Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg comprimidos revestidos por película

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para saber como relatar reações adversas.

1. Nome do medicamento

Biktarvy 50 mg / 200 mg / 25 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido revestido por película contém bictegravir sódico equivalente a 50 mg de bictegravir, 200 mg de emtricitabina e tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película castanho-arroxeado, em forma de cápsula, com a gravação “GSI” numa das faces e “9883” na outra face da pastilha. Cada comprimido é de aproximadamente 15 mm × 8 mm.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Biktarvy está indicado no tratamento de adultos infectados com o vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1) sem evidência presente ou passada de resistência viral à classe de inibidores da integrase, emtricitabina ou tenofovir (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção pelo HIV.

Posologia

Um comprimido a ser tomado uma vez ao dia.

Doses perdidas

Se o paciente perder uma dose de Biktarvy dentro de 18 horas a partir do momento em que é normalmente tomada, ele deve tomar Biktarvy o mais rápido possível e retomar o esquema de dosagem normal. Se um paciente perder uma dose de Biktarvy por mais de 18 horas, não deve tomar a dose esquecida e simplesmente retomar o esquema posológico usual.

Se o paciente vomitar dentro de 1 hora após tomar Biktarvy, outro comprimido deve ser tomado. Se um paciente vomitar mais de uma hora após tomar Biktarvy, ele não precisará tomar outra dose de Biktarvy até a próxima dose regularmente programada.

Idosos

Existem dados limitados sobre o uso de Biktarvy em pacientes com 65 anos ou mais. Não é necessário ajuste da dose de Biktarvy em doentes idosos (ver secção 5.2).

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de Biktarvy em pacientes com depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL / min.

O início de Biktarvy não é recomendado em pacientes com DLC estimada abaixo de 30 mL / min, pois há dados insuficientes disponíveis sobre o uso de Biktarvy nesta população (ver seção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose de Biktarvy em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) ou moderado (Classe B de Child-Pugh). Biktarvy não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh), pelo que Biktarvy não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Biktarvy em crianças com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Uso oral

Biktarvy pode ser tomado com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

Os comprimidos revestidos por película não devem ser mastigados, triturados ou partidos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

Co-administração com rifampicina e hipericão ( Hypericum perforatum ) (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Embora a supressão viral eficaz com terapia anti-retroviral tenha demonstrado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, um risco residual não pode ser excluído. Precauções para impedir a transmissão devem ser tomadas de acordo com as diretrizes nacionais.

Pacientes co-infectados com HIV e vírus da hepatite B ou C

Pacientes com hepatite B ou C crônica tratados com terapia anti-retroviral têm um risco aumentado de reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

Existem dados limitados de segurança e eficácia para Biktarvy em pacientes co-infectados pelo HIV-1 e pelo vírus da hepatite C (HCV).

Biktarvy contém tenofovir alafenamida, que é ativo contra o vírus da hepatite B (HBV).

A descontinuação da terapia com Biktarvy em pacientes co-infectados com HIV e HBV pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os pacientes co-infectados com HIV e HBV que descontinuam o Biktarvy devem ser monitorados de perto com acompanhamento clínico e laboratorial por pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento.

Doença hepática

A segurança e eficácia de Biktarvy em pacientes com distúrbios hepáticos significativos subjacentes não foram estabelecidas.

Pacientes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crônica ativa, têm uma frequência aumentada de anormalidades da função hepática durante a terapia antirretroviral combinada (CART) e devem ser monitorados de acordo com a prática padrão. Se houver evidência de agravamento da doença hepática nesses pacientes, deve ser considerada a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

Pode ocorrer um aumento no peso e nos níveis de lipídios e glicose no sangue durante a terapia anti-retroviral. Tais mudanças podem em parte estar ligadas ao controle de doenças e estilo de vida. Para lipídios, em alguns casos há evidências de um efeito de tratamento, enquanto que para ganho de peso não há evidências fortes relacionadas a esse tratamento em particular. Para o monitoramento de lipídios no sangue e glicose, é feita referência às diretrizes estabelecidas para o tratamento do HIV. Os distúrbios lipídicos devem ser tratados conforme clinicamente apropriado.

Disfunção mitocondrial após exposição no útero

Os análogos de Nucleos (t) ide podem afetar a função mitocondrial em um grau variável, o que é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Houve relatos de disfunção mitocondrial em bebês HIV negativos expostos no útero e / ou pós-natal a análogos de nucleosídeos; estes referiram-se predominantemente ao tratamento com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas relatadas são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia) e distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Esses eventos têm sido frequentemente transitórios. Foram relatados raramente distúrbios neurológicos de início tardio (hipertonia, convulsão, comportamento anormal). Se tais distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes é atualmente desconhecido. Esses achados devem ser considerados para qualquer criança expostain utero aos análogos dos núcleos (t) ide, que apresentam achados clínicos graves de etiologia desconhecida, particularmente achados neurológicos. Esses achados não afetam as recomendações nacionais atuais para o uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para impedir a transmissão vertical do HIV.

Síndrome de Reativação Imune

Em pacientes infectados pelo HIV com grave deficiência imunológica no momento da instituição do CART, uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais pode surgir e causar condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início do CART. Exemplos relevantes incluem retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e / ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii . Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento instituído quando necessário.

Também foram relatados distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) no cenário da reativação imunológica; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Infecções oportunistas

Os pacientes devem ser avisados ​​de que Biktarvy ou qualquer outra terapia antirretroviral não cura a infecção pelo HIV e que eles ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob rigorosa observação clínica por médicos com experiência no tratamento de pacientes com doenças associadas ao HIV.

Osteonecrose

Embora a etiologia seja considerada multifatorial (incluindo uso de corticosteróide, consumo de álcool, imunossupressão grave, maior índice de massa corporal), foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com doença avançada pelo HIV e / ou exposição a longo prazo ao CART. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico se sentirem dores nas articulações e rigidez nas articulações ou dificuldade de movimento.

Nefrotoxicidade

Não é possível excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crônica a baixos níveis de tenofovir devido à administração de tenofovir alafenamida (ver seção 5.3).

Co-administração de outros medicamentos

Biktarvy não deve ser coadministrado simultaneamente com antiácidos contendo magnésio / alumínio ou suplementos de ferro em jejum. Biktarvy deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou com alimentos 2 horas após antiácidos contendo magnésio e / ou alumínio. Biktarvy deve ser administrado pelo menos 2 horas antes dos suplementos de ferro ou tomado com alimentos (ver secção 4.5).

Alguns medicamentos não são recomendados para a coadministração com Biktarvy: atazanavir, carbamazepina, ciclosporina (IV ou uso oral), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifapentina ou sucralfato.

Biktarvy não deve ser coadministrado com outros medicamentos anti-retrovirais.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O Biktarvy não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos contendo tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, lamivudina ou adefovir dipivoxil utilizados no tratamento da infecção por HBV.

