Viagra 100 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

VIAGRA 25 mg comprimidos revestidos por película

VIAGRA 50 mg comprimidos revestidos por película

VIAGRA 100 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido contém citrato de sildenafil equivalente a 25, 50 ou 100 mg de sildenafil.

Excipiente com efeito conhecido:

VIAGRA 25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 0,834 mg de lactose (na forma monohidratada).

VIAGRA 50 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 1,666 mg de lactose (na forma monohidratada).

VIAGRA 100 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 3,334 mg de lactose (na forma monohidratada).

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película.

VIAGRA 25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos azuis arredondados em forma de diamante, marcados com “PFIZER” em um lado e “VGR 25” no outro.

VIAGRA 50 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos azuis arredondados em forma de diamante, marcados com “PFIZER” em um lado e “VGR 50” no outro.

VIAGRA 100 mg comprimidos revestidos por película

Comprimidos azuis arredondados em forma de diamante, marcados com “PFIZER” em um lado e “VGR 100” no outro.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

VIAGRA é indicado em homens adultos com disfunção erétil, que é a incapacidade de atingir ou manter uma ereção peniana suficiente para um desempenho sexual satisfatório.

Para que o VIAGRA seja eficaz, é necessária estimulação sexual.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Uso em adultos

A dose recomendada é de 50 mg, conforme necessário, aproximadamente uma hora antes da atividade sexual. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou diminuída para 25 mg. A dose máxima recomendada é de 100 mg. A dosagem máxima recomendada é um por dia. Se o VIAGRA for tomado com alimentos, o início da atividade pode ser retardado em comparação com o estado de jejum (consulte a seção 5.2).

Populações especiais

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos em pacientes idosos (≥ 65 anos).

Insuficiência renal

As recomendações de dosagem descritas em “Uso em adultos” se aplicam a pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min).

Como a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), deve ser considerada uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

Compromisso hepático

Como a depuração do sildenafil é reduzida em doentes com compromisso hepático (por exemplo, cirrose), deve ser considerada uma dose de 25 mg. Com base na eficácia e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada gradualmente para 50 mg até 100 mg, conforme necessário.

População pediátrica

VIAGRA não é indicado para indivíduos com menos de 18 anos de idade.

Utilização em doentes a tomar outros medicamentos

Com excepção do ritonavir, para o qual não é recomendada a administração concomitante de sildenafil (ver secção 4.4), deve considerar-se uma dose inicial de 25 mg em doentes a receber tratamento concomitante com inibidores da CYP3A4 (ver secção 4.5).

A fim de minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural em pacientes recebendo tratamento com bloqueador alfa, os pacientes devem ser estabilizados em terapia com bloqueador alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. Além disso, deve ser considerado o início do sildenafil na dose de 25 mg (ver secções 4.4 e 4.5).

Modo de administração

Para uso oral.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

Consistente com seus efeitos conhecidos na via óxido nítrico / guanosina monofosfato cíclico (cGMP) (ver seção 5.1), o sildenafil mostrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua co-administração com doadores de óxido nítrico (como nitrito de amila) ou nitratos sob qualquer forma é, portanto, contra-indicado.

A administração concomitante de inibidores da PDE5, incluindo o sildenafil, com estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguat, é contraindicada, pois pode potencialmente levar à hipotensão sintomática (ver seção 4.5).

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, não devem ser utilizados em homens para os quais a atividade sexual é desaconselhável (por exemplo, pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, como angina instável ou insuficiência cardíaca grave).

O VIAGRA está contra-indicado em doentes com perda de visão num dos olhos devido a neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica (NAION), independentemente de este episódio estar relacionado ou não com a exposição prévia ao inibidor da PDE5 (ver secção 4.4).

A segurança do sildenafil não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes e, portanto, seu uso é contraindicado: comprometimento hepático grave, hipotensão (pressão arterial <90/50 mmHg), história recente de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio e retina degenerativa hereditária conhecida distúrbios como retinite pigmentosa (uma minoria desses pacientes tem distúrbios genéticos das fosfodiesterases da retina) .

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Um histórico médico e exame físico devem ser realizados para diagnosticar a disfunção erétil e determinar as possíveis causas subjacentes, antes que o tratamento farmacológico seja considerado.

Fatores de risco cardiovascular

Antes de iniciar qualquer tratamento para disfunção erétil, os médicos devem considerar o status cardiovascular de seus pacientes, pois há um grau de risco cardíaco associado à atividade sexual. O sildenafil possui propriedades vasodilatadoras, resultando em diminuições leves e transitórias da pressão arterial (ver seção 5.1). Antes de prescrever o sildenafil, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com certas condições subjacentes podem ser adversamente afetados por esses efeitos vasodilatadores, especialmente em combinação com a atividade sexual. Os pacientes com maior suscetibilidade a vasodilatadores incluem aqueles com obstrução da saída do ventrículo esquerdo (por exemplo, estenose aórtica, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica),

VIAGRA potencia o efeito hipotensor dos nitratos (ver secção 4.3).

Eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados pós-comercialização em associação temporal com o uso de VIAGRA. A maioria, mas não todos, desses pacientes apresentava fatores de risco cardiovascular pré-existentes. Muitos eventos foram relatados para ocorrer durante ou logo após a relação sexual e alguns foram relatados para ocorrer logo após o uso de VIAGRA sem atividade sexual. Não é possível determinar se esses eventos estão relacionados diretamente a esses fatores ou a outros fatores.

Priapismo

Os agentes para o tratamento da disfunção erétil, incluindo o sildenafil, devem ser usados ​​com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes com condições que podem predispor ao priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com sildenafil na experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção que persista por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica imediata. Se o priapismo não for tratado imediatamente, poderá resultar em dano ao tecido peniano e perda permanente de potência.

Uso concomitante com outros inibidores da PDE5 ou outros tratamentos para disfunção erétil

A segurança e eficácia de combinações de sildenafil com outros inibidores da PDE5, ou outros tratamentos para hipertensão arterial pulmonar (HAP) contendo sildenafil (REVATIO) ou outros tratamentos para a disfunção erétil não foram estudados. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Efeitos na visão

Foram notificados casos de defeitos visuais espontaneamente relacionados com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5 (ver secção 4.8). Casos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma condição rara, foram relatados espontaneamente e em um estudo observacional em conexão com a ingestão de sildenafil e outros inibidores da PDE5 (ver seção 4.8). Os pacientes devem ser avisados ​​de que, no caso de qualquer defeito visual repentino, devem parar de tomar VIAGRA e consultar um médico imediatamente (consulte a seção 4.3).

Uso concomitante com ritonavir

A administração concomitante de sildenafil com ritonavir não é recomendada (ver secção 4.5).

Uso concomitante com alfa-bloqueadores

Recomenda-se precaução quando o sildenafil é administrado a doentes a tomar um bloqueador alfa, uma vez que a administração concomitante pode levar a hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (ver secção 4.5). É mais provável que ocorra dentro de 4 horas após a administração do sildenafil. Para minimizar o potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, os pacientes devem estar hemodinamicamente estáveis ​​em terapia com bloqueadores alfa antes de iniciar o tratamento com sildenafil. O início do sildenafil na dose de 25 mg deve ser considerado (ver secção 4.2). Além disso, os médicos devem aconselhar os pacientes sobre o que fazer em caso de sintomas hipotensores posturais.

Efeito no sangramento

Estudos com plaquetas humanas indicam que o sildenafil potencializa o efeito antiagregante do nitroprussiato de sódio in vitro . Não há informações de segurança sobre a administração de sildenafil em pacientes com distúrbios hemorrágicos ou ulceração péptica ativa. Portanto, o sildenafil deve ser administrado a esses pacientes somente após uma cuidadosa avaliação benefício-risco.

O revestimento de película do comprimido contém lactose. VIAGRA não deve ser administrado a homens com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres

VIAGRA não é indicado para uso em mulheres.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos no sildenafil

Estudos in vitro

O metabolismo do sildenafil é principalmente mediado pelas isoformas 3A4 do citocromo P450 (CYP) (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores dessas isoenzimas podem reduzir a depuração do sildenafil e os indutores dessas isoenzimas podem aumentar a depuração do sildenafil.

Estudos in vivo

A análise farmacocinética da população dos dados de ensaios clínicos indicou uma redução na depuração do sildenafil quando coadministrado com inibidores do CYP3A4 (como cetoconazol, eritromicina, cimetidina). Embora não tenha sido observada incidência aumentada de eventos adversos nesses pacientes, quando o sildenafil é administrado concomitantemente com inibidores do CYP3A4, uma dose inicial de 25 mg deve ser considerada.

A administração concomitante do inibidor da protease do HIV ritonavir, que é um inibidor P450 altamente potente, em estado estacionário (500 mg duas vezes ao dia) com sildenafil (100 mg dose única) resultou em um aumento de 300% (4 vezes) no sildenafil C max e um aumento de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática do sildenafil. Às 24 horas, os níveis plasmáticos de sildenafil ainda eram aproximadamente 200 ng / mL, em comparação com aproximadamente 5 ng / mL quando o sildenafil foi administrado isoladamente. Isso é consistente com os efeitos marcados do ritonavir em uma ampla variedade de substratos P450. O sildenafil não teve efeito na farmacocinética do ritonavir. Com base nestes resultados farmacocinéticos, não é recomendada a administração concomitante de sildenafil com ritonavir (ver secção 4.4) e, em qualquer caso, a dose máxima de sildenafil nunca deve exceder 25 mg em 48 horas.

A administração concomitante do inibidor da protease do HIV saquinavir, um inibidor da CYP3A4, em estado estacionário (1200 mg três vezes ao dia) com sildenafil (100 mg dose única) resultou em um aumento de 140% no sildenafil C max e em 210% no sildenafil AUC. O sildenafil não teve efeito na farmacocinética do saquinavir (ver secção 4.2). Espera-se que inibidores mais fortes do CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol, tenham efeitos maiores.

