Trizivir 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

TRIZIVIR 300 mg / 150 mg / 300 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (como sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimidos revestidos por película, em forma de cápsula, verde-azulados, gravados com “GX LL1” em um lado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Trizivir está indicado no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos (ver secções 4.4 e 5.1). Esta combinação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) usados ​​separadamente em doses semelhantes. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com abacavir, lamivudina e zidovudina separadamente durante as primeiras 6-8 semanas (ver secção 4.4). A escolha dessa combinação fixa deve ser baseada não apenas em critérios de adesão em potencial, mas principalmente na eficácia e risco esperados relacionados aos três análogos de nucleosídeos.

A demonstração do benefício do Trizivir baseia-se principalmente nos resultados de estudos realizados em pacientes ingênuos em tratamento ou em pacientes com experiência moderadamente antirretroviral e com doença não avançada. Em pacientes com carga viral alta (> 100.000 cópias / ml), a escolha da terapia precisa de consideração especial (consulte a seção 5.1).

De um modo geral, a supressão virológica com este regime triplo de nucleósidos pode ser inferior à obtida com outras multiterapias, nomeadamente incluindo inibidores da Protease potenciados ou inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos, pelo que a utilização de Trizivir só deve ser considerada em circunstâncias especiais (por exemplo, coinfecção por tuberculose). )

Antes de iniciar o tratamento com abacavir, a triagem para transporte do alelo HLA-B * 5701 deve ser realizada em qualquer paciente infectado pelo HIV, independentemente da origem racial (consulte a seção 4.4). O abacavir não deve ser utilizado em doentes conhecidos pelo portador do alelo HLA-B * 5701.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A terapia deve ser prescrita por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV.

A dose recomendada de Trizivir em adultos (18 anos ou mais) é de um comprimido duas vezes por dia.

Trizivir pode ser tomado com ou sem alimentos.

Nos casos em que é indicada a interrupção da terapêutica com uma das substâncias ativas do Trizivir, ou quando é necessária uma redução da dose, estão disponíveis preparações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina.

Populações especiais

Insuficiência renal

Embora não seja necessário um ajuste posológico do abacavir em doentes com disfunção renal, as concentrações de lamivudina e zidovudina aumentam em doentes com compromisso renal devido à diminuição da depuração. Por conseguinte, como podem ser necessários ajustes posológicos, recomenda-se a administração de preparações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina em doentes com função renal reduzida (depuração da creatinina ≤ 50 ml / min). Os médicos devem consultar o resumo individual das características do medicamento. O trizivir não deve ser administrado a doentes com doença renal em fase terminal (ver secções 4.3 e 5.2).

Compromisso hepático

O abacavir é principalmente metabolizado pelo fígado. Não existem dados clínicos disponíveis em doentes com compromisso hepático moderado ou grave, pelo que a utilização de Trizivir não é recomendada, a menos que julgue necessário. Em doentes com compromisso hepático ligeiro (pontuação 5-6 em Child-Pugh) é necessária uma monitorização rigorosa, incluindo a monitorização dos níveis plasmáticos de abacavir, se possível (ver secções 4.4 e 5.2).

Idosos

Atualmente, não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com mais de 65 anos de idade. Aconselha-se um cuidado especial nessa faixa etária devido a alterações associadas à idade, como a diminuição da função renal e alteração dos parâmetros hematológicos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Trizivir em adolescentes e crianças não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Ajustes de dose em pacientes com reações adversas hematológicas

Pode ser necessário o ajuste da dose de zidovudina se o nível de hemoglobina cair abaixo de 9 g / dl ou 5,59 mmol / l ou a contagem de neutrófilos cair abaixo de 1,0 x 10 9 / l (ver secções 4.3 e 4.4). Como o ajuste da dose de Trizivir não é possível, devem ser utilizadas preparações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina. Os médicos devem consultar o resumo individual das características do medicamento.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1. Veja as seções 4.4 e 4.8

Pacientes com doença renal em estágio terminal.

Devido à substância ativa zidovudina, Trizivir está contra-indicado em doentes com contagens de neutrófilos anormalmente baixas (<0,75 x 10 9 / l) ou níveis anormalmente baixos de hemoglobina (<7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l) (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Os avisos e precauções especiais relevantes ao abacavir, lamivudina e zidovudina estão incluídos nesta seção. Não existem precauções ou avisos adicionais relevantes para a combinação Trizivir.

Reações de hipersensibilidade (ver também a seção 4.8) :

O abacavir está associado a um risco de reações de hipersensibilidade (HSR) (ver seção 4.8), caracterizadas por febre e / ou erupção cutânea com outros sintomas, indicando envolvimento de múltiplos órgãos. Foram observados HSRs com abacavir, alguns dos quais com risco de vida e, em casos raros, fatais, quando não administrados adequadamente.

O risco de ocorrência do HSR do abacavir é alto para pacientes com resultado positivo para o alelo HLA-B * 5701. No entanto, os HSRs do abacavir foram relatados com menor frequência em pacientes que não portam esse alelo.

Portanto, o seguinte deve ser respeitado:

• O status HLA-B * 5701 deve sempre ser documentado antes do início da terapia.

• O trizivir nunca deve ser iniciado em pacientes com status positivo de HLA-B * 5701, nem em pacientes com status negativo de HLA-B * 5701 que apresentavam suspeita de HSR de abacavir em um regime anterior de abacavir. (por exemplo, Kivexa, Ziagen, Triumeq)

• O trizivir deve ser interrompido sem demora , mesmo na ausência do alelo HLA-B * 5701, se houver suspeita de HSR. O atraso na interrupção do tratamento com Trizivir após o início da hipersensibilidade pode resultar em uma reação com risco de vida.

• Após a interrupção do tratamento com Trizivir por razões de suspeita de HSR, Trizivir ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir (por exemplo, Kivexa, Ziagen, Triumeq) nunca deve ser reiniciado .

• O reinício de produtos contendo abacavir após uma suspeita de HSR de abacavir pode resultar em um retorno imediato dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência geralmente é mais grave do que na apresentação inicial e pode incluir hipotensão e morte com risco de vida.

• A fim de evitar o reinício, os doentes com abacavir com suspeita de HSR devem ser instruídos a eliminar os restantes comprimidos de Trizivir.

• Descrição clínica do abacavir HSR

O Abacavir HSR foi bem caracterizado através de estudos clínicos e durante o seguimento pós-comercialização. Os sintomas geralmente apareceram nas primeiras seis semanas (tempo médio de início de 11 dias) após o início do tratamento com abacavir, embora essas reações possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.

Quase todos os HSR para abacavir incluem febre e / ou erupção cutânea. Outros sinais e sintomas que foram observados como parte do abacavir HSR são descritos em detalhes na seção 4.8 (Descrição de reações adversas selecionadas), incluindo sintomas respiratórios e gastrointestinais. É importante ressaltar que esses sintomas podem levar ao diagnóstico incorreto de HSR como doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite.

Os sintomas relacionados ao HSR pioram com a continuação da terapia e podem ser fatais. Estes sintomas geralmente desaparecem com a descontinuação do abacavir.

Raramente, os pacientes que interromperam o abacavir por outras razões que não os sintomas do HSR também apresentaram reações com risco de vida poucas horas após o reinício do tratamento com abacavir (consulte a Seção 4.8 Descrição de reações adversas selecionadas). O reinício do abacavir nesses pacientes deve ser realizado em um ambiente onde a assistência médica esteja prontamente disponível.

Acidose láctica

A acidose láctica, geralmente associada a hepatomegalia e esteatose hepática, tem sido relatada com o uso de zidovudina. Os sintomas iniciais (hiperlactatemia sintomática) incluem sintomas digestivos benignos (náusea, vômito e dor abdominal), mal-estar não específico, perda de apetite, perda de peso, sintomas respiratórios (respiração rápida e / ou profunda) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica tem uma alta mortalidade e pode estar associada a pancreatite, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

A acidose láctica geralmente ocorreu após alguns ou vários meses de tratamento.

