Quetiapina 150 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

Quetiapina 25 mg comprimidos revestidos por película

Quetiapina 100 mg comprimidos revestidos por película

Quetiapina 150 mg comprimidos revestidos por película

Quetiapina 200 mg comprimidos revestidos por película

Quetiapina 300 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido revestido por película contém 25 mg (como hemifumarato de quetiapina).

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg (como hemifumarato de quetiapina).

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg (como hemifumarato de quetiapina).

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg (como hemifumarato de quetiapina).

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg (como hemifumarato de quetiapina).

Excipiente (s):

Cada comprimido revestido por película de 25 mg contém 13.300 mg de lactose monohidratada.

Cada comprimido revestido por película de 100 mg contém 53.200 mg de lactose monohidratada.

Cada comprimido revestido por película de 150 mg contém 79.800 mg de lactose monohidratada.

Cada comprimido revestido por película de 200 mg contém 106.400 mg de lactose monohidratada.

Cada comprimido revestido por película de 300 mg contém 159,600 mg de lactose monohidratada.

Para uma lista completa dos excipientes, consulte a seção 6.1

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película

Os comprimidos de 25 mg são comprimidos revestidos por película, cor-de-rosa, redondos, biconvexos, lisos de ambos os lados.

Os comprimidos de 100 mg são comprimidos revestidos por película, de cor amarela, redonda, biconvexa e revestidos por película em ambos os lados

Os comprimidos de 150 mg são comprimidos revestidos por película de cor amarela pálida, redondos, biconvexos, lisos de ambos os lados.

Os comprimidos de 200 mg são comprimidos revestidos por película, brancos a esbranquiçados, redondos, biconvexos, lisos de ambos os lados.

Os comprimidos de 300 mg são comprimidos revestidos por película, brancos a esbranquiçados, em forma de cápsula, biconvexos, com ‘300’ gravado numa das faces e liso no outro lado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Quetiapina em comprimidos é indicado para:

o tratamento da esquizofrenia.

o tratamento do transtorno bipolar:

• Para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves no transtorno bipolar

• Para o tratamento de episódios depressivos maiores no transtorno bipolar

• Para a prevenção da recorrência de episódios maníacos ou deprimidos em pacientes com transtorno bipolar que responderam anteriormente ao tratamento com quetiapina.

4.2 Posologia e modo de administração

Existem diferentes esquemas de dosagem para cada indicação. Portanto, deve-se garantir que os pacientes recebam informações claras sobre a dosagem apropriada para sua condição.

A quetiapina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Adultos

Para o tratamento da esquizofrenia

Para o tratamento da esquizofrenia, os comprimidos de quetiapina devem ser administrados duas vezes ao dia. A dose diária total para os primeiros 4 dias de terapia é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4).

A partir do dia 4, a dose deve ser titulada para a dose efetiva usual de 300 a 450 mg / dia. Dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada dentro da faixa de 150 a 750 mg / dia.

Para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves no transtorno bipolar

Para o tratamento de episódios maníacos associados ao transtorno bipolar, os comprimidos de quetiapina devem ser administrados duas vezes ao dia. A dose diária total para os primeiros quatro dias de terapia é de 100 mg (dia 1), 200 mg (dia 2), 300 mg (dia 3) e 400 mg (dia 4). Outros ajustes de dose de até 800 mg / dia no dia 6 devem ocorrer em incrementos não superiores a 200 mg / dia.

A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente, na faixa de 200 a 800 mg / dia. A dose efetiva usual está na faixa de 400 a 800 mg / dia.

Para o tratamento de episódios depressivos maiores no transtorno bipolar

Os comprimidos de quetiapina devem ser administrados uma vez ao dia ao deitar. A dose diária total para os primeiros quatro dias de terapia é de 50 mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (dia 4). A dose diária recomendada é de 300 mg. Nos ensaios clínicos, não foi observado benefício adicional no grupo de 600 mg em comparação com o grupo de 300 mg (ver secção 5.1). Doentes individuais podem beneficiar de uma dose de 600 mg. Doses superiores a 300 mg devem ser iniciadas por médicos experientes no tratamento do transtorno bipolar. Em doentes individuais, no caso de preocupações com a tolerância, os ensaios clínicos indicaram que pode ser considerada uma redução da dose para um mínimo de 200 mg.

Para prevenir a recorrência no transtorno bipolar

Para prevenir a recorrência de episódios maníacos, mistos ou depressivos no transtorno bipolar, os pacientes que responderam à quetiapina para tratamento agudo do transtorno bipolar devem continuar o tratamento com a mesma dose. A dose pode ser ajustada dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente, na faixa de 300 a 800 mg / dia administrada duas vezes ao dia. É importante que a dose eficaz mais baixa seja usada para terapia de manutenção.

Idosos

Tal como com outros antipsicóticos, os comprimidos de quetiapina devem ser utilizados com precaução em idosos, especialmente durante o período de administração inicial. A taxa de titulação da dose pode precisar ser mais lenta e a dose terapêutica diária menor do que a usada em pacientes mais jovens, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente. A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em 30% a 50% em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens.

A eficácia e a segurança não foram avaliadas em pacientes acima de 65 anos com episódios depressivos no quadro do transtorno bipolar.

População pediátrica

Os comprimidos de quetiapina não são recomendados para uso em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, devido à falta de dados para apoiar o uso nessa faixa etária. A evidência disponível de ensaios clínicos controlados por placebo é apresentada nas seções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2

Insuficiência renal

O ajuste posológico não é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Por conseguinte, Quetiapina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso hepático conhecido, especialmente durante o período de administração inicial. Pacientes com insuficiência hepática conhecida devem ser iniciados com 25 mg / dia. A dose deve ser aumentada diariamente com incrementos de 25 a 50 mg / dia até uma dose eficaz, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade de cada paciente.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes deste produto.

A administração concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4, como inibidores da protease do HIV, agentes antifúngicos azólicos, eritromicina, claritromicina e nefazodona, é contra-indicada. (Veja a seção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Como a quetiapina tem várias indicações, o perfil de segurança deve ser considerado em relação ao diagnóstico individual do paciente e à dose administrada.

População pediátrica

A quetiapina não é recomendada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, devido à falta de dados para apoiar o uso nessa faixa etária. Os ensaios clínicos com quetiapina mostraram que, além do perfil de segurança conhecido identificado em adultos (ver seção 4.8), certos eventos adversos ocorreram com maior frequência em crianças e adolescentes em comparação com adultos (aumento do apetite, elevação da prolactina sérica, vômito, rinite). e síncope), ou podem ter implicações diferentes para crianças e adolescentes (sintomas extrapiramidais e irritabilidade) e foi identificado um que não havia sido observado anteriormente em estudos em adultos (aumento da pressão arterial). Alterações nos testes de função tireoidiana também foram observadas em crianças e adolescentes.

Além disso, as implicações de segurança a longo prazo do tratamento com quetiapina no crescimento e na maturação não foram estudadas após 26 semanas. Implicações a longo prazo para o desenvolvimento cognitivo e comportamental não são conhecidas.

Em ensaios clínicos controlados por placebo com crianças e adolescentes, a quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (EPS) em comparação com o placebo em pacientes tratados para esquizofrenia e mania bipolar e depressão bipolar (ver seção 4.8).

Suicídio / pensamentos suicidas ou agravamento clínico

A depressão no transtorno bipolar está associada a um risco aumentado de pensamentos suicidas, danos pessoais e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como a melhora pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser monitorados de perto até que essa melhora ocorra. Segundo a experiência clínica geral, o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação.

Além disso, os médicos devem considerar o risco potencial de eventos relacionados ao suicídio após a interrupção abrupta do tratamento com quetiapina, devido aos fatores de risco conhecidos para a doença que está sendo tratada. Outras condições psiquiátricas para as quais a quetiapina é prescrita também podem estar associadas a um risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio. Além disso, essas condições podem ser co-mórbidas com episódios depressivos maiores. As mesmas precauções observadas no tratamento de pacientes com episódios depressivos maiores devem, portanto, ser observadas no tratamento de pacientes com outros transtornos psiquiátricos.