Bictegravir

O bictegravir é um substrato do CYP3A e UGT1A1. A administração concomitante de bictegravir e medicamentos que induzem potentemente o CYP3A e o UGT1A1, como a rifampicina ou a erva de São João, pode diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de bictegravir, o que pode resultar na perda do efeito terapêutico do Biktarvy e no desenvolvimento de resistência. a administração concomitante é contra-indicada (ver secção 4.3). A coadministração de bictegravir com medicamentos que inibem potentemente o CYP3A e o UGT1A1, como o atazanavir, pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de bictegravir, pelo que a coadministração não é recomendada.

O bictegravir é um substrato P-gp e BCRP. A relevância clínica desse recurso não está estabelecida. Portanto, recomenda-se cautela quando o bictegravir é combinado com medicamentos conhecidos por inibir a P-gp e / ou BCRP (por exemplo, macrolídeos, ciclosporina, verapamil, dronedarona, glecaprevir / pibrentasvir) (consulte também a tabela abaixo).

O bictegravir inibe o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2) e o transportador de extrusão de múltiplas drogas e toxinas 1 (MATE1) in vitro . A administração concomitante de Biktarvy com o substrato OCT2 e MATE1 metformina não resultou em um aumento clinicamente significativo na exposição à metformina. Biktarvy pode ser co-administrado com substratos de OCT2 e MATE1.

O bictegravir não é um inibidor ou indutor do CYP in vivo .

Entricitabina

Estudos de interação farmacocinética in vitro e clínica farmacocinética mostraram que o potencial de interações mediadas pelo CYP envolvendo a entricitabina com outros medicamentos é baixo. A administração concomitante de emtricitabina com medicamentos eliminados pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações de emtricitabina e / ou do medicamento co-administrado. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações de emtricitabina.

Tenofovir alafenamida

O tenofovir alafenamida é transportado pela glicoproteína-P (P-gp) e pela proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). A administração concomitante de Biktarvy com medicamentos que afetam fortemente a atividade da P-gp e BCRP pode levar a alterações na absorção do tenofovir alafenamida. Prevê-se que os medicamentos que induzem a atividade da P-gp (por exemplo, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) diminuam a absorção do tenofovir alafenamida, resultando em diminuição da concentração plasmática de tenofovir alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Biktarvy e ao desenvolvimento de resistência. A administração concomitante de Biktarvy com outros medicamentos que inibem a gp-P e o BCRP pode aumentar a absorção e a concentração plasmática de tenofovir alafenamida.

O tenofovir alafenamida não é um inibidor ou indutor do CYP3A in vivo .

Outras interações

As interações entre Biktarvy ou seus componentes individuais e medicamentos co-administrados estão listadas na Tabela 1 abaixo (o aumento é indicado como “↑”, diminui como “↑”, diminui como “↓” e nenhuma alteração como “↔”; todos os limites sem efeito são 70 % -143%).

Tabela 1: Interações entre Biktarvy ou seus componentes individuais e outros medicamentos

Medicamento por áreas terapêuticas / possível mecanismo de interação

Efeitos nos níveis de medicamentos.

Variação percentual média da AUC, C max , C min

Recomendação relativa à coadministração com Biktarvy

PRODUTOS ERVAS
Erva de São João ( Hypericum perforatum )

(Indução de CYP3A, UGT1A1 e P-gp)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

A administração concomitante pode diminuir as concentrações plasmáticas de bictegravir e tenofovir alafenamida.

A administração concomitante com a erva de São João é contra-indicada, devido ao efeito da erva de São João no componente bictegravir de Biktarvy.
ANTI-INFECTIVOS
Antimicobacterianos
Rifampicina (600 mg uma vez ao dia), Bictegravir 1

(Indução de CYP3A, UGT1A1 e P-gp)

Bictegravir:

AUC: ↓ 75%

max : ↓ 28%

Interação não estudada com tenofovir alafenamida.

A administração concomitante de rifampicina pode diminuir as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida.

A administração concomitante é contraindicada devido ao efeito da rifampicina no componente bictegravir de Biktarvy.
Rifabutina (300 mg uma vez ao dia), Bictegravir 1

(Indução de CYP3A e P-gp)

Bictegravir:

AUC: ↓ 38%

min : ↓ 56%

max : ↓ 20%

Interação não estudada com tenofovir alafenamida.

A administração concomitante de rifabutina pode diminuir as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida.

A administração concomitante não é recomendada devido à diminuição esperada da tenofovir alafenamida.
Rifapentina

(Indução de CYP3A e P-gp)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

A administração concomitante de rifapentina pode diminuir as concentrações plasmáticas de bictegravir e tenofovir alafenamida.

A administração concomitante não é recomendada.
Agentes antivirais do HIV-1
Atazanavir (300 mg uma vez ao dia), Cobicistat (150 mg uma vez ao dia), Bictegravir 1

(Inibição de CYP3A, UGT1A1 e P-gp / BCRP)

Bictegravir:

AUC: ↑ 306%

max : ↔

A administração concomitante não é recomendada.
Atazanavir (400 mg uma vez ao dia), Bictegravir 1

(Inibição do CYP3A e UGT1A1)

Bictegravir:

AUC: ↑ 315%

max : ↔

Agentes antivirais do vírus da hepatite C
Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg uma vez ao dia), Bictegravir / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida 2Bictegravir:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Tenofovir alafenamida:

AUC: ↔

max : ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

max : ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.
Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir (400/100/100 + 100 mg 3 uma vez ao dia), Bictegravir / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida

(Inibição de P-gp / BCRP)

Bictegravir:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Tenofovir alafenamida:

AUC: ↑ 57%

max : ↑ 28%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

max : ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.
Antifúngicos
Voriconazol (300 mg duas vezes ao dia), Bictegravir 1

(Inibição do CYP3A)

Bictegravir:

AUC: ↑ 61%

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.
Itraconazol

Posaconazol

(Inibição de P-gp / BCRP)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

A administração concomitante de itraconazol ou posaconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de bictegravir.

Macrólidos
Azitromicina

Claritromicina

(Inibição de P-gp)

Interação não estudada.

A administração concomitante de azitromicina ou claritromicina pode aumentar as concentrações plasmáticas de bictegravir.

Recomenda-se cautela devido ao efeito potencial desses agentes no componente bictegravir do Biktarvy.
ANTICONVULSANTES
Carbamazepina (titulada de 100 mg a 300 mg duas vezes por dia), Emtricitabina / Tenofovir alafenamida 4

(Indução de CYP3A, UGT1A1 e P-gp)

Tenofovir alafenamida:

AUC: ↓ 54%

max : ↓ 57%

Interação não estudada com bictegravir.

A administração concomitante de carbamazepina pode diminuir as concentrações plasmáticas de bictegravir.

A administração concomitante não é recomendada.
Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoína

(Indução de CYP3A, UGT1A1 e P-gp)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

A administração concomitante de oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína pode diminuir as concentrações plasmáticas de bictegravir e tenofovir alafenamida.