O tratamento com zidovudina deve ser descontinuado em situações de hiperlactatemia sintomática e acidose metabólica / láctica, hepatomegalia progressiva ou elevação rápida dos níveis de aminotransferase.

Deve-se ter cuidado ao administrar zidovudina a qualquer paciente (principalmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo certos medicamentos e álcool). Pacientes co-infectados com hepatite C e tratados com interferon alfa e ribavirina podem constituir um risco especial.

Pacientes com risco aumentado devem ser acompanhados de perto.

Disfunção mitocondrial após exposição no útero

Os nucleossídeos e análogos de nucleotídeos podem afetar a função mitocondrial em um grau variável, o que é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Há relatos de disfunção mitocondrial em lactentes HIV negativos expostos no úteroe / ou pós-natal aos análogos nucleósidos; estes referiram-se predominantemente ao tratamento com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas relatadas são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Essas reações adversas costumam ser transitórias. Foram relatados raramente distúrbios neurológicos de início tardio (hipertonia, convulsão, comportamento anormal). Se tais distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes é atualmente desconhecido. Esses achados devem ser considerados para qualquer criança exposta no útero a nucleotídeos e análogos de nucleotídeos, que apresentam achados clínicos graves de etiologia desconhecida, particularmente achados neurológicos. Esses achados não afetam as recomendações nacionais atuais para o uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para impedir a transmissão vertical do HIV.

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina tem sido associado à perda de gordura subcutânea, que tem sido associada à toxicidade mitocondrial. A incidência e gravidade da lipoatrofia estão relacionadas à exposição cumulativa. Essa perda de gordura, que é mais evidente na face, membros e nádegas, pode não ser reversível ao mudar para um regime sem zidovudina. Os pacientes devem ser avaliados regularmente quanto a sinais de lipoatrofia durante o tratamento com zidovudina e produtos contendo zidovudina (Combivir e Trizivir). A terapia deve ser mudada para um regime alternativo se houver suspeita de desenvolvimento de lipoatrofia.

Peso e parâmetros metabólicos

Pode ocorrer um aumento no peso e nos níveis de lipídios e glicose no sangue durante a terapia anti-retroviral. Tais mudanças podem em parte estar ligadas ao controle de doenças e estilo de vida. Para lipídios, em alguns casos há evidências de um efeito de tratamento, enquanto que para ganho de peso não há evidências fortes relacionadas a esse tratamento em particular. Para o monitoramento de lipídios no sangue e glicose, é feita referência às diretrizes estabelecidas para o tratamento do HIV. Os distúrbios lipídicos devem ser tratados conforme clinicamente apropriado.

Reações adversas hematológicas

Pode-se esperar anemia, neutropenia e leucopenia (geralmente secundárias à neutropenia) em pacientes recebendo zidovudina. Estes ocorreram com maior frequência em doses mais altas de zidovudina (1200-1500 mg / dia) e em pacientes com pouca reserva de medula óssea antes do tratamento, particularmente com doença avançada pelo HIV. Os parâmetros hematológicos devem, por conseguinte, ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.3) em doentes a receber Trizivir. Esses efeitos hematológicos geralmente não são observados antes da terapia de quatro a seis semanas. Para pacientes com doença sintomática avançada pelo HIV, é geralmente recomendado que os exames de sangue sejam realizados pelo menos a cada duas semanas durante os primeiros três meses de terapia e, pelo menos, mensalmente posteriormente.

Em pacientes com doença precoce pelo HIV, reações adversas hematológicas são raras. Dependendo da condição geral do paciente, os exames de sangue podem ser realizados com menos frequência, por exemplo, a cada um a três meses. Além disso, pode ser necessário o ajuste da dose de zidovudina se ocorrer anemia grave ou mielossupressão durante o tratamento com Trizivir ou em pacientes com comprometimento preexistente da medula óssea, por exemplo, hemoglobina <9 g / dl (5,59 mmol / l) ou contagem de neutrófilos <1,0 x 10 9 / l (ver secção 4.2). Como não é possível o ajuste da dose de Trizivir, devem ser utilizadas preparações separadas de zidovudina, abacavir e lamivudina. Os médicos devem consultar as informações de prescrição individuais desses medicamentos.

Pancreatite

Ocorreram casos de pancreatite raramente em pacientes tratados com abacavir, lamivudina e zidovudina. No entanto, não está claro se esses casos foram devidos ao tratamento com esses medicamentos ou à doença subjacente ao HIV. O tratamento com Trizivir deve ser interrompido imediatamente se ocorrerem sinais clínicos, sintomas ou anormalidades laboratoriais sugestivas de pancreatite.

Doença hepática

Se a lamivudina estiver sendo usada concomitantemente para o tratamento do HIV e HBV, informações adicionais relacionadas ao uso da lamivudina no tratamento da infecção pela hepatite B estarão disponíveis no SmPC Zeffix.

A segurança e eficácia de Trizivir não foram estabelecidas em doentes com doenças hepáticas subjacentes significativas. O trizivir não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (ver secções 4.2 e 5.2).

Pacientes com hepatite B ou C crônica e tratados com terapia antirretroviral combinada apresentam um risco aumentado de reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. No caso de terapia antiviral concomitante para hepatite B ou C, consulte também as informações relevantes do medicamento para esses medicamentos.

Se o Trizivir for descontinuado em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B, recomenda-se o monitoramento periódico dos testes de função hepática e dos marcadores da replicação do HBV, pois a retirada da lamivudina pode resultar em uma exacerbação aguda da hepatite (ver Zeffix SmPC).

Pacientes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crônica ativa, têm uma frequência aumentada de anormalidades da função hepática durante a terapia antirretroviral combinada e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Se houver evidência de agravamento da doença hepática nesses pacientes, deve ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B ou C

O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não é recomendado devido a um risco aumentado de anemia (ver secção 4.5).

Crianças e adolescentes

Devido à falta de dados disponíveis, não é recomendado o uso de Trizivir em crianças ou adolescentes. Nesta população de pacientes, as reações de hipersensibilidade são particularmente difíceis de identificar.

Síndrome de Reativação Imune

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento da instituição da terapia antirretroviral combinada (CART), uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do CART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções generalizadas e / ou focais por micobactérias e Pneumocystis jiroveciipneumonia. Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário. Também foram relatados distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) no cenário da reativação imunológica; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo uso de corticosteroides, consumo de álcool, imunossupressão grave, maior índice de massa corporal), foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com doença avançada pelo HIV e / ou exposição a longo prazo à terapia antirretroviral combinada (CARRINHO). Os pacientes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dores nas articulações e rigidez nas articulações ou dificuldade de movimento.

Infecções oportunistas

Os pacientes devem ser informados de que o Trizivir ou qualquer outra terapia anti-retroviral não cura a infecção pelo HIV e que eles ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob rigorosa observação clínica por médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

Infarto do miocárdio

Estudos observacionais mostraram associação entre infarto do miocárdio e uso de abacavir. Os estudados foram principalmente pacientes com experiência em anti-retrovirais. Os dados de ensaios clínicos mostraram um número limitado de infarto do miocárdio e não puderam excluir um pequeno aumento no risco. No geral, os dados disponíveis de coortes observacionais e de estudos randomizados mostram alguma inconsistência, de modo que não podem confirmar nem refutar uma relação causal entre o tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio. Até o momento, não há mecanismo biológico estabelecido para explicar um possível aumento de risco. Ao prescrever o Trizivir, devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis ​​(por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Transmissão

Embora a supressão viral eficaz com terapia anti-retroviral tenha demonstrado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. Precauções para impedir a transmissão devem ser tomadas de acordo com as diretrizes nacionais.

Interações medicamentosas:

Até à data, existem dados insuficientes sobre a eficácia e segurança do Trizivir administrados concomitantemente com NNRTIs ou IPs (ver secção 5.1).

O trizivir não deve ser tomado com outros medicamentos que contenham lamivudina ou que contenham emtricitabina.

