mL (87%) em voluntários saudáveis ​​(função renal normal); 801,2 ng / mL (56%) em insuficiência renal grave; 576,7 ng / mL (51%) na DRT (dosagem após diálise) e 478,5 ng / mL (38%) na DRT (dosagem antes da diálise). A diálise teve um efeito mínimo na exposição em indivíduos com DRT. As exposições observadas em indivíduos com insuficiência renal grave e DRT estavam dentro da faixa observada em estudos com dose única de maraviroc 300 mg em voluntários saudáveis ​​com função renal normal. Por conseguinte, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal que recebam maraviroc sem um potente inibidor da CYP3A4 (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5).

Além disso, o estudo comparou a farmacocinética da dose múltipla maraviroc em combinação com saquinavir / ritonavir 1000/100 mg BID (um potente inibidor da CYP3A4) por 7 dias em indivíduos com insuficiência renal leve (CLcr> 50 e ≤80 mL / min, n = 6) e insuficiência renal moderada (CLcr ≥30 e ≤50 mL / min, n = 6) para voluntários saudáveis ​​(n = 6). Os indivíduos receberam 150 mg de maraviroc em diferentes frequências de dose (voluntários saudáveis ​​- a cada 12 horas; insuficiência renal leve – a cada 24 horas; insuficiência renal moderada – a cada 48 horas). A concentração média (Cavg) de maraviroc durante 24 horas foi de 445,1 ng / mL, 338,3 ng / mL e 223,7 ng / mL para indivíduos com função renal normal, insuficiência renal leve e insuficiência renal moderada, respectivamente. O Cavg do maraviroc de 24 a 48 horas para indivíduos com insuficiência renal moderada foi baixo (Cavg: 32,8 ng / mL).

O ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal que recebem maraviroc com inibidores potentes do CYP3A4 (ver seções 4.2 e 4.4 e 4.5).

Compromisso hepático

Maraviroc é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Um estudo comparou a farmacocinética de uma dose única de maraviroc em 300 mg em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A, n = 8) e moderado (Child-Pugh classe B, n = 8) em comparação com indivíduos saudáveis ​​(n = 8) As razões médias geométricas para C max e AUC duramforam 11% e 25% mais altos, respectivamente, para indivíduos com insuficiência hepática leve e 32% e 46% mais altos, respectivamente, para indivíduos com insuficiência hepática moderada, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Os efeitos do comprometimento hepático moderado podem ser subestimados devido a dados limitados em pacientes com capacidade metabólica diminuída e maior depuração renal nesses indivíduos. Os resultados devem, portanto, ser interpretados com cautela. A farmacocinética do maraviroc não foi estudada em indivíduos com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 4.4).

Corrida

Não foi observada diferença relevante entre indivíduos caucasianos, asiáticos e negros. A farmacocinética em outras raças não foi avaliada.

Gênero

Não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética.

Farmacogenômica

A farmacocinética do maraviroc depende da atividade do CYP3A5 e do nível de expressão, que pode ser modulado por variação genética. Foi demonstrado que indivíduos com um CYP3A5 funcional (alelo CYP3A5 * 1) apresentam uma exposição reduzida ao maraviroc em comparação com indivíduos com atividade defeituosa do CYP3A5 (por exemplo, CYP3A5 * 3, CYP3A5 * 6 e CYP3A5 * 7). A frequência alélica do CYP3A5 depende da etnia: a maioria dos caucasianos (~ 90%) são metabolizadores fracos dos substratos do CYP3A5 (ou seja, indivíduos sem cópia dos alelos funcionais do CYP3A5 ), enquanto aproximadamente 40% dos afro-americanos e 70% dos subsaarianos Os africanos são metabolizadores extensos (isto é, sujeitos com duas cópias dos alelos funcionais do CYP3A5 ).

Em um estudo de Fase 1 realizado em indivíduos saudáveis, negros com genótipo CYP3A5 que conferem extenso metabolismo maraviroc (2 alelos CYP3A5 * 1; n = 12) apresentaram uma AUC 37% e 26% menor quando administrados com maraviroc 300 mg duas vezes ao dia em comparação com preto (n = 11) e indivíduos caucasianos (n = 12) com genótipo CYP3A5 que conferem um metabolismo pobre de maraviroc (sem alelo CYP3A5 * 1), respectivamente. A diferença na exposição ao maraviroc entre metabolizadores extensos e fracos do CYP3A5 foi reduzida quando o maraviroc foi administrado em conjunto com um forte inibidor do CYP3A: os metabolizadores extensos do CYP3A5 (n = 12) apresentaram uma AUC maraviroc 17% menor em comparação com os metabolizadores fracos do CYP3A5 (n = 11) quando administrado com maraviroc 150 mg uma vez ao dia na presença de darunavir / cobicistate (800/150 mg).