Sabe-se que os pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou que exibem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento correm maior risco de pensamentos ou tentativas de suicídio e devem receber um monitoramento cuidadoso durante o tratamento. Uma metanálise de ensaios clínicos controlados com placebo de medicamentos antidepressivos em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um risco aumentado de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com o placebo em pacientes com menos de 25 anos de idade.

A supervisão rigorosa dos pacientes e, em particular, aqueles de alto risco, deve acompanhar a terapia medicamentosa, especialmente no tratamento precoce e após as mudanças de dose. Os pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer agravamento clínico, comportamento ou pensamentos suicidas e alterações incomuns no comportamento e procurar aconselhamento médico imediatamente se esses sintomas estiverem presentes.

Em estudos clínicos de curto prazo controlados por placebo de pacientes com episódios depressivos graves no transtorno bipolar, foi observado um risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio em pacientes adultos jovens (menores de 25 anos de idade) que foram tratados com quetiapina em comparação com aqueles tratados com placebo (3,0% vs. 0%, respectivamente). Um estudo retrospectivo de base populacional de quetiapina para o tratamento de pacientes com transtorno depressivo maior mostrou um risco aumentado de automutilação e suicídio em pacientes com idades entre 25 a 64 anos sem histórico de autopromoção durante o uso de quetiapina com outros antidepressivos.

Risco metabólico

Dado o risco observado de agravamento do seu perfil metabólico, incluindo alterações no peso, glicose no sangue (ver hiperglicemia) e lipídios, observados em estudos clínicos, os parâmetros metabólicos dos pacientes devem ser avaliados no momento do início do tratamento e alterações nesses parâmetros deve ser controlado regularmente durante o curso do tratamento. O agravamento desses parâmetros deve ser tratado como clinicamente apropriado (consulte também a seção 4.8).

Sintomas extrapiramidais

Em ensaios clínicos controlados com placebo em pacientes adultos, a quetiapina foi associada a um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (EPS) em comparação com o placebo em pacientes tratados para episódios depressivos graves no transtorno bipolar (ver seções 4.8 e 5.1).

O uso de quetiapina tem sido associado ao desenvolvimento da acatisia, caracterizada por uma inquietação subjetivamente desagradável ou angustiante e pela necessidade de se mover frequentemente acompanhada de uma incapacidade de ficar sentado ou parado. É mais provável que ocorra nas primeiras semanas de tratamento. Em pacientes que desenvolvem esses sintomas, aumentar a dose pode ser prejudicial.

Discinesia tardia

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia, deve considerar-se a redução da dose ou a descontinuação da quetiapina. Os sintomas da discinesia tardia podem piorar ou até surgir após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.8).

Sonolência e tontura

O tratamento com quetiapina foi associado a sonolência e sintomas relacionados, como sedação (ver seção 4.8). Em ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com depressão bipolar, o início ocorreu geralmente nos primeiros 3 dias de tratamento e foi predominantemente de intensidade leve a moderada. Pacientes com sonolência de intensidade severa podem exigir contato mais frequente por no mínimo 2 semanas a partir do início da sonolência, ou até que os sintomas melhorem e a descontinuação do tratamento precise ser considerada.

Hipotensão ortostática

O tratamento com quetiapina foi associado à hipotensão ortostática e tonturas relacionadas (ver seção 4.8) que, como a sonolência, geralmente ocorrem durante o período inicial de titulação da dose. Isso pode aumentar a ocorrência de lesões acidentais (queda), principalmente na população idosa. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a ter cautela até que estejam familiarizados com os efeitos potenciais do medicamento.

Os comprimidos de quetiapina devem ser usados ​​com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular ou outras condições predisponentes à hipotensão.

A redução da dose ou a titulação mais gradual devem ser consideradas se ocorrer hipotensão ortostática, especialmente em pacientes com doença cardiovascular subjacente.

Síndrome da apneia do sono

A síndrome da apneia do sono foi relatada em pacientes em uso de quetiapina. Em pacientes que recebem depressores concomitantes do sistema nervoso central e que têm histórico ou estão em risco de apneia do sono, como aqueles com sobrepeso / obesidade ou sexo masculino, a quetiapina deve ser usada com cautela.

Convulsões

Em ensaios clínicos controlados, não houve diferença na incidência de convulsões em pacientes tratados com quetiapina ou placebo. Não há dados disponíveis sobre a incidência de convulsões em pacientes com histórico de distúrbio convulsivo. Tal como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela ao tratar pacientes com histórico de convulsões (consulte a seção 4.8).

Síndrome maligna neuroléptica

A síndrome maligna dos neurolépticos tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo a quetiapina (ver secção 4.8). As manifestações clínicas incluem hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, instabilidade autonômica e aumento da creatina fosfoquinase. Nesse caso, a quetiapina deve ser descontinuada e deve ser dado tratamento médico adequado.

Neutropenia grave e agranulocitose

Neutropenia grave (contagem de neutrófilos <0,5 X 10 9 / L) foi relatada em ensaios clínicos com quetiapina. A maioria dos casos de neutropenia grave ocorreu alguns meses após o início da terapia com quetiapina. Não houve relação aparente com a dose. Durante a experiência pós-comercialização, alguns casos foram fatais. Possíveis fatores de risco para neutropenia incluem baixa contagem de glóbulos brancos (WBC) preexistente e histórico de neutropenia induzida por medicamentos. No entanto, alguns casos ocorreram em pacientes sem fatores de risco pré-existentes. A quetiapina deve ser descontinuada em pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 X 10 9 / L. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de infecção e a contagem de neutrófilos é seguida (até que excedam 1,5 X 10 9 / L). (consulte a seção 5.1).

A neutropenia deve ser considerada em pacientes com infecção ou febre, principalmente na ausência de fator (s) predisponente (s) óbvio (s), e deve ser tratada como clinicamente apropriado.

Os pacientes devem ser aconselhados a relatar imediatamente o aparecimento de sinais / sintomas consistentes com agranulocitose ou infecção (por exemplo, fraqueza com febre, letargia ou dor de garganta) a qualquer momento durante o tratamento com Quetiapina. Esses pacientes devem ter uma contagem de leucócitos e uma contagem absoluta de neutrófilos (CNA) realizada rapidamente, especialmente na ausência de fatores predisponentes.

Efeitos anticolinérgicos (muscarínicos):

A norquetiapina, um metabólito ativo da quetiapina, tem afinidade moderada a forte para vários subtipos de receptores muscarínicos. Isso contribui para as RAMs que refletem efeitos anticolinérgicos quando a quetiapina é usada em doses recomendadas, quando usada concomitantemente com outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos e em situações de sobredosagem. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes que recebem medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos). A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com diagnóstico atual ou histórico prévio de retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa, obstrução intestinal ou condições relacionadas, aumento da pressão intra-ocular ou glaucoma de ângulo estreito. (Veja as seções 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9.)

Interações

Veja a seção 4.5.

O uso concomitante de quetiapina com um forte indutor de enzimas hepáticas, como carbamazepina ou fenitoína, diminui substancialmente as concentrações plasmáticas de quetiapina, o que poderia afetar a eficácia da terapia com quetiapina. Em pacientes que recebem um indutor de enzimas hepáticas, o início do tratamento com quetiapina deve ocorrer apenas se o médico considerar que os benefícios da quetiapina superam os riscos de remover o indutor de enzimas hepáticas. É importante que qualquer alteração no indutor seja gradual e, se necessário, substituída por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio).

Peso

Foi relatado ganho de peso em pacientes que foram tratados com quetiapina e deve ser monitorado e gerenciado como clinicamente apropriado, de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas (consulte as seções 4.8 e 5.1).