O uso concomitante de estavudina com zidovudina deve ser evitado (ver secção 4.5).

A combinação de lamivudina com cladribina não é recomendada (ver secção 4.5).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, pelo que quaisquer interações identificadas para estes individualmente são relevantes para o trizivir. Estudos clínicos demonstraram que não há interações clinicamente significativas entre abacavir, lamivudina e zidovudina.

O abacavir é metabolizado pelas enzimas UDP-glucuroniltransferase (UGT) e álcool desidrogenase; a administração concomitante de indutores ou inibidores das enzimas UGT ou com compostos eliminados pela desidrogenase alcoólica pode alterar a exposição ao abacavir. A zidovudina é principalmente metabolizada pelas enzimas UGT; a administração concomitante de indutores ou inibidores das enzimas UGT pode alterar a exposição à zidovudina. A lamivudina é eliminada por via renal. A secreção renal ativa de lamivudina na urina é mediada por transportadores de cátions orgânicos (OCTs); a administração concomitante de lamivudina com inibidores da OCT pode aumentar a exposição à lamivudina.

O abacavir, a lamivudina e a zidovudina não são metabolizados significativamente pelas enzimas do citocromo P 450 (como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6), nem inibem ou induzem esse sistema enzimático. Por conseguinte, existe pouco potencial para interacções com inibidores da protease anti-retroviral, não nucleósidos e outros medicamentos metabolizados pelas principais enzimas P 450 .

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A lista abaixo não deve ser considerada exaustiva, mas é representativa das classes estudadas.

Medicamentos por Área TerapêuticaInteração

Alteração média geométrica (%)

(Possível mecanismo)

Recomendação relativa à co-administração
MEDICAMENTOS ANTIRETROVIRAIS
Didanosina / AbacavirInteração não estudada.Não é necessário ajuste posológico.
Didanosine / LamivudineInteração não estudada.
Didanosine / ZidovudineInteração não estudada.
Stavudine / AbacavirInteração não estudada.Combinação não recomendada.
Stavudine / LamivudineInteração não estudada.
Stavudine / ZidovudineAntagonismo in vitro da atividade anti-HIV entre estavudina e zidovudina pode resultar em menor eficácia de ambos os fármacos.
PRODUTOS ANTI-INFECTIVOS
Atovaquone / AbacavirInteração não estudada.Como apenas dados limitados estão disponíveis, o significado clínico é desconhecido.
Atovaquone / LamivudineInteração não estudada.
Atovaquone / Zidovudine

(750 mg duas vezes ao dia com alimentos / 200 mg três vezes ao dia)

AUC da zidovudina ↑ 33%

AUC de Atovaquona ↔

Claritromicina / AbacavirInteração não estudada.Administração separada de Trizivir e claritromicina por pelo menos 2 horas
Claritromicina / LamivudinaInteração não estudada.
Claritromicina / Zidovudina

(500 mg duas vezes ao dia / 100 mg a cada 4 horas)

AUC da zidovudina ↓ 12%
Trimetoprim / sulfametoxazol (co-trimoxazol) / AbacavirInteração não estudada.Não é necessário ajuste posológico do Trizivir, a menos que o paciente tenha insuficiência renal (consulte a Seção 4.2).

Quando a administração concomitante com co-trimoxazol é necessária, os pacientes devem ser monitorizados clinicamente. Altas doses de trimetoprim / sulfametoxazol no tratamento da pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) e toxoplasmose não foram estudadas e devem ser evitadas.

Trimetoprim / sulfametoxazol

(Co-trimoxazol) / Lamivudina

(160 mg / 800 mg uma vez ao dia por 5 dias / dose única de 300 mg)

Lamivudina: AUC ↑ 40%

Trimetoprim: AUC ↔

Sulfametoxazol: AUC ↔

(inibição do transportador de cátions orgânicos)

Trimetoprim / sulfametoxazol (co-trimoxazol) / zidovudinaInteração não estudada.
ANTIFÚNICOS
Fluconazol / AbacavirInteração não estudada.Como apenas dados limitados estão disponíveis, o significado clínico não é conhecido. Monitore os sinais de toxicidade da zidovudina (ver seção 4.8).
Fluconazol / LamivudinaInteração não estudada.
Fluconazol / Zidovudine

(400 mg uma vez ao dia / 200 mg três vezes ao dia)

AUC da zidovudina ↑ 74%

(Inibição UGT)

ANTIMYCOBACTERIALS
Rifampicin / AbacavirInteração não estudada.

Potencial para diminuir levemente as concentrações plasmáticas de abacavir através da indução de UGT.

Dados insuficientes para recomendar o ajuste da dose.
Rifampicin / LamivudineInteração não estudada.Dados insuficientes para recomendar o ajuste da dose.
Rifampicin / Zidovudine

(600 mg uma vez ao dia / 200 mg três vezes ao dia)

AUC da zidovudina ↓ 48%

(Indução UGT)

ANTICONVULSANTES
Fenobarbital / AbacavirInteração não estudada.

Potencial para diminuir levemente as concentrações plasmáticas de abacavir através da indução de UGT.

Dados insuficientes para recomendar o ajuste da dose.
Fenobarbital / LamivudineInteração não estudada.
Fenobarbital / ZidovudineInteração não estudada.

Potencial para diminuir levemente as concentrações plasmáticas de zidovudina através da indução de UGT.

Fenitoína / AbacavirInteração não estudada.

Potencial para diminuir levemente as concentrações plasmáticas de abacavir através da indução de UGT.

Dados insuficientes para recomendar o ajuste da dose.

Monitore as concentrações de fenitoína.

Fenitoína / LamivudinaInteração não estudada.
Fenitoína / ZidovudinaAUC da fenitoína ↑ ↓
Ácido valpróico / AbacavirInteração não estudada.Como apenas dados limitados estão disponíveis, o significado clínico não é conhecido. Monitore os sinais de toxicidade da zidovudina (ver seção 4.8).
Ácido valpróico / LamivudinaInteração não estudada.
Ácido valpróico / zidovudina

(250 mg ou 500 mg três vezes ao dia / 100 mg três vezes ao dia)

AUC da zidovudina ↑ 80%

(Inibição UGT)

ANTIHISTAMINAS (ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE HISTAMINA H2)
Ranitidine / AbacavirInteração não estudada.Não é necessário ajuste posológico.
Ranitidine / LamivudineInteração não estudada.

Interação clinicamente significativa improvável. Ranitidina eliminada apenas em parte pelo sistema de transporte de cátions renais orgânicos.

Ranitidine / ZidovudineInteração não estudada
Cimetidina / AbacavirInteração não estudada.Não é necessário ajuste posológico.
Cimetidina / LamivudinaInteração não estudada.

Interação clinicamente significativa improvável. A cimetidina foi eliminada apenas em parte pelo sistema de transporte de cátions orgânicos renais.

Cimetidina / ZidovudinaInteração não estudada.
Citotóxicos
Cladribine / LamivudineInteração não estudada.

A lamivudina in vitro inibe a fosforilação intracelular da cladribina, levando a um risco potencial de perda de eficácia da cladribina em caso de combinação no cenário clínico. Alguns achados clínicos também apóiam uma possível interação entre lamivudina e cladribina.

Portanto, o uso concomitante de lamivudina com cladribina não é recomendado (consulte a seção 4.4).
OPIOIDS
Metadona / Abacavir

(40 a 90 mg uma vez ao dia por 14 dias / dose única de 600 mg e 600 mg duas vezes ao dia por 14 dias)

Abacavir: AUC ↔

Cmax ↓ 35%

Metadona: CL / F ↑ 22%

Como apenas dados limitados estão disponíveis, o significado clínico não é conhecido. Monitore os sinais de toxicidade da zidovudina (ver seção 4.8).

Ajuste posológico da metadona improvável na maioria dos pacientes; ocasionalmente pode ser necessária a re-titulação da metadona.