A administração concomitante não é recomendada.
ANTÍCIDOS, SUPLEMENTOS E MEDICAMENTOS TAMBÉM
Suspensão antiácido contendo magnésio / alumínio (20 mL dose única 5 ), Bictegravir

(Quelação com cátions polivalentes)

Bictegravir (suspensão antiácido 2 horas antes, em jejum):

AUC: ↓ 52%

max : ↓ 58%

Bictegravir (suspensão antiácido após 2 horas, em jejum):

AUC: ↔

max : ↔

Bictegravir (administração simultânea, em jejum):

AUC: ↓ 79%

max : ↓ 80%

Bictegravir (administração simultânea com alimentos):

AUC: ↓ 47%

max : ↓ 49%

Biktarvy não deve ser tomado simultaneamente com suplementos que contenham magnésio e / ou alumínio devido à diminuição substancial esperada da exposição ao bictegravir (ver secção 4.4).

Biktarvy deve ser administrado pelo menos 2 horas antes ou com alimentos 2 horas após antiácidos contendo magnésio e / ou alumínio.

Fumarato ferroso (324 mg em dose única), Bictegravir

(Quelação com cátions polivalentes)

Bictegravir (administração simultânea, em jejum):

AUC: ↓ 63%

max : ↓ 71%

Bictegravir (administração simultânea com alimentos):

AUC: ↔

max : ↓ 25%

Biktarvy deve ser administrado pelo menos 2 horas antes dos suplementos de ferro ou tomado com alimentos.
Carbonato de cálcio (1.200 mg em dose única), Bictegravir

(Quelação com cátions polivalentes)

Bictegravir (administração simultânea, em jejum):

AUC: ↓ 33%

max : ↓ 42%

Bictegravir (administração simultânea com alimentos):

AUC: ↔

max : ↔

Biktarvy e suplementos que contêm cálcio podem ser tomados juntos, sem levar em consideração os alimentos.
Sucralfate

(Quelação com cátions polivalentes)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

A administração concomitante pode diminuir as concentrações plasmáticas de bictegravir.

Co-administração não recomendada.
ANTIDEPRESSORES
Sertralina (50 mg dose única), Tenofovir alafenamida 6Tenofovir alafenamida:

AUC: ↔

max : ↔

Sertralina:

AUC: ↔

max : ↔

Não é esperada interação com o bictegravir e a emtricitabina.

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.
IMUNOSSUPPRESSANTES
Ciclosporina (IV ou uso oral)

(Inibição da gp-P)

Interação não estudada com nenhum dos componentes do Biktarvy.

Prevê-se que a administração concomitante de ciclosporina (IV ou uso oral) aumente as concentrações plasmáticas de bictegravir e tenofovir alafenamida.

A administração concomitante de ciclosporina (IV ou uso oral) não é recomendada. Se a combinação for necessária, recomenda-se o monitoramento clínico e biológico, principalmente a função renal.
ANTI-DIABÉTICOS ORAIS
Metformina (500 mg duas vezes ao dia), Bictegravir / Emtricitabina / Tenofovir alafenamida

(Inibição de OCT2 / MATE1)

Metformina:

AUC: ↑ 39%

min : ↑ 36%

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose após a administração concomitante em doentes com função renal normal.

Em pacientes com insuficiência renal moderada, deve-se considerar uma monitoração cuidadosa ao iniciar a administração concomitante de bictegravir com metformina, devido ao aumento do risco de acidose láctica nesses pacientes. Um ajuste da dose de metformina deve ser considerado, se necessário.

CONTRACEPTIVOS ORAIS
Norgestimato (0,180 / 0,215 / 0,250 mg uma vez ao dia) / Etinilestradiol (0,025 mg uma vez ao dia), Bictegravir 1Norelgestromina:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Norgestrel:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Etinilestradiol:

AUC: ↔

min : ↔

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.
Norgestimato (0,180 / 0,215 / 0,250 mg uma vez ao dia), Etinilestradiol (0,025 mg uma vez ao dia), Emtricitabina / Tenofovir alafenamida 4
SEDATIVOS / HIPNÓTICOS
Midazolam (2 mg, xarope oral, dose única), Bictegravir / Emtricitabina / Tenofovir alafenamidaMidazolam:

AUC: ↔

max : ↔

Não é necessário ajuste da dose na co-administração.

1 Este estudo foi realizado com bictegravir 75 mg em dose única

2 Este estudo foi realizado com bictegravir / emtricitabina / tenofovir alafenamida 75/200/25 mg uma vez ao dia

3 Estudo realizado com 100 mg adicionais de voxilaprevir para obter exposições esperadas em pacientes com infecção pelo VHC

4 Este estudo foi realizado com emtricitabina / tenofovir alafenamida 200/25 mg uma vez ao dia.

5 O antiácido de força máxima continha 80 mg de hidróxido de alumínio, 80 mg de hidróxido de magnésio e 8 mg de simeticona por mL.

6 Este estudo foi realizado com elvitegravir / cobicistate / emtricitabina / tenofovir alafenamida 150/150/200/10 mg uma vez ao dia.

Com base nos estudos de interação medicamentosa realizados com Biktarvy ou nos componentes de Biktarvy, não são esperadas interações medicamentosas clinicamente significativas com: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenona, famciclovir, famotidina, fluticasona, metadona, naloxona, norbuprenorfina, omeprazol ou rosuvastatina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados limitados (menos de 300 resultados da gravidez) sobre o uso de bictegravir ou tenofovir alafenamida em mulheres grávidas. Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1.000 resultados expostos) não indica toxicidade malformativa nem fetal / neonatal associada à emtricitabina.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos da emtricitabina em relação aos parâmetros de fertilidade, gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. Os estudos de bictegravir e tenofovir alafenamida, administrados separadamente, em animais não mostraram evidências de efeitos prejudiciais nos parâmetros de fertilidade, gravidez ou desenvolvimento fetal (ver seção 5.3).

Biktarvy deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Não se sabe se o bictegravir ou o tenofovir alafenamida são excretados no leite humano. A entricitabina é excretada no leite humano. Em estudos com animais, o bictegravir foi detectado no plasma de filhotes de ratos amamentados, provavelmente devido à presença de bictegravir no leite, sem efeitos nos filhotes amamentados. Em estudos com animais, foi demonstrado que o tenofovir é excretado no leite.

Não existem informações suficientes sobre os efeitos de todos os componentes do Biktarvy em recém-nascidos / bebês, portanto, o Biktarvy não deve ser usado durante a amamentação.

Para evitar a transmissão do HIV ao bebê, recomenda-se que as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês sob nenhuma circunstância.

Fertilidade

Não existem dados humanos sobre o efeito de Biktarvy na fertilidade. Estudos em animais indicam que não há efeitos do bictegravir, emtricitabina ou tenofovir alafenamida no acasalamento ou fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Os doentes devem ser informados de que foram notificadas tonturas durante o tratamento com os componentes de Biktarvy (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação das reações adversas é baseada em dados de segurança de todos os estudos de Fase 2 e 3 com Biktarvy e da experiência pós-comercialização. Em estudos clínicos de pacientes sem tratamento que receberam Biktarvy por 144 semanas, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram dor de cabeça (5%), diarréia (5%) e náusea (4%).

Resumo tabulado das reações adversas

As reações adversas na Tabela 2 são listadas por classe de sistema de órgãos e frequência. As frequências são definidas da seguinte forma: comum (≥ 1/100 a <1/10) e incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100).