Hiperglicemia

Hiperglicemia e / ou desenvolvimento ou exacerbação de diabetes ocasionalmente associada a cetoacidose ou coma foram relatados raramente, incluindo alguns casos fatais (ver seção 4.8). Em alguns casos, um aumento prévio do peso corporal foi relatado, o que pode ser um fator predisponente. O monitoramento clínico apropriado é aconselhável de acordo com as diretrizes antipsicóticas utilizadas. Pacientes tratados com qualquer agente antipsicótico, incluindo quetiapina, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza), e pacientes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser monitorados regularmente para piorar a glicose. ao controle. O peso deve ser monitorado regularmente.

Lipídios

Foram observados aumentos nos triglicerídeos, LDL e colesterol total e reduções no colesterol HDL em ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.8). As alterações lipídicas devem ser gerenciadas conforme clinicamente apropriado.

Prolongamento de QT

Em ensaios clínicos e uso de acordo com o CEP, a quetiapina não foi associada a um aumento persistente dos intervalos absolutos no intervalo QT. No pós-comercialização, foi reportado prolongamento do intervalo QT com quetiapina nas doses terapêuticas (ver secção 4.8) e sobredosagem (ver secção 4.9). Como com outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando a quetiapina é prescrita em pacientes com doença cardiovascular ou histórico familiar de prolongamento do intervalo QT. Além disso, deve-se ter cautela quando a quetiapina é prescrita com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT ou com neurolépticos concomitantes, especialmente em idosos, em pacientes com síndrome do QT longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocalemia ou hipomagnesemia (ver seção 4.5)

Cardiomiopatia e Miocardite

Cardiomiopatia e miocardite foram relatadas em ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização, no entanto, uma relação causal com a quetiapina não foi estabelecida. O tratamento com quetiapina deve ser reavaliado em pacientes com suspeita de cardiomiopatia ou miocardite.

Retirada

Sintomas agudos de abstinência, como insônia, náusea, dor de cabeça, diarréia, vômito, tontura e irritabilidade, foram descritos após a interrupção abrupta da quetiapina. Recomenda-se uma retirada gradual durante um período de pelo menos uma a duas semanas (consulte a seção 4.8)

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência

A quetiapina não está aprovada para o tratamento de psicose relacionada à demência.

Foi observado um risco aproximadamente três vezes maior de eventos adversos cerebrovasculares em estudos randomizados controlados por placebo na população de demência com alguns antipsicóticos atípicos. O mecanismo para esse risco aumentado não é conhecido. Um risco aumentado não pode ser excluído para outros antipsicóticos ou outras populações de pacientes. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com fatores de risco para acidente vascular cerebral.

Em uma metanálise de antipsicóticos atípicos, foi relatado que pacientes idosos com psicose relacionada à demência têm um risco aumentado de morte em comparação ao placebo. Em dois estudos de 10 semanas com quetiapina controlada por placebo na mesma população de pacientes (n = 710); idade média: 83 anos; 56-99 anos) a incidência de mortalidade em pacientes tratados com quetiapina foi de 5,5% versus 3,2% no grupo placebo. Os pacientes nesses estudos morreram por uma variedade de causas que eram consistentes com as expectativas para essa população.

Pacientes idosos com doença de Parkinson (DP) / parkinsonismo

Um estudo retrospectivo de base populacional de quetiapina para o tratamento de pacientes com TDM mostrou um risco aumentado de morte durante o uso de quetiapina em pacientes com idade> 65 anos. Essa associação não estava presente quando os pacientes com DP foram removidos da análise. Deve-se tomar cuidado se a quetiapina for prescrita para pacientes idosos com DP.

Disfagia

Foi notificada disfagia (ver secção 4.8) com quetiapina. A quetiapina deve ser usada com cautela em pacientes com risco de pneumonia aspirativa.

Obstipação e obstrução intestinal

A constipação representa um fator de risco para obstrução intestinal. Constipação e obstrução intestinal foram relatadas com quetiapina (ver seção 4.8). Isso inclui relatos fatais em pacientes com maior risco de obstrução intestinal, incluindo aqueles que estão recebendo vários medicamentos concomitantes que diminuem a motilidade intestinal e / ou podem não relatar sintomas de constipação. Pacientes com obstrução intestinal / íleo devem ser tratados com monitoramento cuidadoso e atendimento urgente.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com antipsicóticos. Como os pacientes tratados com antipsicóticos geralmente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV, todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com quetiapina e medidas preventivas tomadas.

Pancreatite

Pancreatite foi relatada em ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Entre os relatórios pós-marketing, embora nem todos os casos tenham sido confundidos por fatores de risco, muitos pacientes apresentaram fatores que se sabe estarem associados à pancreatite, como aumento de triglicerídeos (ver seção 4.4), cálculos biliares e consumo de álcool.

Informação adicional

Os dados de quetiapina em combinação com divalproex ou lítio nos episódios maníacos agudos moderados a graves são limitados; no entanto, a terapia combinada foi bem tolerada (consulte as seções 4.8 e 5.1). Os dados mostraram um efeito aditivo na semana 3.

Lactose

Os comprimidos de quetiapina contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso indevido e abuso

Casos de uso indevido e abuso foram relatados. Pode ser necessário cuidado ao prescrever quetiapina a pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Dados os efeitos primários do sistema nervoso central da quetiapina, a quetiapina deve ser usada com cautela em combinação com outros medicamentos de ação central e álcool.

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes que recebem outros medicamentos com efeitos anticolinérgicos (muscarínicos) (consulte a seção 4.4).

O citocromo P450 (CYP) 3A4 é a enzima responsável principalmente pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. Num estudo de interação em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (dosagem de 25 mg) com cetoconazol, um inibidor da CYP3A4, causou um aumento de 5 a 8 vezes na AUC da quetiapina. Com base nisso, o uso concomitante de quetiapina com inibidores da CYP3A4 é contra-indicado. Também não é recomendado consumir suco de toranja durante a terapia com quetiapina.

Num ensaio de doses múltiplas em doentes para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (um indutor conhecido de enzimas hepáticas), a administração concomitante de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento na depuração reduziu a exposição sistêmica à quetiapina (medida pela AUC) para uma média de 13% da exposição durante a administração de quetiapina sozinha; embora um efeito maior tenha sido observado em alguns pacientes. Como conseqüência dessa interação, podem ocorrer concentrações plasmáticas mais baixas, o que pode afetar a eficácia da terapia com quetiapina. A administração concomitante de quetiapina e fenitoína (outro indutor de enzima microssomal) causou uma depuração muito maior da quetiapina em aprox. 450%. Em pacientes que recebem um indutor de enzimas hepáticas, o início do tratamento com quetiapina só deve ocorrer se o médico considerar que os benefícios da quetiapina superam os riscos de remover o indutor da enzima hepática. É importante que qualquer alteração no indutor seja gradual e, se necessário, substituída por um não indutor (por exemplo, valproato de sódio) (consulte a seção 4.4).

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada significativamente pela coadministração dos antidepressivos imipramina (um inibidor conhecido do CYP2D6) ou fluoxetina (um inibidor conhecido do CYP3A4 e CYP2D6).

A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela coadministração dos antipsicóticos risperidona ou haloperidol. O uso concomitante de quetiapina e tioridazina causou um aumento da depuração da quetiapina com aprox. 70%

A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após a administração concomitante com cimetidina.

A farmacocinética do lítio não foi alterada quando co-administrada com quetiapina.

Em um estudo randomizado de 6 semanas de lítio e quetiapina versus placebo e quetiapina em pacientes adultos com mania aguda, uma maior incidência de eventos extrapiramidais (em particular tremor), sonolência e ganho de peso foram observados no grupo adicional de lítio em comparação com o grupo adicional placebo (ver secção 5.1).