Metadona / LamivudinaInteração não estudada.
Metadona / Zidovudina

(30 a 90 mg uma vez ao dia / 200 mg a cada 4 horas)

AUC da zidovudina ↑ 43%

AUC da metadona ↔

RETINÓIDES
Compostos retinóides

(por exemplo, isotretinoína) / Abacavir

Interação não estudada.

Possível interação dada via comum de eliminação via álcool desidrogenase.

Dados insuficientes para recomendar o ajuste da dose.
Compostos retinóides

(por exemplo, isotretinoína) / Lamivudina

Não há estudos de interação medicamentosa

Interação não estudada.
Compostos retinóides

(por exemplo, isotretinoína) / zidovudina

Interação não estudada.
URICOSURIC
Probenecid / AbacavirInteração não estudada.Como apenas dados limitados estão disponíveis, o significado clínico não é conhecido. Monitore os sinais de toxicidade da zidovudina (ver seção 4.8).
Probenecid / LamivudineInteração não estudada.
Probenecid / Zidovudine

(500 mg quatro vezes ao dia / 2 mg / kg três vezes ao dia)

AUC da zidovudina ↑ 106%

(Inibição UGT)

DIVERSOS
Etanol / Abacavir

(0,7 g / kg de dose única / 600 mg de dose única)

Abacavir: AUC ↑ 41%

Etanol: AUC ↔

(Inibição de álcool desidrogenase)

Não é necessário ajuste posológico.
Etanol / LamivudinaInteração não estudada.
Etanol / zidovudinaInteração não estudada.
Solução de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / LamivudinaSolução oral de lamivudina em dose única 300 mg

Lamivudina:

AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Quando possível, evite a coadministração crônica de Trizivir com medicamentos contendo sorbitol ou outros poliálcoois de ação osmótica ou álcoois monossacarídeos (por exemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). .

Abreviações: ↑ = Aumentar; ↓ = diminuir; ↔ = nenhuma mudança significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo; Cmax = concentração máxima observada; CL / F = depuração oral aparente

Foi relatada exacerbação de anemia devido à ribavirina quando a zidovudina faz parte do regime usado para tratar o HIV, embora o mecanismo exato ainda precise ser elucidado. O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não é recomendado devido a um risco aumentado de anemia (ver secção 4.4). Deve-se considerar a substituição da zidovudina em um regime de TARV combinado, se isso já estiver estabelecido. Isso seria particularmente importante em pacientes com histórico conhecido de anemia induzida por zidovudina.

O tratamento concomitante, especialmente terapia aguda, com medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou mielossupressores (por exemplo, pentamidina sistêmica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina e doxorrubicina) também pode aumentar o risco de reações adversas zidovudina (ver secção 4.8). Se for necessária terapêutica concomitante com Trizivir e qualquer um destes medicamentos, deve ter-se um cuidado especial na monitorização da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, a dose de um ou mais agentes deve ser reduzida.

Dados limitados de ensaios clínicos não indicam um risco significativamente aumentado de reações adversas à zidovudina com cotrimoxazol (consulte as informações de interação acima relacionadas à lamivudina e co-trimoxazol), pentamidina aerossolizada, pirimetamina e aciclovir nas doses usadas na profilaxia.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Como regra geral, ao decidir usar agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV em mulheres grávidas e, consequentemente, para reduzir o risco de transmissão vertical do HIV para o recém-nascido, os dados em animais e a experiência clínica em mulheres grávidas devem ser levados em consideração. conta. No presente caso, o uso em mulheres grávidas de zidovudina, com tratamento subsequente dos recém-nascidos, demonstrou reduzir a taxa de transmissão materno-fetal do HIV. Não existem dados sobre a utilização de Trizivir na gravidez. Uma quantidade moderada de dados de mulheres grávidas que tomam os ativos individuais de abacavir, lamivudina e zidovudina em combinação indica ausência de toxicidade malformativa (mais de 300 resultados das exposições no primeiro trimestre). Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas em uso de lamivudina ou zidovudina não indica toxicidade malformativa (mais de 3000 resultados da exposição no primeiro trimestre de cada um, dos quais mais de 2000 resultados envolveram exposição à lamivudina e zidovudina). Uma quantidade moderada de dados (mais de 600 resultados do primeiro trimestre) indica nenhuma toxicidade malformativa para o abacavir. O risco de má formação é improvável em humanos, com base na quantidade moderada mencionada de dados.

Os ingredientes ativos do Trizivir podem inibir a replicação do DNA celular, a zidovudina demonstrou ser cancerígena transplacentária em um estudo em animais e o abacavir demonstrou ser cancerígeno em modelos animais (ver seção 5.3). A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Para os pacientes co-infectados com hepatite que estão sendo tratados com um medicamento contendo lamivudina, como o Trizivir, e subsequentemente engravidam, deve-se considerar a possibilidade de recorrência da hepatite com a descontinuação da lamivudina.

Disfunção mitocondrial

Os nucleósidos e análogos de nucleotídeos foram demonstrados in vitro e in vivo como causadores de um grau variável de dano mitocondrial. Houve relatos de disfunção mitocondrial em bebês HIV negativos expostos no útero e / ou pós-natal a análogos de nucleosídeos (ver seção 4.4).

Amamentação

O abacavir e seus metabólitos são excretados no leite de ratos lactantes. O abacavir também é excretado no leite humano.

Com base em mais de 200 pares mãe / filho tratados para o HIV, as concentrações séricas de lamivudina em bebês amamentados por mães são muito baixas (<4% das concentrações séricas maternas) e diminuem progressivamente para níveis indetectáveis ​​quando os bebês amamentados atingem 24 semanas de vida. era. Não há dados disponíveis sobre a segurança de abacavir e lamivudina quando administrados a bebês com menos de três meses de idade.

Após a administração de uma dose única de 200 mg de zidovudina a mulheres infectadas pelo HIV, a concentração média de zidovudina foi semelhante no leite e soro humano.

Recomenda-se que as mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês sob nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV.

Fertilidade

Estudos em animais mostraram que nem o abacavir nem a lamivudina nem a zidovudina tiveram qualquer efeito sobre a fertilidade (ver secção 5.3). A zidovudina demonstrou não afetar o número de espermatozóides, a morfologia e a motilidade espermática no homem.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. O estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Trizivir devem ser levados em consideração ao considerar a capacidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Foram notificadas reações adversas com abacavir, lamivudina e zidovudina utilizados separadamente ou em combinação para o tratamento da doença pelo HIV. Como o Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, podem-se esperar reações adversas associadas a esses compostos.

Lista tabulada de reações adversas notificadas com as substâncias individuais

As reações adversas relatadas com abacavir, lamivudina e zidovudina são apresentadas na Tabela 2. Elas são listadas por sistema corporal, classe de órgãos e frequência absoluta. As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1000 ), muito raro (<1 / 10.000). Deve-se tomar cuidado para eliminar a possibilidade de uma reação de hipersensibilidade se algum desses sintomas ocorrer.