Tabela 2: Lista tabulada de reações adversas 1

FrequênciaReação adversa
Doenças do sangue e do sistema linfático
Incomum:anemia 2
Distúrbios psiquiátricos
Comum:depressão, sonhos anormais
Incomum:comportamento suicida, ansiedade, distúrbios do sono
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:dor de cabeça, tonturas
Problemas gastrointestinais
Comum:diarréia, náusea
Incomum:vômitos, dor abdominal, dispepsia, flatulência
Distúrbios hepatobiliares
Incomum:hiperbilirrubinemia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Incomum:angioedema 3,4 , erupção cutânea, prurido, urticária 4
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Incomum:artralgia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Comum:fadiga

1 Com exceção do angioedema, anemia e urticária (ver notas de rodapé 2, 3 e 4), todas as reações adversas foram identificadas nos estudos clínicos de Biktarvy. As frequências foram derivadas dos estudos clínicos de Fase 3 Biktarvy em pacientes sem tratamento por 144 semanas (GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490).

2 Essa reação adversa não foi observada nos estudos clínicos de produtos contendo emtricitabina + tenofovir alafenamida, mas identificada a partir de estudos clínicos ou experiência pós-comercialização da emtricitabina quando usada com outros anti-retrovirais.

3 Essa reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização de produtos contendo emtricitabina.

4 Essa reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização de produtos contendo tenofovir alafenamida.

Descrição das reações adversas selecionadas

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral (ver seção 4.4).

Síndrome de Reativação Imune

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início do CART, pode ocorrer uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais. Distúrbios autoimunes (como doença de Graves e hepatite autoimune) também foram relatados; no entanto, o tempo relatado para o início é mais variável e esses eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (consulte a seção 4.4).

Osteonecrose

Foram relatados casos de osteonecrose, particularmente em pacientes com fatores de risco geralmente reconhecidos, doença avançada pelo HIV ou exposição a longo prazo ao CART. A frequência disso é desconhecida (consulte a seção 4.4).

Alterações na creatinina sérica

Demonstrou-se que o bictegravir aumenta a creatinina sérica devido à inibição da secreção tubular de creatinina; no entanto, essas alterações não são consideradas clinicamente relevantes, pois não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular. Os aumentos na creatinina sérica ocorreram na semana 4 do tratamento e permaneceram estáveis ​​até a semana 144. Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, a creatinina sérica mediana (Q1, Q3) aumentou 0,11 (0,03, 0,19 ) mg / dL (9,7 [2,7, 16,8] µmol / L), 0,11 (0,04, 0,19) mg / dL (9,7 [3,5, 16,8] µmol / L) e 0,12 (0,06, 0,21) mg / dL (10,6 [ 5,3, 18,6] μmol / L) da linha de base à semana 144 nos grupos Biktarvy, abacavir / dolutegravir / lamivudina e dolutegravir + emtricitabina / tenofovir alafenamida, respectivamente.

Alterações na bilirrubina

Nos Estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, foram observados aumentos totais de bilirrubina em 17% dos pacientes que não receberam tratamento com Biktarvy durante a Semana 144. Os aumentos foram principalmente de Grau 1 (12%) e Grau 2 ( 4%) (≥1,0 a 2,5 x Limite superior do normal [LSN]) e não foram associados a reações adversas hepáticas ou outras anormalidades laboratoriais relacionadas ao fígado. Cinco pacientes que receberam Biktarvy (1%) tiveram aumentos de bilirrubina grau 3 que não foram considerados relacionados ao medicamento do estudo. Não houve interrupções devido a eventos adversos hepáticos até a Semana 144 nos estudos clínicos de Biktarvy.

Outras populações especiais

Pacientes co-infectados com hepatite B

Em 16 adultos co-infectados com HIV / HBV administrados Biktarvy (8 adultos sem tratamento com HIV / HBV no Estudo GS-US-380-1490; 8 adultos com HIV / HBV suprimidos no Estudo GS-US-380-1878), o perfil de segurança Biktarvy foi semelhante ao de pacientes com monoinfecção por HIV-1 (ver seção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas por meio do sistema nacional de notificação:

Reino Unido

Esquema de Cartão Amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Website: www.hpra.ie

Malta

Relatórios de ADR

Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Sobredosagem

Se ocorrer sobredosagem, o paciente deve ser monitorado quanto a evidências de toxicidade (ver seção 4.8). O tratamento da sobredosagem com Biktarvy consiste em medidas gerais de suporte, incluindo a monitorização dos sinais vitais, bem como a observação do estado clínico do paciente.

Não existe antídoto específico para sobredosagem com Biktarvy. Como o bictegravir está altamente ligado às proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por hemodiálise ou diálise peritoneal. A entricitabina pode ser removida por hemodiálise, que remove aproximadamente 30% da dose de entricitabina durante um período de diálise de 3 horas, iniciando em 1,5 horas após a administração da emtricitabina. O tenofovir é removido com eficiência por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Não se sabe se a emtricitabina ou o tenofovir podem ser removidos por diálise peritoneal.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antiviral para uso sistêmico; antivirais para tratamento de infecções por HIV, combinações, código ATC: J05AR20

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O bictegravir é um inibidor da transferência de fita da integrase (INSTI) que se liga ao local ativo da integrase e bloqueia a etapa de transferência da fita da integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral, essencial para o ciclo de replicação do HIV. O bictegravir tem atividade contra o HIV-1 e o HIV-2.

A entricitabina é um inibidor da transcriptase reversa nucleosídeo (NRTI) e análogo da 2′-desoxicitidina. A entricitabina é fosforilada por enzimas celulares para formar trifosfato de entricitabina. O trifosfato de entricitabina inibe a replicação do HIV através da incorporação no DNA viral pela transcriptase reversa do HIV (TR), o que resulta na terminação da cadeia de DNA. A entricitabina tem atividade contra o HIV-1, HIV-2 e HBV.

O tenofovir alafenamida é um inibidor da transcriptase reversa de nucleotídeos (NtRTI) e pró-droga fosfonamidada do tenofovir (análogo de monofosfato de 2′-desoxiadenosina). O tenofovir alafenamida é permeável às células e devido ao aumento da estabilidade plasmática e da ativação intracelular por hidrólise pela catepsina A, o tenofovir alafenamida é mais eficiente que o tenofovir disoproxil no carregamento de tenofovir nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) (incluindo linfócitos e outras células-alvo do HIV) e macrófagos. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado no difosfato de tenofovir do metabólito farmacologicamente ativo. O difosfato de tenofovir inibe a replicação do HIV através da incorporação no DNA viral pela RT do HIV, o que resulta na terminação da cadeia de DNA. O tenofovir tem atividade contra o HIV-1, HIV-2 e HBV.