Todos os indivíduos no estudo de Fase 1 alcançaram as concentrações C méd que demonstraram estar associadas à eficácia virológica quase máxima com maraviroc (75 ng / mL) no estudo de Fase 3 em pacientes adultos sem tratamento (MERIT). Portanto, apesar das diferenças na prevalência do genótipo CYP3A5 por raça, o efeito do genótipo CYP3A5 na exposição ao maraviroc não é considerado clinicamente significativo e não é necessário nenhum ajuste da dose de maraviroc de acordo com o genótipo, raça ou etnia do CYP3A5.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A atividade farmacológica primária (afinidade do receptor CCR5) estava presente no macaco (100% de ocupação do receptor) e limitada no camundongo, rato, coelho e cachorro. Em camundongos e seres humanos que não possuem receptores CCR5 por deleção genética, nenhuma conseqüência adversa significativa foi relatada.

Estudos in vitro e in vivo mostraram que o maraviroc tem potencial para aumentar o intervalo QTc em doses supraterapêuticas, sem evidência de arritmia.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos identificaram o fígado como o principal órgão alvo de toxicidade (aumento de transaminases, hiperplasia do ducto biliar e necrose).

O Maraviroc foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico por um estudo de 6 meses com ratos transgênicos e um estudo de 24 meses em ratos. Em camundongos, nenhum aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores foi relatado em exposições sistêmicas de 7 a 39 vezes a exposição humana (medição não acoplada da AUC 0-24h) na dose de 300 mg duas vezes ao dia. Em ratos, a administração de maraviroc em uma exposição sistêmica 21 vezes a exposição humana esperada produziu adenomas da tireoide associados a alterações hepáticas adaptativas. Esses achados são considerados de baixa relevância humana. Além disso, colangiocarcinomas (2/60 machos a 900 mg / kg) e colangioma (1/60 fêmeas a 500 mg / kg) foram relatados no estudo em ratos com uma exposição sistêmica pelo menos 15 vezes a exposição humana livre esperada.

O Maraviroc não foi mutagênico ou genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro e in vivo , incluindo mutação reversa bacteriana, aberrações cromossômicas em linfócitos humanos e micronúcleo de medula óssea de camundongo.

O Maraviroc não prejudicou o acasalamento ou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas e não afetou o esperma de ratos machos tratados até 1000 mg / kg. A exposição a este nível de dose correspondeu a 39 vezes a AUC clínica gratuita estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia.

Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos com doses de até 39 e 34 vezes a AUC clínica gratuita estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia. No coelho, 7 fetos apresentaram anomalias externas em doses tóxicas para a mãe e 1 feto na dose média de 75 mg / kg.

Foram realizados estudos de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com doses até 27 vezes a AUC clínica gratuita estimada para uma dose de 300 mg duas vezes ao dia. Observou-se um ligeiro aumento da atividade motora em ratos machos em altas doses, tanto no desmame quanto na idade adulta, enquanto nenhum efeito foi observado nas fêmeas. Outros parâmetros de desenvolvimento desses filhotes, incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foram afetados pela administração materna do maraviroc.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do tablet

Celulose microcristalina

Hidrogenofosfato de cálcio anidro

Glicolato de amido de sódio

Estearato de magnesio

Casaco de filme

Álcool polivinílico)

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Lecitina de soja

Lago de alumínio índigo carmim (E132)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer nenhuma condição especial de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

CELSENTRI 25 mg comprimidos revestidos por película

Garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampas resistentes a crianças em polipropileno (CR) e um selo de indução térmica de folha de alumínio / polietileno contendo 120 comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 75 mg comprimidos revestidos por película

Garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampas resistentes a crianças em polipropileno (CR) e um selo de indução térmica de folha de alumínio / polietileno contendo 120 comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 150 mg comprimidos revestidos por película

Garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampas resistentes a crianças em polipropileno (CR) e um selo de indução térmica de folha de alumínio / polietileno contendo 180 comprimidos revestidos por película.

Blisters de cloreto de polivinila (PVC) com película de cobertura de alumínio / CR de tereftalato de polietileno (PET) resistente a crianças em uma caixa contendo 30, 60, 90 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas contendo 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película.

CELSENTRI 300 mg comprimidos revestidos por película

Garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampas resistentes a crianças em polipropileno (CR) e um selo de indução térmica de folha de alumínio / polietileno contendo 180 comprimidos revestidos por película.

Blisters de cloreto de polivinila (PVC) com película de cobertura de alumínio / CR de tereftalato de polietileno (PET) resistente a crianças em uma caixa contendo 30, 60, 90 comprimidos revestidos por película e embalagens múltiplas contendo 180 (2 embalagens de 90) comprimidos revestidos por película.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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