Tabela 1 : Reações adversas relatadas com os componentes individuais de Trizivir

Abacavir

Lamivudina

Zidovudina

IMPORTANTE: para obter informações sobre hipersensibilidade ao abacavir, consulte as informações abaixo, em Descrição das reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade ao abacavir

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: neutropenia, anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia

Muito raros: aplasia pura de glóbulos vermelhos

Frequentes: anemia, neutropenia e leucopenia

Pouco frequentes: trombocitopenia e pancitopenia com hipoplasia da medula

Raros: aplasia pura de glóbulos vermelhos

Muito raros: anemia aplástica

Distúrbios do sistema imunológico
Frequentes: hipersensibilidade
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Frequentes: anorexia

Muito raro: acidose láctica

Muito raro: acidose lácticaRaros: anorexia, acidose láctica na ausência de hipoxemia
Distúrbios psiquiátricos
Raros: ansiedade, depressão
Distúrbios do sistema nervoso
Frequentes: dor de cabeçaFrequentes: dor de cabeça, insônia

Muito raros: neuropatia periférica (parestesias)

Muito frequentes: dor de cabeça

Frequentes: tonturas

Raros: insônia, parestesia, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões

Cardiopatias
Raros: cardiomiopatia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Frequentes: tosse, sintomas nasaisPouco frequentes: dispneia

Raros: tosse

Problemas gastrointestinais
Frequentes: náusea, vômito, diarréia

Raros: pancreatite

Frequentes: náusea, vômito, dor abdominal, diarréia

Raros: aumento da amilase sérica, pancreatite

Muito frequentes: Náusea

Frequentes: vômitos, dor abdominal e diarréia

Pouco frequentes: flatulência

Raros: pigmentação da mucosa oral, dispepsia de distúrbios do paladar, pancreatite

Distúrbios hepatobiliares
Pouco frequentes: aumentos transitórios das enzimas hepáticas (AST, ALT)

Raros: hepatite

Frequentes: aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticas e bilirrubina

Raros: doenças do fígado, como hepatomegalia grave com esteatose,

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos)

Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Frequentes: erupção cutânea, alopeciaPouco frequentes: erupção cutânea e prurido

Raros: pigmentação das unhas e da pele, urticária e sudorese

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: artralgia, distúrbios musculares

Raros: rabdomiólise

Frequentes: mialgia

Pouco frequentes: miopatia

Distúrbios renais e urinários
Raros: frequência urinária
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama
Raros: ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: febre, letargia, fadigaFrequentes: fadiga, mal-estar, febreComum: mal  estar

Pouco frequentes: febre, dor generalizada e astenia

Raros: calafrios, dor no peito e síndrome do tipo influenza

Muitas das reações adversas listadas na tabela ocorrem comumente (náusea, vômito, diarréia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, pacientes com qualquer um desses sintomas devem ser cuidadosamente avaliados quanto à presença dessa hipersensibilidade (consulte a seção 4.4). Muito raramente foram relatados casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em que não foi possível excluir a hipersensibilidade ao abacavir. Nesses casos, os medicamentos que contêm abacavir devem ser descontinuados permanentemente.

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade ao abacavir

Os sinais e sintomas deste HSR estão listados abaixo. Estes foram identificados a partir de estudos clínicos ou de vigilância pós-comercialização. Os relatados em pelo menos 10% dos pacientes com reação de hipersensibilidade estão em negrito.

Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade terão febre e / ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária) como parte da síndrome, no entanto as reações ocorreram sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas-chave incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais, como letargia e mal-estar.

PeleErupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticária)
Trato gastrointestinalNáusea, vômito, diarréia, dor abdominal , ulceração na boca
Trato respiratórioDispneia, tosse , dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória
DiversosFebre, letargia, mal-estar , edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia
Neurológica / PsiquiatriaDor de cabeça , parestesia
HematológicoLinfopenia
Fígado / pâncreasTestes elevados de função hepática, hepatite, insuficiência hepática
Músculo-esqueléticoMialgia , raramente miólise, artralgia, creatina fosfoquinase elevada
UrologiaCreatinina elevada, insuficiência renal

Os sintomas relacionados a este HSR pioram com a continuação da terapia e podem ser fatais e, em casos raros, foram fatais.

Reiniciar o abacavir após um HSR com abacavir resulta em um retorno imediato dos sintomas em poucas horas. Essa recorrência do HSR geralmente é mais grave do que na apresentação inicial e pode incluir hipotensão e morte com risco de vida. Reações semelhantes também ocorreram com pouca frequência após o reinício do abacavir em pacientes que apresentaram apenas um dos principais sintomas de hipersensibilidade (veja acima) antes de interromper o abacavir; e em ocasiões muito raras, também foram observados em pacientes que recomeçaram a terapia sem sintomas anteriores de HSR (ou seja, pacientes anteriormente considerados tolerantes ao abacavir).

Reações adversas hematológicas com zidovudina

Anemia, neutropenia e leucopenia ocorreram com maior frequência em doses mais altas (1.200-1.500 mg / dia) e em pacientes com doença avançada pelo HIV (especialmente quando a reserva de medula óssea é insuficiente antes do tratamento) e particularmente em pacientes com contagem de células CD4 inferior a 100 / mm 3 . Pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento (ver secção 4.4). A anemia pode exigir transfusões.

A incidência de neutropenia também foi aumentada nos pacientes cujas contagens de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B 12 estavam baixos no início da terapia com zidovudina.

Acidose láctica

O tratamento com zidovudina foi associado a casos de acidose láctica, por vezes fatais, geralmente associados a hepatomegalia grave e esteatose hepática (ver secção 4.4).

Lipoatrofia

O tratamento com zidovudina foi associado à perda de gordura subcutânea, a qual é mais evidente na face, membros e nádegas. Os pacientes que recebem Trizivir devem ser freqüentemente examinados e questionados quanto a sinais de lipoatrofia. Quando este desenvolvimento é encontrado, o tratamento com Trizivir não deve ser continuado (ver secção 4.4).

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral (ver seção 4.4)

Síndrome de Reativação Imune

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia antirretroviral combinada (CART), pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Também foram relatados distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) no cenário da reativação imunológica; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (consulte a seção 4.4).

Osteonecrose

Foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com fatores de risco geralmente reconhecidos, doença avançada pelo HIV ou exposição a longo prazo à terapia antirretroviral combinada (CART). A frequência disso é desconhecida (consulte a seção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas no site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Não existe experiência de sobredosagem com Trizivir. Não foram identificados sintomas ou sinais específicos após uma sobredosagem aguda com zidovudina ou lamivudina, além dos listados como reações adversas. Não houve mortes e todos os pacientes se recuperaram. Doses únicas até 1.200 mg e doses diárias até 1.800 mg de abacavir foram administradas a pacientes em estudos clínicos. Nenhuma reação adversa inesperada foi relatada. Os efeitos de doses mais altas não são conhecidos.

Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade (consulte a seção 4.8) e o tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário. Como a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento de overdose, embora isso não tenha sido estudado. A hemodiálise e a diálise peritoneal parecem ter um efeito limitado na eliminação da zidovudina, mas aumentam a eliminação do metabólito do glucuronídeo. Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Antivirais para uso sistêmico, antivirais para tratamento de infecções por HIV, combinações. Código ATC: J05AR04.

Mecanismo de ação

O abacavir, a lamivudina e a zidovudina são todos NRTIs e são potentes inibidores seletivos do HIV-1 e HIV-2.Todos os três medicamentos são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares no respectivo 5′-trifosfato (TP). Lamivudina-TP, carbovir-TP (a forma trifosfato ativa do abacavir) e zidovudina-TP são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa do HIV (TR). No entanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma de monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando no término da cadeia. Os trifosfatos de abacacir, lamivudina e zidovudina mostram significativamente menos afinidade pelas polimerases de DNA da célula hospedeira.

Não foram observados efeitos antagônicos in vitro com lamivudina e outros anti-retrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina e nevirapina). Não foram observados efeitos antagônicos in vitro com zidovudina e outros anti-retrovirais (agentes testados: didanosina e interferon-alfa). A atividade antiviral do abacavir na cultura de células não foi antagonizada quando combinada com os inibidores da transcriptase reversa nucleosídeo (NRTIs) didanosina, emtricitabina, estavudina ou tenofovir, o inibidor não nucleosídeo da inibição da transcriptase reversa (NNRTI) nevirapina ou o inibidor da protease (IP) amprenavir .

Resistência in vitro

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração de aminoácido M184I ou, mais comumente, M184V, próxima ao local ativo da RT viral.

Os isolados resistentes ao abacavir do HIV-1 foram selecionados in vitro e estão associados a alterações genotípicas específicas na região do códon RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência viral ao abacavir desenvolve-se relativamente lentamente in vitro, exigindo múltiplas mutações para um aumento clinicamente relevante na CE 50 em relação ao vírus do tipo selvagem.