Atividade antiviral in vitro

A atividade antiviral do bictegravir contra isolados laboratoriais e clínicos do HIV-1 foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, PBMCs, células primárias de monócitos / macrófagos e linfócitos T CD4 +. Os valores da concentração efetiva de 50% (EC 50 ) para o bictegravir estavam na faixa de <0,05 a 6,6 nM. A EC 95 do bictegravir, ajustada às proteínas, foi de 361 nM (0,162 µg / mL) para o vírus HIV-1 do tipo selvagem. O bictegravir exibiu atividade antiviral na cultura de células contra o grupo HIV-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores de CE 50 variaram de <0,05 a 1,71 nM) e atividade contra o HIV-2 (CE 50 = 1,1 nM).

A atividade antiviral da emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do HIV-1 foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, linha celular MAGI CCR5 e PBMCs. Os valores de CE 50 para emtricitabina estavam na faixa de 0,0013 a 0,64 µM. A entricitabina exibiu atividade antiviral na cultura de células contra os grupos A, B, C, D, E, F e G do HIV-1 (os valores de CE 50 variaram de 0,007 a 0,075 µM) e mostrou atividade contra o HIV-2 (os valores de CE 50 variaram de 0,007 a 1,5 µM).

A atividade antiviral do tenofovir alafenamida contra isolados laboratoriais e clínicos do subtipo B do HIV-1 foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, PBMCs, células primárias de monócitos / macrófagos e linfócitos T CD4 +. Os valores de EC 50 para tenofovir alafenamida estavam na faixa de 2,0 a 14,7 nM. O tenofovir alafenamida apresentou atividade antiviral na cultura de células contra todos os grupos HIV-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G ( valores de EC 50 variaram de 0,10 a 12,0 nM) e atividade contra o HIV-2 ( valores de CE 50 variaram de 0,91 a 2,63 nM).

Resistência

Em vitro

Isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao bictegravir foram selecionados em cultura de células. Em uma seleção, surgiram as substituições de aminoácidos M50I e R263K e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir foi reduzida em 1,3, 2,2 e 2,9 vezes para M50I, R263K e M50I + R263K, respectivamente. Em uma segunda seleção, surgiram as substituições de aminoácidos T66I e S153F e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir foi deslocada em 0,4, 1,9 e 0,5 vezes para T66I, S153F e T66I + S153F, respectivamente.

Os isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida à emtricitabina foram selecionados em cultura de células e tinham mutações M184V / I na RT de HIV-1.

Os isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir alafenamida foram selecionados em cultura de células e apresentavam a mutação K65R na RT de HIV-1; além disso, uma mutação K70E na RT do HIV-1 foi observada transitoriamente. Os isolados de HIV-1 com a mutação K65R apresentam baixo nível de suscetibilidade reduzida ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Estudos de seleção de resistência a medicamentos in vitro com tenofovir alafenamida não mostraram desenvolvimento de resistência de alto nível após cultura prolongada.

Em pacientes ingênuos ao tratamento (Estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) e pacientes suprimidos virologicamente (Estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878), nenhum paciente recebendo Biktarvy tinha HIV-1 com resistência genotípica ou fenotípica emergente ao tratamento ao bictegravir, emtricitabina ou tenofovir alafenamida na população final da análise de resistência (n = 11) com RNA do HIV-1 ≥ 200 cópias / mL no momento da falha virológica confirmada, em Semana 48 ou descontinuação precoce do medicamento em estudo (todos os estudos) ou semana 96 ou semana 144 (apenas estudos sem tratamento). No momento da entrada no estudo, um paciente sem tratamento apresentava mutações Q148H + G140S associadas à resistência ao INSTI preexistentes e RNA de HIV-1 <50 cópias / mL na semana 4 à semana 144. Além disso, 6 pacientes tinham o pré mutação T97A associada à resistência ao INSTI existente; todos tinham RNA do HIV-1 <

Resistência cruzada

A susceptibilidade do bictegravir foi testada contra 64 isolados clínicos resistentes ao INSTI (20 com substituições únicas e 44 com 2 ou mais substituições). Destes, todos os isolados mutantes simples e duplos sem Q148H / K / R e 10 de 24 isolados com Q148H / K / R com substituições adicionais associadas à resistência ao INSTI apresentaram ≤ 2,5 vezes menos susceptibilidade ao bictegravir; Foi encontrada uma susceptibilidade reduzida> 2,5 vezes ao bictegravir em 14 dos 24 isolados que continham as substituições G140A / C / S e Q148H / R / K na integrase. Desses, 9 dos 14 isolados apresentaram mutações adicionais em L74M, T97A ou E138A / K. Em um estudo separado, os mutantes direcionados ao local com G118R e T97A + G118R tiveram uma suscetibilidade reduzida de 3,4 e 2,8 vezes reduzida ao bictegravir, respectivamente. A relevância destes in vitro os dados de resistência cruzada ainda precisam ser estabelecidos na prática clínica.

O bictegravir demonstrou atividade antiviral equivalente contra 5 clones mutantes do HIV-1 resistentes ao inibidor da transcriptase reversa não-nucleosídeo (NNRTI), 3 resistentes ao NRTI e 4 inibidores da protease (PI) resistentes ao inibidor da protease (PI) em comparação com a cepa do tipo selvagem.

Os vírus resistentes à entricitabina com a substituição M184V / I apresentaram resistência cruzada à lamivudina, mas mantiveram sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e zidovudina.

As mutações K65R e K70E resultam em susceptibilidade reduzida ao abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, mas mantêm a sensibilidade à zidovudina. O HIV-1 resistente a multinucleosídeos com uma mutação de dupla inserção T69S ou com um complexo de mutações Q151M incluindo K65R mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir alafenamida.

Dados clínicos

A eficácia e segurança de Biktarvy em adultos infectados com HIV-1, sem tratamento, são baseadas em dados de 48 e 144 semanas de dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por ativos, GS-US-380-1489 (n = 629) e GS-US-380-1490 (n = 645).

A eficácia e segurança de Biktarvy em adultos infectados com HIV-1 suprimidos virologicamente são baseadas em dados de 48 semanas de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por ativos, GS-US-380-1844 (n = 563); e um estudo randomizado, aberto, de controle ativo, GS-US-380-1878 (n = 577).

Pacientes infectados pelo HIV-1, sem tratamento

No estudo GS-US-380-1489, os pacientes foram randomizados na proporção de 1: 1 para receber bictegravir / emtricitabina / tenofovir alafenamida (B / F / TAF) (n = 314) ou abacavir / dolutegravir / lamivudina (600/50 / 300 mg) (n = 315) uma vez ao dia. No estudo GS-US-380-1490, os pacientes foram randomizados na proporção de 1: 1 para receber B / F / TAF (n = 320) ou dolutegravir + emtricitabina / tenofovir alafenamida (50 + 200/25 mg) (n = 325) uma vez ao dia.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, a idade média foi de 35 anos (variação de 18 a 77), 89% eram do sexo masculino, 58% eram brancos, 33% eram brancos e 33% eram negros. Asiático. Vinte e quatro por cento dos pacientes identificados como hispânicos / latinos. A prevalência de diferentes subtipos foi comparável nos três grupos de tratamento, com o subtipo B predominante nos dois grupos; 11% eram subtipos não-B. A média do RNA do HIV-1 no plasma na linha de base foi de 4,4 log 10 cópias / mL (intervalo 1,3-6,6). A contagem média inicial de células CD4 + foi de 460 células / mm 3 (variação de 0 a 1.636) e 11% tinham contagens de células CD4 + inferiores a 200 células / mm 3. Dezoito por cento dos pacientes apresentaram cargas virais basais superiores a 100.000 cópias / mL. Em ambos os estudos, os pacientes foram estratificados pelo RNA-HIV-1 basal (menor ou igual a 100.000 cópias / mL, maior que 100.000 cópias / mL para menor ou igual a 400.000 cópias / mL ou maior que 400.000 cópias / mL), por contagem de células CD4 + (menos de 50 células / µL, 50-199 células / µL ou maior ou igual a 200 células / µL) e por região (EUA ou ex-EUA).