A farmacocinética do valproato de sódio e da quetiapina não foi alterada de forma clinicamente relevante quando co-administrada. Um estudo retrospectivo de crianças e adolescentes que receberam valproato, quetiapina ou ambos, encontrou uma maior incidência de leucopenia e neutropenia no grupo de combinação versus os grupos de monoterapia.

Não foram realizados estudos formais de interação com medicamentos cardiovasculares comumente usados.

Deve-se tomar cuidado quando a quetiapina é usada concomitantemente com medicamentos que causam desequilíbrio eletrolítico ou aumentam o intervalo QT.

Houve relatos de resultados falso-positivos em imunoensaios enzimáticos para metadona e antidepressivos tricíclicos em pacientes que tomaram quetiapina. Recomenda-se a confirmação de resultados questionáveis ​​de triagem de imunoensaios por uma técnica cromatográfica apropriada.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Primeiro trimestre

A quantidade moderada de dados publicados de gestações expostas (ou seja, entre 300-1000 resultados da gravidez), incluindo relatórios individuais e alguns estudos observacionais, não sugere um risco aumentado de malformações devido ao tratamento. No entanto, com base em todos os dados disponíveis, não é possível tirar uma conclusão definitiva. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Portanto, a quetiapina só deve ser usada durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais.

Terceiro trimestre

Os neonatos expostos a antipsicóticos (incluindo quetiapina) durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de reações adversas, incluindo sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência que podem variar em gravidade e duração após o parto. Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbio alimentar. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser monitorados cuidadosamente.

Amamentação

Com base em dados muito limitados de relatórios publicados sobre a excreção de quetiapina no leite materno, a excreção de quetiapina em doses terapêuticas parece ser inconsistente. Devido à falta de dados robustos, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper a terapia com quetiapina, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Os efeitos da quetiapina na fertilidade humana não foram avaliados. Os efeitos relacionados aos níveis elevados de prolactina foram observados em ratos, embora não sejam diretamente relevantes para os seres humanos (ver seção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Dados os efeitos primários do sistema nervoso central, a quetiapina pode interferir em atividades que requerem alerta mental. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas, até que a suscetibilidade individual a isso seja conhecida.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas a medicamentos (RAMs) mais comumente relatadas com quetiapina (≥10%) são sonolência, tontura, dor de cabeça, boca seca, sintomas de abstinência (descontinuação), elevação dos níveis séricos de triglicerídeos, elevação do colesterol total (predominantemente colesterol LDL), diminuição no colesterol HDL, ganho de peso, diminuição da hemoglobina e sintomas extrapiramidais.

As incidências de RAMs associadas à terapia com quetiapina estão listadas abaixo (Tabela 1), de acordo com o formato recomendado pelo Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabela 1 RAMs associadas à terapia com quetiapina

As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com o seguinte:

Muito comum (≥1 / 10), comum (≥1 / 100, <1/10), incomum (≥1 / 1000, <1/100), raro (≥1 / 10.000, <1/1000), muito raro (<1 / 10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

SOCMuito comumComumIncomumRaroMuito raroNão conhecido
Doenças do sangue e do sistema linfáticoDiminuição da hemoglobina 22Leucopenia 1, 28 , diminuição da contagem de neutrófilos, aumento de eosinófilos 27Neutropenia 1 , Trombocitopenia, Anemia, contagem de plaquetas diminuída 13Agranulocitose 26
Distúrbios do sistema imunológicoHipersensibilidade (incluindo reações alérgicas da pele)Reação anafilática 5
Distúrbios endócrinosHiperprolactinemia 15 , diminui em T total de 24 , diminui em T livre 24 , diminui em T totais 24 , aumentos na TSH 24Diminui em T3 livre 24 , Hipotireoidismo 21Secreção inadequada de hormônio antidiurético
Metabolismo e distúrbios nutricionaisElevações nos níveis séricos de triglicerídeos 10,30

Elevações no colesterol total (predominantemente colesterol LDL) 11,30

Diminui o colesterol HDL 17,30 , ganho de peso 8,30

Aumento do apetite, a glicemia aumentou para níveis hiperglicêmicos 6, 30Hiponatremia 19 , Diabetes Mellitus 1,5

Exacerbação de diabetes pré-existente

Síndrome metabólica 29
Distúrbios psiquiátricosSonhos e pesadelos anormais, ideação suicida e comportamento suicida 20Sonambulismo e reações relacionadas, como conversas e distúrbios alimentares relacionados ao sono
Distúrbios do sistema nervosoTontura 4, 16 , sonolência 2,16 , dor de cabeça, sintomas extrapiramidais 1, 21DisartriaApreensão 1 , síndrome das pernas inquietas, discinesia tardia 1, 5 , síncope 4,16
CardiopatiasTaquicardia 4 , palpitações 23Prolongamento do intervalo QT 1,12, 18 Bradicardia 32
Distúrbios ocularesVisão turva
Distúrbios vascularesHipotensão ortostática 4,16Tromboembolismo venoso 1Curso 33
Distúrbio respiratório, torácico e mediastinalDispneia 23Rinite
Problemas gastrointestinaisBoca secaConstipação, dispepsia, vômito 25Disfagia 7Pancreatite 1 , Obstrução intestinal / Íleo
Afecções hepato-biliaresElevações na alanina aminotransferase sérica (ALT) 3, Elevações nos níveis de gama-GT 3Elevações da aspartato aminotransferase (AST) sérica 3Icterícia 5 , Hepatite
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosAngioedema 5 , síndrome de Stevens-Johnson 5Necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosRabdomiólise
Distúrbios renais e urináriosRetenção urinária
Gravidez, puerpério e condições perinataisSíndrome de abstinência medicamentosa neonatal 31
Sistema reprodutivo e distúrbios da mamaDisfunção sexualPriapismo, galactorréia, inchaço da mama, distúrbio menstrual
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoSintomas de abstinência (descontinuação) 1,9Astenia leve, edema periférico, irritabilidade, pirexiaSíndrome maligna dos neurolépticos 1 , hipotermia
InvestigaçõesElevações da creatina fosfoquinase no sangue 14

(1) Ver secção 4.4.

(2) Pode ocorrer sonolência, geralmente durante as duas primeiras semanas de tratamento e geralmente desaparece com a administração continuada de quetiapina.

(3) Elevações assintomáticas (mudança do normal para> 3x LSN a qualquer momento) nos níveis séricos de transaminase (ALT, AST) ou gama-GT foram observadas em alguns pacientes administrados com quetiapina. Essas elevações eram geralmente reversíveis com o tratamento contínuo com quetiapina.

(4) Assim como outros antipsicóticos com atividade adrenérgica alfa 1 , a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, associada a tonturas, taquicardia e, em alguns pacientes, síncope, principalmente durante o período inicial de titulação da dose. (consulte a seção 4.4).

(5) O cálculo da frequência desses ADRs foi realizado apenas a partir de dados pós-comercialização.

(6) Glicemia no jejum ≥126mg / dL (≥7,0 mmol / L) ou glicemia no jejum ≥200mg / dL (≥11.1.mmol / L) em pelo menos uma ocasião.

(7) Um aumento na taxa de disfagia com quetiapina versus placebo foi observado apenas nos ensaios clínicos em depressão bipolar.

(8) Com base no aumento de> 7% no peso corporal a partir da linha de base. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento em adultos.

(9) Os seguintes sintomas de abstinência foram observados com mais frequência em ensaios clínicos em monoterapia aguda controlados por placebo, que avaliaram os sintomas de descontinuação: insônia, náusea, dor de cabeça, diarréia, vômito, tontura e irritabilidade. A incidência destas reações diminuiu significativamente após 1 semana após a descontinuação.

(10) Triglicerídeos ≥200 mg / dL (≥2.258mmol / L) (pacientes com idade> 18 anos) ou ≥150 mg / dL (≥1.694 mmol / L) (pacientes com idade <18 anos) em pelo menos uma ocasião .