Resistência in vivo (pacientes sem terapia)

As variantes M184V ou M184I surgem em pacientes infectados com HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina. A maioria dos pacientes com insuficiência virológica com um regime contendo abacavir em um ensaio clínico principal com Combivir (combinação de dose fixa de lamivudina e zidovudina) não mostrou alterações relacionadas ao NRTI da linha de base (15%) ou apenas seleção M184V ou M184I (78%). A frequência geral de seleção para M184V ou M184I foi alta (85%) e a seleção de L74V, K65R e Y115F não foi observada (consulte a Tabela). Também foram encontradas mutações análogas à timidina (TAMs) selecionadas pela zidovudina (ZDV) (8%).

Terapia

Abacavir + Combivir

Número de sujeitos

282

Número de falhas virológicas

43

Número de genótipos em terapia

40 (100%)

K65R

0 0

L74V

0 0

Y115F

0 0

M184V / I

34 (85%)

TAMs 1

3 (8%)

1. Número de sujeitos com ≥1 TAM.

As TAMs podem ser selecionadas quando os análogos da timidina estão associados ao abacavir. Em uma metanálise de seis ensaios clínicos, as TAMs não foram selecionadas por regimes contendo abacavir sem zidovudina (0/127), mas foram selecionadas por regimes contendo abacavir e pelo análogo da timidina zidovudina (22/86, 26%). Além disso, a seleção de L74V e K65R foi reduzida quando co-administrada com ZDV (K65R: sem ZDV: 13/127, 10%; com ZDV: 1/86, 1%; L74V: sem ZDV: 51/127, 40 %; com ZDV: 2/86, 2%).

Resistência in vivo (pacientes experientes em terapia)

As variantes M184V ou M184I surgem em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina e conferem alto nível de resistência à lamivudina. Em vitroos dados tendem a sugerir que a continuação da lamivudina em regime anti-retroviral, apesar do desenvolvimento de M184V, pode fornecer atividade anti-retroviral residual (provavelmente por comprometimento da aptidão viral). A relevância clínica desses achados não está estabelecida. De fato, os dados clínicos disponíveis são muito limitados e impedem qualquer conclusão confiável em campo. Em qualquer caso, o início de NRTIs suscetíveis deve sempre ser preferido à manutenção da terapia com lamivudina. Portanto, a manutenção da terapia com lamivudina, apesar do surgimento da mutação M184V, deve ser considerada apenas nos casos em que nenhum outro NRTI ativo esteja disponível. Da mesma forma, a presença de TAMs gera resistência ao ZDV.

Foi demonstrada uma redução clinicamente significativa da suscetibilidade ao abacavir em isolados clínicos de pacientes com replicação viral não controlada, que foram pré-tratados com e são resistentes a outros inibidores de nucleosídeos. Em uma metanálise de cinco ensaios clínicos em que o abacavir foi adicionado para intensificar a terapia, de 166 indivíduos, 123 (74%) tinham M184V / I, 50 (30%) tinham T215Y / F, 45 (27%) tinham M41L, 30 (18%) tinham K70R e 25 (15%) tinham D67N. K65R estava ausente e L74V e Y115F eram incomuns (≤3%). A modelagem por regressão logística do valor preditivo para o genótipo (ajustado para o RNA basal do HIV-1 no plasma [vRNA], contagem de células CD4 +, número e duração de terapias antirretrovirais anteriores) mostrou que a presença de 3 ou mais mutações associadas à resistência ao NRTI estava associada a resposta reduzida na semana 4 (p = 0. 015) ou 4 ou mais mutações na mediana da semana 24 (p≤0,012). Além disso, o complexo de inserção 69 ou a mutação Q151M, geralmente encontrada em combinação com A62V, V75I, F77L e F116Y, causam um alto nível de resistência ao abacavir.

Mutação da transcriptase reversa da linha de base

Semana 4

(n = 166)

n

Mudança mediana de vRNA (log 10 c / mL)

Porcentagem com <400 cópias / mL de vRNA

Nenhum

15

-0,96

40%

M184V sozinho

75

-0,74

64%

Qualquer mutação NRTI

82

-0,72

65%

Quaisquer duas mutações associadas ao NRTI

22

-0,82

32%

Quaisquer três mutações associadas ao NRTI

19

-0,30

5%

Quatro ou mais mutações associadas ao NRTI

28.

-0,07

11%

Resistência fenotípica e resistência cruzada

A resistência fenotípica ao abacavir requer M184V com pelo menos uma outra mutação selecionada pelo abacavir ou M184V com múltiplos TAMs. A resistência cruzada fenotípica a outros NRTIs com a mutação M184V ou M184I sozinha é limitada. A zidovudina, didanosina, estavudina e tenofovir mantêm suas atividades anti-retrovirais contra essas variantes do HIV-1. A presença de M184V com K65R gera resistência cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e M184V com L74V gera resistência cruzada entre abacavir, didanosina e lamivudina. A presença de M184V com Y115F dá origem a resistência cruzada entre abacavir e lamivudina. O uso apropriado do abacavir pode ser orientado usando os algoritmos de resistência atualmente recomendados.

A resistência cruzada entre abacavir, lamivudina ou zidovudina e anti-retrovirais de outras classes, por exemplo, IPs ou NNRTIs, é improvável.

Eficácia e segurança clínicas

Um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparou a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina à combinação de indinavir, lamivudina e zidovudina em pacientes ingênuos em tratamento. Devido à alta proporção de descontinuação prematura (42% dos pacientes descontinuaram o tratamento randomizado até a semana 48), não é possível tirar uma conclusão definitiva sobre a equivalência entre os regimes de tratamento na semana 48. Embora um efeito antiviral semelhante tenha sido observado entre o abacavir e o indinavir contendo regimes em termos de proporção de pacientes com carga viral indetectável (≤ 400 cópias / ml; intenção de tratar a análise (ITT), 47% versus 49%; como análise tratada (AT), 86% versus 94% para combinações de abacavir e indinavir respectivamente), os resultados favoreceram a associação indinavir,

O ACTG5095 foi um estudo randomizado (1: 1: 1), duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 1147 adultos infectados com HIV-1, antirretrovirais, infectados pelo HIV, comparando três regimes: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV / 3TC / EFV vs ZDV / 3TC / ABC. Após um acompanhamento médio de 32 semanas, a triterapia com os três nucleosídeos ZDV / 3TC / ABC mostrou-se virologicamente inferior aos outros dois braços, independentemente da carga viral basal (<ou> 100.000 cópias / ml) com 26% de indivíduos no braço ZDV / 3TC / ABC, 16% no braço ZDV / 3TC / EFV e 13% no braço de 4 medicamentos classificados como tendo falha virológica (RNA do HIV> 200 cópias / ml). Na semana 48, a proporção de indivíduos com RNA do HIV <50 cópias / ml era de 63%, 80% e 86% para os braços ZDV / 3TC / ABC, ZDV / 3TC / EFV e ZDV / 3TC / ABC / EFV, respectivamente. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados do estudo interrompeu o braço do ZDV / 3TC / ABC no momento, com base na maior proporção de pacientes com falha virológica. Os braços restantes foram continuados às cegas. Após um seguimento médio de 144 semanas, 25% dos indivíduos no braço ZDV / 3TC / ABC / EFV e 26% no braço ZDV / 3TC / EFV foram classificados como tendo falência virológica. Não houve diferença significativa no tempo até a primeira falha virológica (p = 0,73, teste log-rank) entre os dois braços. Neste estudo, a adição de ABC ao ZDV / 3TC / EFV não melhorou significativamente a eficácia. 25% dos indivíduos no braço ZDV / 3TC / ABC / EFV e 26% no braço ZDV / 3TC / EFV foram classificados como tendo falência virológica. Não houve diferença significativa no tempo até a primeira falha virológica (p = 0,73, teste log-rank) entre os dois braços. Neste estudo, a adição de ABC ao ZDV / 3TC / EFV não melhorou significativamente a eficácia. 25% dos indivíduos no braço ZDV / 3TC / ABC / EFV e 26% no braço ZDV / 3TC / EFV foram classificados como tendo falência virológica. Não houve diferença significativa no tempo até a primeira falha virológica (p = 0,73, teste log-rank) entre os dois braços. Neste estudo, a adição de ABC ao ZDV / 3TC / EFV não melhorou significativamente a eficácia.