Os resultados do tratamento dos Estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 até as Semanas 48 e 144 são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados virológicos combinados dos Estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 nas Semanas 48 a e 144 b

Semana 48Semana 144
B / F / TAF

(n = 634) c

ABC / DTG / 3TC

(n = 315) d

DTG + F / TAF

(n = 325) e

B / F / TAF

(n = 634) c

ABC / DTG / 3TC

(n = 315) d

DTG + F / TAF

(n = 325) e

RNA HIV-1 <50 cópias / mL91%93%93%82%84%84%
Diferença de tratamento (IC95%) B / F / TAF vs Comparador-2,1%

(-5,9% a 1,6%)

-1,9%

(-5,6% a 1,8%)

-2,7% (-7,8% a 2,4%)-1,9% (-7,0% a 3,1%)
RNA HIV-1 ≥ 50 cópias / mL f3%3%1%3%3%3%
Nenhum dado virológico na janela da semana 48 ou 1446%4%6%16%13%13%
Medicamento do estudo descontinuado devido a EA ou morte g<1%1%1%2%2%3%
Medicamento em estudo descontinuado por outros motivos e último RNA disponível para HIV-1 <50 cópias / mL h4%3%4%13%11%9%
Dados ausentes durante a janela, mas com o medicamento do estudo2%<1%1%1%<1%1%
Proporção (%) de pacientes com RNA do HIV-1 <50 cópias / mL por subgrupo
Por carga viral inicial

≤ 100.000 cópias / mL

> 100.000 cópias / mL

92%

87%

94%

90%

93%

94%

82%

79%

86%

74%

84%

83%

Por linha de base contagem de células CD4 +

<200 células / mm 3

≥ 200 células / mm 3

90%

91%

81%

94%

100%

92%

80%

82%

69%

86%

91%

83%

RNA HIV-1 <20 cópias / mL85%87%87%78%82%79%

ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudina F / TAF = emtricitabina / tenofovir alafenamida

uma janela da semana 48 estava entre o dia 295 e 378 (inclusive).

b A janela da semana 144 foi entre o dia 967 e 1050 (inclusive).

c Reunidos no Estudo GS-US-380-1489 (n = 314) e no Estudo GS-US-380-1490 (n = 320).

d Estude GS-US-380-1489.

e Estude GS-US-380-1490.

f Inclui pacientes que tiveram ≥ 50 cópias / mL na janela da Semana 48 ou 144; pacientes que interromperam precocemente devido à falta ou perda de eficácia (n = 0); pacientes que interromperam por outros motivos que não um evento adverso (EA), morte ou falta ou perda de eficácia (B / F / TAF n = 12 e 15; ABC / DTG / 3TC n = 2 e 7; DTG + F / TAF n = 3 e 6, nas semanas 48 e 144, respectivamente) e no momento da descontinuação tinham um valor viral de ≥ 50 cópias / mL.

g Inclui pacientes que interromperam devido a EA ou morte a qualquer momento, desde o dia 1 até a janela de tempo, se isso não resultou em dados virológicos sobre o tratamento durante a janela especificada.

h Inclui pacientes que descontinuaram por outros motivos que não um EA, morte ou falta ou perda de eficácia, por exemplo, desistência do consentimento, perda do acompanhamento etc.

B / F / TAF não foi inferior na obtenção de RNA-HIV-1 <50 cópias / mL nas duas semanas 48 e 144, quando comparado ao abacavir / dolutegravir / lamivudina e ao dolutegravir + emtricitabina / tenofovir alafenamida, respectivamente. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos por idade, sexo, raça, carga viral inicial, contagem inicial de células CD4 + e região.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, o aumento médio da linha de base na contagem de células CD4 + na semana 144 foi de 288, 317 e 289 células / mm 3 no conjunto B / F / TAF, grupos abacavir / dolutegravir / lamivudina e dolutegravir + emtricitabina / tenofovir alafenamida, respectivamente.

Pacientes infectados com HIV-1, suprimidos virologicamente

No Estudo GS-US-380-1844, a eficácia e segurança da troca de um regime de dolutegravir + abacavir / lamivudina ou abacavir / dolutegravir / lamivudina para B / F / TAF foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, de amostras virológicas. adultos infectados com HIV-1 suprimidos (RNA-HIV-1 <50 cópias / mL) (n = 563). Os pacientes devem ter sido suprimidos de forma estável (RNA HIV-1 <50 cópias / mL) em seu regime inicial por pelo menos três meses antes da entrada no estudo. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1: 1 para mudar para B / F / TAF na linha de base (n = 282) ou permanecer no regime antirretroviral de base (n = 281). Os pacientes tinham idade média de 45 anos (variação de 20 a 71), 89% eram do sexo masculino, 73% eram brancos e 22% eram negros. Dezessete por cento dos pacientes identificados como hispânicos / latinos. A prevalência de diferentes subtipos de HIV-1 foi comparável entre os grupos de tratamento, com subtipo B predominante nos dois grupos; 5% eram subtipos não-B. A contagem média inicial de células CD4 + foi de 723 células / mm3 (intervalo 124-2,444).

No Estudo GS-US-380-1878, a eficácia e segurança da troca de abacavir / lamivudina ou emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) mais atazanavir ou darunavir (aumentado pelo cobicistate ou ritonavir) para B / F / A TAF foi avaliada em um estudo randomizado, aberto, de adultos infectados com HIV-1 suprimidos virologicamente (n = 577). Os pacientes devem ter sido suprimidos de maneira estável em seu regime inicial por pelo menos 6 meses e não devem ter sido tratados anteriormente com nenhum INSTI. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para mudar para B / F / TAF (n = 290) ou permanecer no regime anti-retroviral basal (n = 287). Os pacientes tinham idade média de 46 anos (variação de 20 a 79), 83% eram do sexo masculino, 66% eram brancos e 26% eram negros. Dezenove por cento dos pacientes identificados como hispânicos / latinos. A contagem média inicial de células CD4 + foi de 663 células / mm3 (intervalo 62-2.582). A prevalência de diferentes subtipos foi comparável entre os grupos de tratamento, com o subtipo B predominante nos dois grupos; 11% eram subtipos não-B. Os pacientes foram estratificados por regime de tratamento anterior. Na triagem, 15% dos pacientes estavam recebendo abacavir / lamivudina mais atazanavir ou darunavir (impulsionado pelo cobicistate ou ritonavir) e 85% dos pacientes estavam recebendo emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato mais atazanavir ou darunavir (impulsionado pelo cobicistate ou ritonavir).