(11) Colesterol ≥240mg / dL (≥6.2064mmol / L) (pacientes com idade ≥18 anos) ou ≥200 mg / dL (≥5.172 mmol / L) (pacientes com idade <18 anos) em pelo menos uma ocasião. Um aumento no colesterol LDL de ≥30 mg / dL (≥0.769 mmol / L) foi observado com muita frequência. A mudança média entre os pacientes que tiveram esse aumento foi de 41,7 mg / dL (≥1,07 mmol / L).

(12) Ver texto abaixo.

(13) Plaquetas ≤ 100 x 10 9 / L em pelo menos uma ocasião.

(14) Com base em relatos de eventos adversos de ensaios clínicos, o aumento da creatina fosfoquinase no sangue não está associado à síndrome maligna dos neurolépticos.

(15) Níveis de prolactina (pacientes> 18 anos de idade):> 20μg / L (> 869,56pmol / L) do sexo masculino; > 30μg / L (> 1304.34pmol / L) fêmeas a qualquer momento.

(16) Pode levar a quedas.

(17) colesterol HDL: <40 mg / dL (1,025 mmol / L) do sexo masculino; <50 mg / dL (1.282 mmol / L) de fêmeas a qualquer momento.

(18) Incidência de pacientes com mudança no QTc de <450 mseg para ≥450 mseg com um aumento de ≥30 mseg. Nos ensaios controlados com placebo com quetiapina, a alteração média e a incidência de pacientes que mudaram para um nível clinicamente significativo são semelhantes entre a quetiapina e o placebo.

(19) Altere de> 132 mmol / L para ≤132 mmol / L em pelo menos uma ocasião.

(20) Foram relatados casos de ideação suicida e comportamento suicida durante o tratamento com quetiapina ou logo após a descontinuação do tratamento (ver seções 4.4 e 5.1).

(21) Ver secção 5.1.

(22) Diminuição da hemoglobina para homens ≤13 g / dL (8,07 mmol / L), mulheres ≤12 g / dL (7,45 mmol / L) em pelo menos uma ocasião em 11% dos pacientes com quetiapina em todos os ensaios, incluindo extensões abertas . Para esses pacientes, a redução máxima média da hemoglobina a qualquer momento foi de -1,50 g / dL.

(23) Esses relatos ocorreram frequentemente em situações de taquicardia, tontura, hipotensão ortostática e / ou doença cardíaca / respiratória subjacente.

(24) Com base nas mudanças da linha de base normal para um valor potencialmente clinicamente importante a qualquer momento após a linha de base em todos os estudos. Mudanças no total T 4 , T livre 4 , total T 3 e T livre 3 são definidos como <0,8 x LLN (pmol / L) e deslocamento em TSH é> 5 mUI / L em qualquer momento.

(25) Com base no aumento da taxa de vômito em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).

(26) Com base na mudança de neutrófilos de> = 1,5 x 10 9 / L na linha de base para <0,5 x 10 ^ 9 / L a qualquer momento durante o tratamento e com base em pacientes com neutropenia grave (<0,5 x 10 9 / L) e infecção durante todos os ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.4).

(27) Com base nas mudanças da linha de base normal para um valor potencialmente clinicamente importante a qualquer momento após a linha de base em todos os ensaios. Mudanças na eosinófilos são definidos como> 1 x 10 9 culas / L em qualquer momento.

(28) Com base nas mudanças da linha de base normal para um valor potencialmente clinicamente importante a qualquer momento após a linha de base em todos os estudos. Os turnos nos leucócitos são definidos como ≤ 3X10 9 células / L a qualquer momento.

(29) Com base em relatos de eventos adversos da síndrome metabólica de todos os ensaios clínicos com quetiapina.

(30) Em alguns pacientes, observou-se um agravamento de mais de um dos fatores metabólicos do peso, glicose no sangue e lipídios em estudos clínicos (ver seção 4.4).

(31) Ver secção 4.6.

(32) Pode ocorrer no início ou quase no início do tratamento e estar associado à hipotensão e / ou síncope. Frequência baseada em relatórios de eventos adversos de bradicardia e eventos relacionados em todos os ensaios clínicos com Quetiapina.

(33) Baseado em um estudo epidemiológico retrospectivo não randomizado.

Casos de prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, morte súbita inexplicada, parada cardíaca e torsades de pointes foram relatados com o uso de neurolépticos e são considerados efeitos de classe.

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCARs), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) em associação ao tratamento com quetiapina.

População pediátrica

As mesmas RAMs descritas acima para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes. A tabela a seguir resume as RAMs que ocorrem em uma categoria de frequência mais alta em crianças e adolescentes (10 a 17 anos) do que na população adulta ou RAMs que não foram identificadas na população adulta.

Tabela 2 RAMs em crianças e adolescentes associados à terapia com quetiapina que ocorrem com maior frequência que os adultos ou não identificados na população adulta

As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com o seguinte: Muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100, <1/10), incomuns (> 1/1000, <1/100), raras (> 1 / 10.000, <1/1000) e muito raro (<1 / 10.000).

SOCMuito comumComum
Distúrbios endócrinosElevações em prolactina 1
Metabolismo e distúrbios nutricionaisAumento do apetite
Distúrbios do sistema nervosoSintomas extrapiramidais 3, 4Síncope
Distúrbios vascularesAumentos na pressão sanguínea 2
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisRinite
Problemas gastrointestinaisVômito
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoIrritabilidade 3

(1) Níveis de prolactina (pacientes com idade <18 anos):> 20 μg / L (> 869,56 pmol / L) do sexo masculino; > 26 μg / L (> 1130.428 pmol / L) fêmeas a qualquer momento. Menos de 1% dos pacientes tiveram um aumento para um nível de prolactina> 100 μg / L.

(2) Com base em alterações acima dos limiares clinicamente significativos (adaptados do critério do Instituto Nacional de Saúde) ou aumentos> 20 mmHg para pressão arterial sistólica ou> 10 mmHg para pressão arterial diastólica a qualquer momento em dois ensaios agudos (3-6 semanas) controlados por placebo em crianças e adolescentes.

(3) Nota: A frequência é consistente com a observada em adultos, mas pode estar associada a diferentes implicações clínicas em crianças e adolescentes em comparação com adultos.

(4) Ver seção 5.1.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas através do esquema do cartão amarelo; Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Em geral, os sinais e sintomas relatados foram aqueles resultantes de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos da substância ativa, ou seja, sonolência e sedação, hipotensão da taquicardia e efeitos anticolinérgicos.

A sobredosagem pode levar ao prolongamento do intervalo QT, convulsões, estado epilético, rabdomiólise, depressão respiratória, retenção urinária, confusão, delírio e / ou agitação, coma e morte.

Pacientes com doença cardiovascular grave pré-existente podem ter um risco aumentado dos efeitos da overdose. (Veja a seção 4.4 Hipotensão ortostática).

Gestão de sobredosagem

Não há antídoto específico para a quetiapina. Nos casos de sinais graves, deve-se considerar a possibilidade de envolvimento de múltiplos fármacos, e recomenda-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo o estabelecimento e a manutenção de uma via aérea patente, assegurando oxigenação e ventilação adequadas e monitoramento e suporte do sistema cardiovascular.

Com base na literatura pública, pacientes com delirium e agitação e uma síndrome anticolinérgica clara podem ser tratados com fisostigmina, 1-2 mg (sob monitoramento contínuo de ECG). Isso não é recomendado como tratamento padrão, devido ao potencial efeito negativo da fisostigmina na condutância cardíaca. A fisostigmina pode ser usada se não houver aberrações no ECG. Não use fisostigmina em caso de disritmias, qualquer grau de bloqueio cardíaco ou alargamento do QRS.