ZDV / 3TC / ABCZDV / 3TC / EFVZDV / 3TC / ABC / EFV
Falha virológica (RNA do HIV> 200 cópias / ml)32 semanas26%16%13%
144 semanas26%25%
Sucesso virológico (48 semanas de RNA do HIV <50 cópias / ml)63%80%86%

Em pacientes ingênuos antirretrovirais tratados com uma combinação de abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz em um pequeno estudo piloto aberto e contínuo, a proporção de pacientes com carga viral indetectável (<400 cópias / ml) foi de aproximadamente 90% com 80% com <50 cópias / ml após 24 semanas de tratamento.

Atualmente, não existem dados sobre o uso de Trizivir em pacientes fortemente tratados previamente, pacientes que falham em outras terapias ou pacientes com doença avançada (células CD4 <50 células / mm 3 ).

O grau de benefício dessa combinação de nucleosídeo em pacientes altamente pré-tratados dependerá da natureza e duração da terapia anterior que pode ter sido selecionada para as variantes do HIV-1 com resistência cruzada ao abacavir, lamivudina ou zidovudina.

Até à data, existem dados insuficientes sobre a eficácia e segurança do Trizivir administrados concomitantemente com NNRTIs ou IPs.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O abacavir, a lamivudina e a zidovudina são rápida e bem absorvidos pelo trato gastrointestinal após administração oral. A biodisponibilidade absoluta do abacavir, lamivudina e zidovudina oral em adultos é de cerca de 83%, 80 – 85% e 60 – 70%, respectivamente.

Num estudo farmacocinético em doentes infectados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário de abacavir, lamivudina e zidovudina foram semelhantes quando Trizivir sozinho ou a combinação comprimido lamivudina / zidovudina e abacavir em associação foram administrados, e também semelhantes aos valores obtidos em o estudo de bioequivalência do Trizivir em voluntários saudáveis.

Um estudo de bioequivalência comparou Trizivir com abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg em conjunto. O efeito dos alimentos na taxa e extensão da absorção também foi estudado. O trizivir demonstrou ser bioequivalente aos 300 mg de abacavir, 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina, dados em comprimidos separados para AUC 0-∞ e C máx . Os alimentos diminuíram a taxa de absorção do Trizivir (leve diminuição da Cmax (média de 18 – 32%) e aumentaram tmax (aproximadamente 1 hora), mas não a extensão da absorção (AUC 0-∞ ). e não são recomendadas restrições alimentares para a administração de Trizivir.

Em uma dose terapêutica (um comprimido de Trizivir duas vezes ao dia) em pacientes, a Cmax média no estado estacionário (CV) de abacavir, lamivudina e zidovudina no plasma é de 3,49 µg / ml (45%), 1,33 µg / ml (33%) e 1,56 µg / ml (83%), respectivamente. Não foi possível estabelecer valores correspondentes para C min para o abacavir e são 0,14 µg / ml (70%) para lamivudina e 0,01 µg / ml (64%) para zidovudina. As AUCs médias (CV) do abacavir, lamivudina e zidovudina durante um intervalo de dosagem de 12 horas são de 6,39 µg.h / ml (31%), 5,73 µg.h / ml (31%) e 1,50 µg.h / ml (47). %), respectivamente.

Um aumento modesto na Cmax (28%) foi observado para a zidovudina quando administrado com lamivudina, no entanto a exposição geral (AUC) não foi significativamente alterada. A zidovudina não tem efeito na farmacocinética da lamivudina. Observa-se um efeito do abacavir na zidovudina ( Cmax reduzida em 20%) e na lamivudina ( Cmax reduzida em 35%).

Distribuição

Estudos intravenosos com abacavir, lamivudina e zidovudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8, 1,3 e 1,6 l / kg, respectivamente. A lamivudina exibe farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas e exibe ligação limitada à principal albumina de proteínas plasmáticas (<36% de albumina sérica in vitro ). A ligação às proteínas plasmáticas da zidovudina é de 34% a 38%. Os estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas baixo a moderadamente (~ 49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. Isso indica uma baixa probabilidade de interações com outros medicamentos através do deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.

Não se prevêem interações que envolvam o deslocamento do local de ligação com o Trizivir.

Os dados mostram que o abacavir, a lamivudina e a zidovudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cefalorraquidiano (LCR). As razões médias das concentrações de LCR / lamivudina e zidovudina no soro 2 a 4 horas após a administração oral foram de aproximadamente 0,12 e 0,5, respectivamente. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidas.

Estudos com abacavir demonstram uma razão CSF ​​/ AUC plasmática entre 30 a 44%. Os valores observados para as concentrações máximas são nove vezes maior do que a IC 50 do abacavir de 0,08 ug / mL ou 0,26? M quando o abacavir é administrado a 600 mg duas vezes por dia .

Biotransformação

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada pela excreção renal de lamivudina inalterada. A probabilidade de interações medicamentosas metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (5 – 10%) e à baixa ligação plasmática.

O 5′-glucuronídeo da zidovudina é o principal metabólito no plasma e na urina, representando aproximadamente 50 – 80% da dose administrada eliminada pela excreção renal. A 3′-amino-3′-desoxitimidina (AMT) foi identificada como um metabólito da zidovudina após a administração intravenosa.

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com aproximadamente 2% da dose administrada sendo excretada por via renal, como composto inalterado. As principais vias de metabolismo no homem são pela desidrogenase do álcool e pela glucuronidação para produzir o ácido 5′-carboxílico e o 5′-glucuronido, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina.

Eliminação

A meia-vida de eliminação observada da lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l / h / kg, com depuração renal predominantemente (> 70%) através do sistema de transporte catiônico orgânico. Estudos em pacientes com insuficiência renal mostram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal. É necessária redução da dose em doentes com depuração da creatinina ≤ 50 ml / min (ver secção 4.2).

Nos estudos com zidovudina intravenosa, a meia-vida média do plasma terminal foi de 1,1 horas e a depuração sistêmica média foi de 1,6 l / h / kg. A depuração renal da zidovudina é estimada em 0,34 l / h / kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular ativa pelos rins. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em pacientes com insuficiência renal avançada.

A meia-vida média do abacavir é de cerca de 1,5 horas. Após doses orais múltiplas de abacavir 300 mg duas vezes por dia, não existe acumulação significativa de abacavir. A eliminação do abacavir é via metabolismo hepático, com subsequente excreção de metabólitos principalmente na urina. Os metabolitos e o abacavir inalterado representam cerca de 83% da dose administrada de abacavir na urina, sendo o restante eliminado nas fezes.

Populações especiais de pacientes

Compromisso hepático

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Foram obtidos dados farmacocinéticos para o abacavir, lamivudina e zidovudina separadamente. Dados limitados em pacientes com cirrose sugerem que o acúmulo de zidovudina pode ocorrer em pacientes com insuficiência hepática devido à diminuição da glucuronidação. Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afetada pela disfunção hepática.

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh 5-6) recebendo uma dose única de 600 mg; o valor médio da AUC (intervalo) foi de 24,1 (10,4 a 54,8) ug.h / ml. Os resultados mostraram que houve um aumento médio (IC de 90%) de 1,89 vezes [1,32; 2,70] na AUC do abacavir e 1,58 [1,22; 2,04] vezes na meia-vida de eliminação. Nenhuma recomendação definitiva sobre redução da dose é possível em pacientes com comprometimento hepático leve devido à variabilidade substancial da exposição ao abacavir nessa população de pacientes. Com base nos dados obtidos para o abacavir, Trizivir não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Insuficiência renal

A meia-vida de eliminação observada da lamivudina é de 5 a 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l / h / kg, com depuração renal predominantemente (> 70%) através do sistema de transporte catiônico orgânico. Estudos em pacientes com insuficiência renal mostram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal.