Os resultados do tratamento dos Estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 até a Semana 48 são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados virológicos dos estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 na semana 48 a

Estudo GS-US-380-1844

Estudo GS-US-380-1878

B / F / TAF

(n = 282)

ABC / DTG / 3TC

(n = 281)

B / F / TAF

(n = 290)

Regime de base baseado em ATV ou DRV

(n = 287)

RNA HIV-1 <50 cópias / mL

94%

95%

92%

89%

Diferença de tratamento (IC95%)

-1,4% (-5,5% a 2,6%)

3,2% (-1,6% a 8,2%)

RNA HIV-1 ≥ 50 cópias / mL b

1%

<1%

2%

2%

Diferença de tratamento (IC95%)

0,7% (-1,0% a 2,8%)

0,0% (-2,5% a 2,5%)

Nenhum dado virológico na janela da Semana 48

5%

5%

6%

9%

Medicamento em estudo descontinuado devido a EA ou morte e último RNA disponível para HIV-1 <50 cópias / mL

2%

1%

1%

1%

Medicamento em estudo descontinuado devido a outros motivos e último RNA disponível para HIV-1 <50 cópias / mL c

2%

3%

3%

7%

Dados ausentes durante a janela, mas com o medicamento do estudo

2%

1%

2%

2%

ABC = abacavirATV = atazanavirDRV = darunavirDTG = dolutegravir3TC = lamivudina

uma janela da semana 48 estava entre o dia 295 e 378 (inclusive).

b Inclui pacientes que tiveram ≥ 50 cópias / mL na janela da Semana 48; pacientes que interromperam precocemente devido à falta ou perda de eficácia; os pacientes que descontinuaram por outros motivos que não a falta ou perda de eficácia e no momento da descontinuação tinham um valor viral de ≥ 50 cópias / mL.

c Inclui pacientes que descontinuaram por outros motivos que não um EA, morte ou falta ou perda de eficácia, por exemplo, desistência do consentimento, perda de acompanhamento etc.

B / F / TAF não foi inferior ao regime de controle em ambos os estudos. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos por idade, sexo, raça e região.

Em GS-US-380-1844, a alteração média da linha de base na contagem de células CD4 + na semana 48 foi de -31 células / mm 3 em pacientes que mudaram para B / F / TAF e 4 células / mm 3 em pacientes que permaneceram no abacavir / dolutegravir / lamivudina. Em GS-US-380-1878, a alteração média da linha de base na contagem de células CD4 + na semana 48 foi de 25 células / mm 3 em pacientes que mudaram para B / F / TAF e 0 células / mm 3 em pacientes que permaneceram na linha de base regime.

Pacientes co-infectados com HIV e HBV

O número de pacientes co-infectados com HIV e HBV tratados com B / F / TAF é limitado. No Estudo GS-US-380-1490, 8 pacientes com co-infecção por HIV / HBV no início do estudo foram randomizados para receber B / F / TAF. Na semana 48, 7 pacientes foram suprimidos pelo HBV (DNA do HBV <29 UI / mL) e tinham RNA do HIV-1 <50 cópias / mL. Um paciente tinha dados faltantes de DNA do HBV na semana 48. Na semana 144, 5 pacientes foram suprimidos pelo HBV e tinham RNA do HIV-1 <50 cópias / mL. Três pacientes tinham dados faltantes de DNA do HBV na semana 144 (1 foi perdido na sequência da semana 48, 1 foi perdido após a semana 72 e 1 foi perdido após a semana 120).

No estudo GS-US-380-1878, na semana 48, 100% (8/8) dos pacientes co-infectados com HIV / HBV na linha de base no braço B / F / TAF mantiveram o DNA do HBV <29 UI / mL ( falta = análise excluída) e RNA do HIV <50 cópias / mL.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de enviar os resultados dos estudos com Biktarvy em um ou mais subconjuntos da população pediátrica no tratamento da infecção humana pelo HIV-1 (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O bictegravir é absorvido após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo de 2,0 a 4,0 horas após a administração de B / F / TAF. Em relação às condições de jejum, a administração de B / F / TAF com uma gordura moderada (~ 600 kcal, 27% de gordura) ou uma refeição com alto teor de gordura (~ 800 kcal, 50% de gordura) resultou em um aumento na AUC do bictegravir (24% ) Essa alteração modesta não é considerada clinicamente significativa e o B / F / TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após administração oral de B / F / TAF com ou sem alimentos em adultos infectados com HIV-1, os parâmetros farmacocinéticos médios de doses múltiplas (CV%) do bictegravir foram C max = 6,15 µg / mL (22,9%), AUC tau = 102 µg • h / mL (26,9%), e C calha = 2,61 ug / mL (35,2%).

A entricitabina é rápida e extensamente absorvida após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 1,5-2,0 horas após a administração de B / F / TAF. A biodisponibilidade absoluta média da emtricitabina a partir de cápsulas de 200 mg foi de 93%. A exposição sistêmica da entricitabina não foi afetada quando a entricitabina foi administrada com alimentos e o B / F / TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após administração oral de B / F / TAF com ou sem alimentos em adultos infectados pelo HIV-1, os parâmetros farmacocinéticos médios da dose múltipla (CV%) da emtricitabina foram C max = 2,13 µg / mL (34,7%), AUC tau = 12,3 µg • h / mL (29,2%), e C calha = 0,096 g / mL (37,4%).

A tenofovir alafenamida é rapidamente absorvida após administração oral, com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo 0,5-2,0 horas após a administração de B / F / TAF. Em relação às condições de jejum, a administração de tenofovir alafenamida com uma refeição moderada em gorduras (~ 600 kcal, 27% de gordura) e uma refeição rica em gorduras (~ 800 kcal, 50% de gordura) resultou em um aumento da AUC por último em 48% e 63 %, respectivamente. Essas mudanças modestas não são consideradas clinicamente significativas e o B / F / TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B / F / TAF com ou sem alimentos em adultos infectados pelo HIV-1, os parâmetros farmacocinéticos médios da dose múltipla (CV%) da tenofovir alafenamida foram Cmax = 0,121 µg / mL (15,4%) e AUC tau = 0,142 µg • h / mL (17,3%).

Distribuição

A ligação in vitro do bictegravir às proteínas plasmáticas humanas foi> 99% (fração livre ~ 0,25%). A taxa de concentração de bictegravir no sangue humano / plasma in vitro foi de 0,64.

A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi <4% e independente da concentração no intervalo de 0,02 a 200 µg / mL. No pico da concentração plasmática, a taxa média de concentração de plasma no sangue foi de ~ 1,0 e a taxa média de sêmen / plasma foi de 4,0.

A ligação in vitro do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é <0,7% e é independente da concentração na faixa de 0,01-25 µg / mL. A ligação ex vivo do tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas nas amostras coletadas durante os estudos clínicos foi de aproximadamente 80%.