Embora a prevenção da absorção por overdose não tenha sido investigada, a lavagem gástrica pode ser indicada em intoxicações graves e, se possível, realizar-se dentro de uma hora após a ingestão. A administração de carvão ativado deve ser considerada.

Nos casos de sobredosagem com quetiapina, a hipotensão refratária deve ser tratada com medidas apropriadas, como fluidos intravenosos e / ou agentes simpatomiméticos (epinefrina e dopamina devem ser evitadas, uma vez que a estimulação beta pode piorar a hipotensão no cenário do bloqueio alfa induzido por quetiapina).

A supervisão e o monitoramento médicos rigorosos devem continuar até o paciente se recuperar.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico : antipsicóticos, diazepinas, oxazepinas e tiazepinas

Código ATC: N05A H04

Mecanismo de ação

A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e o metabólito ativo do plasma humano, a norquetiapina, interagem com uma ampla gama de receptores de neurotransmissores. Quetiapina e afinidade norquetiapina exposição para a serotonina do cérebro (5-HT 2 ) e dopamina D 1 – D e 2 – receptores. É essa combinação de antagonismo do receptor com maior seletividade para 5HT 2 em relação a D 2– receptores, que se acredita contribuirem para as propriedades antipsicóticas clínicas e a baixa responsabilidade por efeito colateral extrapiramidal (EPS) da quetiapina em comparação com os antissicóticos típicos. A quetiapina e a norquetiapina não têm afinidade apreciável nos receptores benzodiazepínicos, mas alta afinidade nos receptores alfa1 histaminérgicos e adrenérgicos e afinidade moderada nos receptores alfa2 adrenérgicos. A quetiapina também tem baixa ou nenhuma afinidade pelos receptores muscarínicos, enquanto a norquetiapina tem uma afinidade moderada a alta em vários receptores muscarínicos, o que pode explicar os efeitos anticolinérgicos (muscarínicos). A inibição da NET e a ação agonista parcial nos locais 5HT1A pela norquetiapina podem contribuir para a eficácia terapêutica da quetiapina como antidepressivo.

Efeito farmacodinâmico

A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, como prevenção condicionada. Também bloqueia a acção dos agonistas de dopamina, determinada através do comportamento ou eletrofisiologicamente, e eleva dopamina concentrações do metabolito, um índice de neuroquímica D 2 o bloqueio dos receptores.

Nos testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiapina é diferente dos antipsicóticos típicos e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz supersensibilidade ao receptor D2 da dopamina após administração crônica. A quetiapina produz apenas catalepsia fraca com doses efetivas de bloqueio do receptor D2 da dopamina. A quetiapina demonstra seletividade para o sistema límbico através da produção de bloqueio de despolarização do mesolímbico A10, mas não dos neurônios A9 noprostriatais contendo dopamina nigrostriatal após administração crônica. A quetiapina exibe uma responsabilidade distônica mínima em macacos Cebus sensíveis ao haloperidol ou ingênuos a medicamentos após administração aguda e crônica (ver seção 4.8).

Eficácia clínica

Esquizofrenia

Em três ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia, usando doses variáveis ​​de quetiapina, não houve diferenças entre os grupos de tratamento com quetiapina e placebo na incidência de EPS ou uso concomitante de anticolinérgicos. Um estudo controlado por placebo que avaliou doses fixas de quetiapina na faixa de 75 a 750 mg / dia não mostrou evidência de aumento no EPS ou no uso de anticolinérgicos concomitantes. A eficácia a longo prazo dos comprimidos de quetiapina na prevenção de recidivas esquizofrênicas não foi verificada em ensaios clínicos cegos. Em ensaios abertos, em pacientes com esquizofrenia, a quetiapina foi eficaz em manter a melhora clínica durante a terapia de continuação em pacientes que mostraram uma resposta inicial ao tratamento, sugerindo alguma eficácia a longo prazo.

Transtorno bipolar

Em quatro ensaios clínicos controlados por placebo, avaliando doses de quetiapina até 800 mg / dia para o tratamento de episódios maníacos moderados a graves, dois em monoterapia e como terapia combinada com lítio ou divalproex, não houve diferenças entre a quetiapina e o placebo grupos de tratamento na incidência de EPS ou uso concomitante de anticolinérgicos.

No tratamento de episódios maníacos moderados a graves, a quetiapina demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos em 3 e 12 semanas, em dois ensaios em monoterapia. Não existem dados de estudos de longo prazo para demonstrar a eficácia da quetiapina na prevenção de episódios maníacos ou depressivos subsequentes. Os dados de quetiapina em combinação com divalproex ou lítio em episódios maníacos agudos moderados a graves em 3 e 6 semanas são limitados; no entanto, a terapia combinada foi bem tolerada. Os dados mostraram um efeito aditivo na semana 3. Um segundo estudo não demonstrou um efeito aditivo na semana 6.

A dose média média de quetiapina na semana passada nos respondedores foi de aproximadamente 600 mg / dia e aproximadamente 85% dos respondentes estavam na faixa de doses de 400 a 800 mg / dia.

Em 4 ensaios clínicos com duração de 8 semanas em pacientes com episódios depressivos moderados a graves no transtorno bipolar I ou bipolar II, os comprimidos de quetiapina 300 mg e 600 mg foram significativamente superiores aos pacientes tratados com placebo nas medidas relevantes: melhora média na MADRS e para resposta definida como pelo menos uma melhoria de 50% na pontuação total do MADRS desde a linha de base. Não houve diferença na magnitude do efeito entre os pacientes que receberam comprimidos de 300 mg de quetiapina e aqueles que receberam dose de 600 mg.

Na fase de continuação em dois desses estudos, foi demonstrado que o tratamento a longo prazo, dos pacientes que responderam aos comprimidos de Quetiapina 300 ou 600 mg, foi eficaz em comparação ao tratamento com placebo em relação aos sintomas depressivos, mas não em relação aos sintomas maníacos. .

Em dois estudos de prevenção de recorrência que avaliaram Quetiapina em combinação com estabilizadores de humor, em pacientes com episódios de humor maníaco, deprimido ou misto, a combinação com Quetiapine foi superior à monoterapia com estabilizadores de humor, aumentando o tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, misto ou deprimido). ) A quetiapina foi administrada duas vezes ao dia, totalizando 400 mg a 800 mg por dia como terapia combinada ao lítio ou valproato.

Em um estudo randomizado de 6 semanas de comprimidos de lítio e quetiapina versus placebo e comprimidos de quetiapina em pacientes adultos com mania aguda, a diferença no YMRS foi a melhora média entre o grupo de complemento de lítio e o grupo de placebo foi de 2,8 pontos e a diferença em% de respondentes (definida como uma melhoria de 50% em relação à linha de base no YMRS) foi de 11% (79% no grupo adicional de lítio vs. 68% no grupo adicional de placebo).

Em um estudo de longo prazo (até 2 anos de tratamento), avaliando a prevenção de recorrência em pacientes com episódios maníacos, deprimidos ou de humor misto, a quetiapina foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de qualquer evento de humor (maníaco, misto ou deprimido), em pacientes com transtorno bipolar I. O número de pacientes com um evento de humor foi de 91 (22,5%) no grupo da quetiapina, 208 (51,5%) no grupo do placebo e 95 (26,1%) no grupo de tratamento com lítio, respectivamente. Nos pacientes que responderam à quetiapina, ao comparar o tratamento continuado com a quetiapina e a mudança para o lítio, os resultados indicaram que uma mudança para o tratamento com lítio não parece estar associada a um aumento do tempo de recorrência de um evento de humor.

Os ensaios clínicos demonstraram que a quetiapina é eficaz na esquizofrenia e mania quando administrada duas vezes ao dia, embora a quetiapina tenha uma meia-vida farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Isto é ainda suportado pelos dados de um estudo de tomografia por emissão de positrões (PET), que identificaram que para a quetiapina, 5HT 2- e D 2- ocupação dos receptores são mantidas durante até 12 horas. A segurança e eficácia de doses superiores a 800 mg / dia não foram avaliadas.