Nos estudos com zidovudina intravenosa, a meia-vida média do plasma terminal foi de 1,1 horas e a depuração sistêmica média foi de 1,6 l / h / kg. A depuração renal da zidovudina é estimada em 0,34 l / h / kg, indicando filtração glomerular e secreção tubular ativa pelos rins. As concentrações de zidovudina estão aumentadas em pacientes com insuficiência renal avançada.

O abacavir é principalmente metabolizado pelo fígado, com aproximadamente 2% do abacavir excretado inalterado na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal em estágio terminal é semelhante a pacientes com função renal normal e, portanto, nenhuma redução de dose é necessária em pacientes com insuficiência renal.

Como podem ser necessários ajustes posológicos de lamivudina e zidovudina, recomenda-se que sejam administradas preparações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina a pacientes com função renal reduzida (depuração da creatinina ≤ 50 ml / min). O trizivir está contra-indicado em doentes com doença renal em fase terminal (ver secção 4.3).

Idosos

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes com mais de 65 anos de idade.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não existem dados disponíveis sobre o tratamento com a combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina em animais. Os efeitos toxicológicos clinicamente relevantes destes três medicamentos são anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenicidade e carcinogenicidade

Nem o abacavir, a lamivudina nem a zidovudina são mutagênicos em testes bacterianos, mas consistentes com outros análogos de nucleosídeos, inibem a replicação do DNA celular em testes in vitro em mamíferos, como o ensaio de linfoma de camundongo.

A lamivudina não demonstrou atividade genotóxica nos estudos in vivo em doses que deram concentrações plasmáticas até 40 a 50 vezes maiores que os níveis plasmáticos clínicos. A zidovudina mostrou efeitos clastogênicos em testes orais de micronúcleos de doses repetidas em camundongos e ratos. Observou-se também que linfócitos sanguíneos periféricos de pacientes com AIDS que recebem tratamento com zidovudina contêm um maior número de quebras cromossômicas.

Um estudo piloto demonstrou que a zidovudina é incorporada ao DNA nuclear de leucócitos de adultos, incluindo mulheres grávidas, que tomam a zidovudina como tratamento para a infecção pelo HIV-1 ou para a prevenção da transmissão viral de mãe para filho. A zidovudina também foi incorporada ao DNA dos leucócitos do cordão umbilical de bebês de mães tratadas com zidovudina. Um estudo de genotoxicidade transplacentária realizado em macacos comparou a zidovudina sozinha com a combinação de zidovudina e lamivudina em exposições equivalentes a humanos. O estudo demonstrou que os fetos expostos no úteroa combinação sustentou um nível mais alto de incorporação de DNA análogo de nucleosídeo em múltiplos órgãos fetais e mostrou evidência de mais encurtamento de telômeros do que naqueles expostos apenas à zidovudina. O significado clínico destes resultados é desconhecido.

O abacavir tem um potencial fraco para causar danos cromossômicos in vitro e in vivo em altas concentrações de teste e, portanto, qualquer risco potencial para o homem deve ser equilibrado com os benefícios esperados do tratamento.

O potencial carcinogênico de uma combinação de abacavir, lamivudina e zidovudina não foi testado. Em estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo em ratos e camundongos, a lamivudina não mostrou potencial carcinogênico. Nos estudos de carcinogenicidade oral com zidovudina em camundongos e ratos, foram observados tumores epiteliais vaginais tardios. Um estudo subsequente de carcinogenicidade intravaginal confirmou a hipótese de que os tumores vaginais eram o resultado da exposição local a longo prazo do epitélio vaginal de roedores a altas concentrações de zidovudina não metabolizada na urina. Não foram observados outros tumores relacionados à zidovudina em ambos os sexos das duas espécies.

Além disso, foram realizados dois estudos de carcinogenicidade transplacentária em camundongos. Em um estudo, pelo Instituto Nacional do Câncer dos EUA, a zidovudina foi administrada em doses máximas toleradas a camundongos prenhes do dia 12 ao 18 da gestação. Um ano após o nascimento, houve um aumento na incidência de tumores no pulmão, fígado e trato reprodutivo feminino de filhotes expostos ao nível mais alto de dose (420 mg / kg de peso corporal a termo).

Em um segundo estudo, os camundongos receberam zidovudina em doses de até 40 mg / kg por 24 meses, com exposição começando no pré-natal no dia 10. da gestação. Os achados relacionados ao tratamento foram limitados a tumores epiteliais vaginais de ocorrência tardia, observados com incidência semelhante e tempo de início, como no estudo padrão de carcinogenicidade oral. O segundo estudo, portanto, não forneceu evidências de que a zidovudina atua como um carcinógeno transplacentário.

Conclui-se que, como o aumento da incidência de tumores no primeiro estudo de carcinogenicidade transplacentária representa um risco hipotético, isso deve ser equilibrado com o benefício terapêutico comprovado.

Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Tumores malignos ocorreram na glândula prepucial dos machos e na glândula clitoriana das fêmeas de ambas as espécies, e em ratos na glândula tireóide dos machos e no fígado, bexiga urinária, linfonodos e subcutâneo das fêmeas.

A maioria destes tumores ocorreu na dose mais alta de 330 mg / kg / dia de abacavir em camundongos e 600 mg / kg / dia em ratos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial que ocorreu na dose de 110 mg / kg em camundongos. A exposição sistêmica no nível sem efeito em camundongos e ratos foi equivalente a 3 e 7 vezes a exposição sistêmica humana durante a terapia.

Embora a relevância clínica desses achados seja desconhecida, esses dados sugerem que um risco cancerígeno para os seres humanos é superado pelo potencial benefício clínico.

Toxicidade por dose repetida

Em estudos toxicológicos, demonstrou-se que o abacavir aumenta o peso do fígado em ratos e macacos. A relevância clínica disso é desconhecida. Não há evidências de estudos clínicos de que o abacavir seja hepatotóxico. Além disso, no homem não foi observada autoindução do metabolismo do abacavir ou indução do metabolismo de outros medicamentos metabolizados hepaticamente.

Foi observada leve degeneração miocárdica no coração de camundongos e ratos após a administração de abacavir por dois anos. As exposições sistêmicas foram equivalentes a 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em humanos. A relevância clínica deste achado não foi determinada.

Toxicologia reprodutiva

A lamivudina não foi teratogênica em estudos com animais, mas houve indicações de um aumento nas mortes embrionárias precoces no coelho em exposições sistêmicas relativamente baixas, comparáveis ​​às obtidas em humanos. Um efeito semelhante não foi observado em ratos, mesmo com exposição sistêmica muito alta.

A zidovudina teve um efeito semelhante em ambas as espécies, mas apenas em exposições sistêmicas muito altas. Em doses tóxicas para a mãe, a zidovudina administrada a ratos durante a organogênese resultou em um aumento da incidência de malformações, mas nenhuma evidência de anormalidade fetal foi observada em doses mais baixas.

O abacavir demonstrou toxicidade para o embrião e o feto em desenvolvimento em ratos, mas não em coelhos. Esses achados incluíram diminuição do peso corporal fetal, edema fetal e aumento das variações / malformações esqueléticas, óbitos intra-uterinos precoces e natimortos. Não se pode tirar nenhuma conclusão sobre o potencial teratogênico do abacavir devido a essa toxicidade embrião-fetal.

Um estudo de fertilidade no rato mostrou que o abacavir não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina. Da mesma forma, nem a lamivudina nem a zidovudina tiveram efeito sobre a fertilidade. A zidovudina não demonstrou afetar o número de espermatozóides, a morfologia e a motilidade espermática no homem.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do tablet :

celulose microcristalina,

glicolato de amido sódico (tipo A),

estearato de magnesio.

Revestimento do comprimido :

Opadry Green 03B11434, contendo: hipromelose, dióxido de titânio, polietileno glicol, lago de alumínio índigo carmim, amarelo de óxido de ferro.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável

6.3 Prazo de validade

2 anos

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