Biotransformação

O metabolismo é a principal via de eliminação do bictegravir em humanos. Estudos de fenotipagem in vitro mostraram que o bictegravir é principalmente metabolizado pelo CYP3A e UGT1A1. No seguimento de uma administração oral de dose única de [ 14 C] -bictegravir, ~ 60% da dose a partir das fezes incluído original inalterado, BIC-cisteína-conjugado desfluoro-hidroxi-, e outros metabolitos menores oxidativas. Trinta e cinco por cento da dose foram recuperados da urina e consistiam principalmente no glicuronídeo do bictegravir e outros metabólitos oxidativos menores e seus conjugados de fase II. A depuração renal do progenitor inalterado foi mínima.

Após a administração de [ 14 C] -emtricitabine, a recuperação completa da dose de emtricitabina foi alcançada na urina (~ 86%) e nas fezes (~ 14%). Treze por cento da dose foi recuperada na urina como três metabólitos putativos. A biotransformação da emtricitabina inclui oxidação da porção tiol para formar os diastereômeros de 3 ‘sulfóxido (~ 9% da dose) e conjugação com ácido glucurônico para formar 2’ O glucuronida (~ 4% da dose). Nenhum outro metabolito foi identificável.

O metabolismo é a principal via de eliminação do tenofovir alafenamida em humanos, responsável por> 80% de uma dose oral. Estudos in vitro mostraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado em tenofovir (metabólito principal) pela catepsina A em PBMCs (incluindo linfócitos e outras células alvo do HIV) e macrófagos; e por carboxilesterase-1 em hepatócitos. In vivo , o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células para formar tenofovir (metabolito principal), que é fosforilado no metabolito ativo, o difosfato de tenofovir. Em estudos clínicos em humanos, uma dose oral de 25 mg de tenofovir alafenamida resultou em concentrações de tenofovir difosfato> 4 vezes mais altas em PBMCs e concentrações> 90% mais baixas de tenofovir no plasma, em comparação com uma dose oral de 245 mg de tenofovir disoproxil.

Eliminação

O bictegravir é principalmente eliminado pelo metabolismo hepático. A excreção renal de bictegravir intacto é uma via menor (~ 1% da dose). A meia-vida plasmática do bictegravir foi de 17,3 horas.

A entricitabina é principalmente excretada pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular ativa. A semi-vida plasmática da emtricitabina foi de aproximadamente 10 horas.

O tenofovir alafenamida é eliminado após o metabolismo do tenofovir. Tenofovir alafenamida e tenofovir têm uma meia-vida média no plasma de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. O tenofovir é eliminado pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular ativa. A excreção renal de tenofovir alafenamida intacta é uma via menor, com menos de 1% da dose eliminada na urina.

Linearidade

A farmacocinética de doses múltiplas de bictegravir é proporcional à dose no intervalo de doses de 25 a 100 mg. A farmacocinética de doses múltiplas da emtricitabina é proporcional à dose no intervalo de doses de 25 a 200 mg. As exposições ao tenofovir alafenamida são proporcionais à dose no intervalo de doses de 8 mg a 125 mg.

Outras populações especiais

Insuficiência renal

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir, tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com insuficiência renal grave (CrCl estimado <30 mL / min). Não existem dados farmacocinéticos sobre o bictegravir ou tenofovir alafenamida em doentes com depuração da creatinina inferior a 15 ml / min. A exposição sistêmica média à emtricitabina foi maior em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl <30 mL / min) (33,7 µg • h / mL) do que em indivíduos com função renal normal (11,8 µg • h / mL).

Compromisso hepático

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir em indivíduos com compromisso hepático moderado. A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em indivíduos com compromisso hepático; no entanto, a emtricitabina não é metabolizada significativamente pelas enzimas hepáticas, portanto o impacto da insuficiência hepática deve ser limitado. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou do seu metabolito tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave.

Idade, sexo e raça

A farmacocinética do bictegravir, emtricitabina e tenofovir não foi totalmente avaliada em idosos (≥ 65 anos de idade). As análises populacionais usando dados farmacocinéticos agrupados de estudos em adultos não identificaram diferenças clinicamente relevantes devido à idade, sexo ou raça nas exposições ao bictegravir, emtricitabina ou tenofovir alafenamida.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O bictegravir não foi mutagênico ou clastogênico nos ensaios de genotoxicidade convencionais.

O bictegravir não era cancerígeno em um estudo com camundongo transgênico rasH2 de 6 meses (em doses de até 100 mg / kg / dia em homens e 300 mg / kg / dia em mulheres, o que resultou em exposições de aproximadamente 15 e 23 vezes, em homens e fêmeas, respectivamente, a exposição em humanos na dose humana recomendada) nem em um estudo de 2 anos em ratos (em doses de até 300 mg / kg / dia, o que resultou em exposições de aproximadamente 31 vezes a exposição em humanos).

Estudos de bictegravir em macacos revelaram o fígado como o principal órgão alvo de toxicidade. A toxicidade hepatobiliar foi descrita em um estudo de 39 semanas na dose de 1.000 mg / kg / dia, que resultou em exposições de aproximadamente 16 vezes a exposição em humanos na dose recomendada para humanos e foi parcialmente reversível após um período de recuperação de quatro semanas .

Estudos em animais com bictegravir não mostraram evidência de teratogenicidade ou efeito sobre a função reprodutiva. Na prole de mães de ratos e coelhos tratadas com bictegravir durante a gravidez, não houve efeitos toxicologicamente significativos nos objetivos do desenvolvimento.

Os dados não clínicos da emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. A entricitabina demonstrou baixo potencial carcinogênico em camundongos e ratos.

Estudos não clínicos de tenofovir alafenamida em ratos e cães revelaram ossos e rins como os principais órgãos alvo de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como densidade mineral óssea reduzida em ratos e cães com exposições ao tenofovir pelo menos 43 vezes maior do que as esperadas após a administração de B / F / TAF. Uma infiltração mínima de histiócitos estava presente no olho em cães nas exposições ao tenofovir alafenamida e tenofovir aproximadamente 14 e 43 vezes maiores, respectivamente, do que as esperadas após a administração de B / F / TAF.

O tenofovir alafenamida não foi mutagênico ou clastogênico nos ensaios de genotoxicidade convencionais.

Devido à menor exposição ao tenofovir em ratos e camundongos após a administração de tenofovir alafenamida em comparação com o tenofovir disoproxil, foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri-pós-natal em ratos apenas com tenofovir disoproxil. Nenhum risco especial para o ser humano foi revelado em estudos convencionais de potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução e desenvolvimento. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não mostraram efeitos no acasalamento, fertilidade, gravidez ou parâmetros fetais. No entanto, o tenofovir disoproxil reduziu o índice de viabilidade e o peso dos filhotes em um estudo de toxicidade peri-pós-natal em doses tóxicas para a mãe.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Croscarmelose de sódio

Estearato de magnesio

Revestimento de filme

Álcool polivinílico

Dióxido de titânio (E171)

Macrogol

Talco

Óxido de ferro vermelho (E172)

Óxido de ferro preto (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

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