Segurança clínica

Em ensaios clínicos de curto prazo controlados por placebo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi semelhante ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina e 8,0% para placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4% para placebo ) Foram observadas taxas mais altas de sintomas extrapiramidais em pacientes tratados com quetiapina em comparação com aqueles tratados com placebo em ensaios clínicos de curto prazo, controlados por placebo, em MDD e depressão bipolar. Nos ensaios de depressão bipolar controlados por placebo a curto prazo, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 8,9% para a quetiapina, em comparação com 3,8% para o placebo. Em ensaios clínicos de monoterapia, controlados por placebo, a curto prazo, controlados no transtorno depressivo maior, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 5,4% para os comprimidos de liberação prolongada de quetiapina e 3,2% para o placebo. Em um estudo de curto prazo em monoterapia controlada por placebo em pacientes idosos com transtorno depressivo maior, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 9,0% para os comprimidos de liberação prolongada com quetiapina e de 2,3% para o placebo. Tanto na depressão bipolar como no TDM, a incidência de eventos adversos individuais (por exemplo, acatisia, distúrbio extrapiramidal, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contrações musculares involuntárias, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) não excedeu 4% em nenhum grupo de tratamento.

Em curto prazo, a dose fixa (50 mg / d a 800 mg / d), estudos controlados por placebo (variando de 3 a 8 semanas), o ganho de peso médio para pacientes tratados com quetiapina variou de 0,8 kg para a dose diária de 50 mg a 1,4 kg para a dose diária de 600 mg (com menor ganho para a dose diária de 800 mg), em comparação com 0,2 kg para os pacientes tratados com placebo. A porcentagem de pacientes tratados com quetiapina que aumentaram ≥7% do peso corporal variou de 5,3% para a dose diária de 50 mg a 15,5% para a dose diária de 400 mg (com menor ganho para as doses diárias de 600 e 800 mg), em comparação com 3,7 % para pacientes tratados com placebo.

Um estudo randomizado de 6 semanas de comprimidos de lítio e quetiapina versus placebo e comprimidos de quetiapina em pacientes adultos com mania aguda indicou que a combinação de comprimidos de quetiapina com lítio leva a mais eventos adversos (63% versus 48% em comprimidos de quetiapina em combinação com placebo). Os resultados de segurança mostraram uma incidência mais alta de sintomas extrapiramidais relatados em 16,8% dos pacientes do grupo add-on de lítio e 6,6% no grupo add-on do placebo, cuja maioria consistia em tremor, relatada em 15,6% dos pacientes em o grupo de adição de lítio e 4,9% no grupo de adição de placebo. A incidência de sonolência foi maior nos comprimidos de quetiapina com o grupo de adição de lítio (12,7%) em comparação com os comprimidos de quetiapina com o grupo de adição de placebo (5,5%). Além do que, além do mais,

Os ensaios de prevenção de recaída a longo prazo tiveram um período de rótulo aberto (variando de 4 a 36 semanas) durante o qual os pacientes foram tratados com quetiapina, seguido de um período de retirada aleatório durante o qual os pacientes foram randomizados para quetiapina ou placebo. Para os pacientes que foram randomizados para quetiapina, o ganho médio de peso durante o período aberto foi de 2,56 kg e, na semana 48 do período randomizado, o ganho médio de peso foi de 3,22 kg, em comparação à linha de base aberta. Para os pacientes que foram randomizados para receber placebo, o ganho médio de peso durante o período aberto foi de 2,39 kg, e na semana 48 do período aleatório o ganho médio de peso foi de 0,89 kg, em comparação à linha de base aberta.

Em estudos controlados por placebo em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, a incidência de eventos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes-ano não foi maior em pacientes tratados com quetiapina do que em pacientes tratados com placebo.

Em todos os ensaios de monoterapia a curto prazo, controlados por placebo, em pacientes com uma contagem inicial de neutrófilos ≥ 1,5 X 10 9 / L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de uma mudança para a contagem de neutrófilos <1,5 X 10 9 / L, foi de 1,9% em pacientes tratados com quetiapina em comparação com 1,5% em pacientes tratados com placebo. A incidência de mudanças para> 0,5 – <1,0 X 10 9 / L foi a mesma (0,2%) nos pacientes tratados com quetiapina e nos pacientes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos (comparador ativo, aberto, controlado por placebo) em pacientes com uma contagem inicial de neutrófilos ≥ 1,5 X 10 9 / L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de uma mudança para a contagem de neutrófilos <1,5 X 10 9 / L foi de 2,9% e para <0,5 x 10 9/ L foi de 0,21% nos pacientes tratados com quetiapina.

O tratamento com quetiapina foi associado a reduções relacionadas à dose nos níveis de hormônio da tireóide. A incidência de turnos no TSH foi de 3,2% para a quetiapina versus 2,7% para o placebo. A incidência de mudanças recíprocas potencialmente clinicamente significativas de T3 ou T4 e TSH nesses estudos foi rara, e as alterações observadas nos níveis de hormônio tireoidiano não foram associadas ao hipotireoidismo clinicamente sintomático.

A redução em T livre e total 4 foi máxima dentro das primeiras seis semanas de tratamento quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento a longo prazo. Por cerca de dois terços de todos os casos, a cessação do tratamento quetiapina foi associado com uma inversão dos efeitos sobre o t total e livre 4 , independentemente da duração do tratamento.

Catarata / opacidade da lente

Em um ensaio clínico para avaliar o potencial cataractogênico da quetiapina (200-800 mg / dia) versus risperidona (2-8 mg) em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo, a porcentagem de pacientes com aumento do grau de opacidade da lente não foi maior na quetiapina ( 4%) em comparação com a risperidona (10%), para pacientes com pelo menos 21 meses de exposição.

População pediátrica

Eficácia clínica

A eficácia e segurança da quetiapina foram estudadas em um estudo controlado por placebo de 3 semanas para o tratamento da mania (n = 284 pacientes nos EUA, com idades entre 10 e 17 anos). Cerca de 45% da população de pacientes teve um diagnóstico adicional de TDAH. Além disso, foi realizado um estudo controlado por placebo de 6 semanas para o tratamento da esquizofrenia (n = 222 pacientes, com idades entre 13 e 17 anos). Nos dois estudos, foram excluídos pacientes com falta de resposta conhecida à quetiapina. O tratamento com comprimidos de quetiapina foi iniciado com 50 mg / dia e no dia 2 aumentou para 100 mg / dia; subsequentemente, a dose foi titulada para uma dose alvo (mania 400-600 mg / dia; esquizofrenia 400-800 mg / dia) usando incrementos de 100 mg / dia, administrados duas ou três vezes ao dia.

No estudo da mania, a diferença na mudança média do LS em relação à linha de base no escore total do YMRS (ativo menos placebo) foi de –5,21 para comprimidos de quetiapina 400 mg / dia e –6,56 para comprimidos de quetiapina 600 mg / dia. As taxas de resposta (melhora do YMRS ≥50%) foram de 64% para os comprimidos de quetiapina 400 mg / dia, 58% para 600 mg / dia e 37% no grupo placebo.

No estudo da esquizofrenia, a diferença na alteração média da LS em relação à linha de base no escore total do PANSS (ativo menos placebo) foi de –8,16 para comprimidos de quetiapina 400 mg / dia e –9,29 para comprimidos de quetiapina 800 mg / dia. Nem a dose baixa (400 mg / dia) nem o regime de altas doses (800 mg / dia) de quetiapina foram superiores ao placebo em relação à porcentagem de pacientes que obtiveram resposta, definida como uma redução de ≥30% da linha de base no escore total do PANSS. Tanto na mania quanto na esquizofrenia, doses mais altas resultaram em taxas de resposta numericamente mais baixas.

Num terceiro estudo de curta duração em monoterapia controlado por placebo com comprimidos de libertação prolongada de quetiapina em crianças e adolescentes (10 a 17 anos) com depressão bipolar, a eficácia não foi demonstrada.

Não há dados disponíveis sobre manutenção do efeito ou prevenção de recorrência nessa faixa etária.

Segurança clínica

Nos ensaios pediátricos de curto prazo com quetiapina descritos acima, as taxas de EPS no braço ativo vs. placebo foram de 12,9% vs. 5,3% no ensaio de esquizofrenia, 3,6% vs. 1,1% no ensaio de mania bipolar e 1,1% vs 0% no estudo de depressão bipolar. As taxas de ganho de peso ≥7% do peso corporal basal no braço ativo vs. placebo foram 17% vs. 2,5% nos ensaios de esquizofrenia e mania bipolar e 13,7% vs. 6,8% no ensaio de depressão bipolar. As taxas de eventos relacionados ao suicídio no braço ativo versus placebo foram de 1,4% vs. 1,3% no estudo da esquizofrenia, 1,0% vs. 0% no estudo da mania bipolar e 1,1% vs. 0% no estudo da depressão bipolar. Durante uma fase prolongada de acompanhamento pós-tratamento do ensaio de depressão bipolar, houve dois eventos adicionais relacionados ao suicídio em dois pacientes;

Segurança a longo prazo

Uma extensão aberta de 26 semanas para os ensaios agudos (n = 380 pacientes), com comprimidos de quetiapina doseados de forma flexível de 400 a 800 mg / dia, forneceu dados de segurança adicionais. Foram notificados aumentos da pressão arterial em crianças e adolescentes e aumento do apetite, sintomas extrapiramidais e elevações da prolactina sérica com maior frequência em crianças e adolescentes do que em pacientes adultos (ver seção 4.4 e seção 4.8). Com relação ao ganho de peso, ao se ajustar ao crescimento normal a longo prazo, foi utilizado um aumento de pelo menos 0,5 desvio padrão da linha de base no Índice de Massa Corporal (IMC) como medida de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes tratados com quetiapina por pelo menos 26 semanas preencheram esse critério.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A quetiapina é bem absorvida e extensivamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é significativamente afetada pela administração com alimentos. As concentrações molares máximas em estado estacionário do metabolito ativo norquetiapina são 35% das observadas para a quetiapina.

A farmacocinética da quetiapina e norquetiapina é linear em toda a faixa de dosagem aprovada.

Distribuição

A quetiapina está aproximadamente 83% ligada às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

A quetiapina é extensivamente metabolizada pelo fígado, com o composto original responsável por menos de 5% do material inalterado relacionado à droga na urina ou nas fezes, após a administração de quetiapina radiomarcada.

As investigações in vitro estabeleceram que o CYP3A4 é a enzima primária responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A norquetiapina é formada principalmente e eliminada via CYP3A4.

Aproximadamente 73% da radioatividade é excretada na urina e 21% nas fezes.

Verificou-se que a quetiapina e vários dos seus metabolitos (incluindo norquetiapina) são inibidores fracos das atividades do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. A inibição in vitro do CYP é observada apenas em concentrações aproximadamente 5 a 50 vezes superiores às observadas em uma faixa de doses de 300 a 800 mg / dia em humanos. Com base nestes resultados in vitro , é improvável que a administração concomitante de quetiapina com outros medicamentos resulte em inibição clinicamente significativa do metabolismo mediado pelo citocromo P450 do outro medicamento. A partir de estudos em animais, parece que a quetiapina pode induzir enzimas do citocromo P450. Em um estudo de interação específico em pacientes psicóticos, no entanto, não foi encontrado aumento na atividade do citocromo P450 após a administração de quetiapina.

Eliminação

As meias-vidas de eliminação de quetiapina e norquetiapina são de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente. A fração média da dose molar de quetiapina livre e do metabolito plasmático ativo humano norquetiapina é <5% excretada na urina.

Populações especiais

Gênero

A cinética da quetiapina não difere entre homens e mulheres.

Idosos

A depuração média da quetiapina em idosos é aproximadamente 30 a 50% menor do que a observada em adultos de 18 a 65 anos.

Insuficiência renal

A depuração plasmática média da quetiapina foi reduzida em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml / min / 1,73m 2 ), mas os valores da depuração individual estão dentro do intervalo para indivíduos normais.

Compromisso hepático

A depuração média do plasma com quetiapina diminui com aprox. 25% em pessoas com insuficiência hepática conhecida (cirrose alcoólica estável). Como a quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, são esperados níveis plasmáticos elevados na população com insuficiência hepática. Podem ser necessários ajustes da dose nestes doentes (ver secção 4.2).

População pediátrica

Os dados farmacocinéticos foram amostrados em 9 crianças de 10 a 12 anos de idade e 12 adolescentes em tratamento em estado estacionário com 400 mg de quetiapina duas vezes ao dia. No estado estacionário, os níveis plasmáticos normalizados de dose do composto original, quetiapina, em crianças e adolescentes (10 a 17 anos) eram em geral semelhantes aos adultos, embora a Cmax em crianças estivesse no limite superior do intervalo. observado em adultos. A AUC e Cmax para o metabólito ativo, norquetiapina, foram maiores, aproximadamente 62% e 49% em crianças (10 a 12 anos), respectivamente, e 28% e 14% em adolescentes (13 a 17 anos), respectivamente, em comparação com adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não houve evidência de genotoxicidade em uma série de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Em animais de laboratório em um nível de exposição clinicamente relevante, foram observados os seguintes desvios, que ainda não foram confirmados em pesquisas clínicas de longo prazo

Em ratos, foi observada deposição de pigmentos na glândula tireóide; em macacos cinomolgos, observou-se hipertrofia das células foliculares da tireoide, diminuição dos níveis plasmáticos de T3 , diminuição da concentração de hemoglobina e diminuição da contagem de glóbulos vermelhos e brancos; e em cães lente opacidade e catarata.

(Para opacidades de catarata / lente, consulte a seção 5.1).

Num estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, a incidência fetal de flexão do carpo / tarso foi aumentada. Este efeito ocorreu na presença de efeitos maternos evidentes, como ganho de peso corporal reduzido. Estes efeitos foram evidentes a níveis de exposição materna semelhantes ou ligeiramente superiores aos dos seres humanos na dose terapêutica máxima. A relevância desse achado para os seres humanos é desconhecida.

Em um estudo de fertilidade em ratos, foram observadas redução marginal na fertilidade e pseudo-gravidez masculinas, períodos prolongados de diestro, aumento do intervalo pré -ital e redução da taxa de gravidez. Esses efeitos estão relacionados aos níveis elevados de prolactina e não são diretamente relevantes para os seres humanos devido às diferenças de espécies no controle hormonal da reprodução.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Lactose monohidratada

Amido glicolato de sódio (Tipo A)

Di-hidrato de fosfato de cálcio di-básico

Povidona K 30

Celulose microcristalina (PH 102)

Estearato de magnesio

Revestimento de filme:

25mg: Opadry rosa (03B84929)

Hipromelose 6cP

Dióxido de titânio

Macrogol 400

Óxido de ferro amarelo

Óxido de ferro vermelho

100mg: Opadry amarelo (03B52117)

Hipromelose 6cP

Dióxido de titânio

Macrogol 400

Óxido de ferro amarelo

150 mg: amarelo Opadry (03B82929)

Hipromelose 6cP

Dióxido de titânio

Macrogol 400

Óxido de ferro amarelo

200mg:

Hipromelose E-5

Macrogol 400

Dióxido de titânio

300mg:

Hipromelose E-5

Macrogol 400

Dióxido de titânio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

30 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC / folha de alumínio em embalagens de 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 comprimidos por embalagem.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

nenhum requesito especial

Deixe um comentário