Quando uma dose única de 100 mg de sildenafil foi administrada com eritromicina, um inibidor moderado do CYP3A4, em estado estacionário (500 mg duas vezes ao dia por 5 dias), houve um aumento de 182% na exposição sistêmica do sildenafil (AUC). Em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino normais, não houve evidência de um efeito da azitromicina (500 mg por dia durante 3 dias) na AUC, C max , t max , taxa de eliminação constante ou meia-vida subsequente do sildenafil ou seu principal metabólito circulante. A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor não específico do CYP3A4, causou um aumento de 56% nas concentrações plasmáticas de sildenafil quando co-administrado com sildenafil (50 mg) em voluntários saudáveis.

O suco de toranja é um inibidor fraco do metabolismo da parede intestinal do CYP3A4 e pode originar aumentos modestos nos níveis plasmáticos de sildenafil.

Doses únicas de antiácido (hidróxido de magnésio / hidróxido de alumínio) não afetaram a biodisponibilidade do sildenafil.

Embora não tenham sido realizados estudos de interação específicos para todos os medicamentos, a análise farmacocinética populacional não mostrou efeito do tratamento concomitante na farmacocinética do sildenafil quando agrupados como inibidores do CYP2C9 (como tolbutamida, varfarina, fenitoína), inibidores do CYP2D6 (como inibidores seletivos da recaptação de serotonina, tricíclicos) antidepressivos), tiazida e diuréticos relacionados, diuréticos poupadores de alça e potássio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos canais de cálcio, antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos ou indutores do metabolismo da CYP450 (como rifampicina, barbitúricos). Num estudo de voluntários saudáveis ​​do sexo masculino, a coadministração do antagonista da endotelina, bosentan (um indutor do CYP3A4 [moderado],max , respectivamente. Portanto, espera-se que a administração concomitante de indutores fortes do CYP3A4, como a rifampicina, cause reduções maiores nas concentrações plasmáticas de sildenafil.

Nicorandil é um híbrido de ativador de canais de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, tem o potencial de resultar em uma interação séria com o sildenafil.

Efeitos do sildenafil em outros medicamentos

Estudos in vitro

O sildenafil é um inibidor fraco das isoformas do citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC 50 > 150 μM). Dadas as concentrações plasmáticas máximas de sildenafil de aproximadamente 1 μM após as doses recomendadas, é improvável que o VIAGRA altere a depuração dos substratos dessas isoenzimas.

Não existem dados sobre a interação de sildenafil e inibidores inespecíficos da fosfodiesterase, como teofilina ou dipiridamol.

Estudos in vivo

Consistente com seus efeitos conhecidos na via óxido nítrico / cGMP (consulte a seção 5.1), o sildenafil demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e sua administração concomitante com doadores ou nitratos de óxido nítrico, sob qualquer forma, é contraindicada (consulte a seção 4.3). )

Riociguat: Estudos pré-clínicos mostraram efeito aditivo sistêmico de redução da pressão arterial quando os inibidores da PDE5 foram combinados com o riociguat. Em estudos clínicos, o riociguat demonstrou aumentar os efeitos hipotensores dos inibidores da PDE5. Não houve evidência de efeito clínico favorável da combinação na população estudada. O uso concomitante de riociguat com inibidores da PDE5, incluindo sildenafil, é contra-indicado (ver secção 4.3).

A administração concomitante de sildenafil a pacientes em uso de bloqueador alfa pode levar a hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis. É mais provável que ocorra dentro de 4 horas após a administração do sildenafil (ver secções 4.2 e 4.4). Em três estudos específicos de interação medicamentosa, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna (BPH) estabilizada em terapia com doxazosina . Nessas populações de estudo, reduções adicionais médias da pressão arterial supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e reduções adicionais médias da pressão arterial em pé de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4 / 5 mmHg, respectivamente, foram observados. Quando sildenafil e doxazosina foram administrados simultaneamente a pacientes estabilizados em terapia com doxazosina, houve relatos pouco frequentes de pacientes que apresentaram hipotensão postural sintomática. Esses relatos incluíam tontura e tontura, mas não síncope.

Não foram demonstradas interações significativas quando o sildenafil (50 mg) foi coadministrado com tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), os quais são metabolizados pelo CYP2C9.

O sildenafil (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg).

O sildenafil (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários saudáveis ​​com níveis máximos médios de álcool no sangue de 80 mg / dl.

Associação das seguintes classes de medicamentos anti-hipertensivos; diuréticos, betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, medicamentos anti-hipertensivos (vasodilatador e de ação central), bloqueadores de neurônios adrenérgicos, bloqueadores de canais de cálcio e bloqueadores alfa-adrenoceptores, não mostraram diferença no perfil de efeitos colaterais em pacientes que tomaram sildenafil ao tratamento com placebo. Em um estudo de interação específico, em que o sildenafil (100 mg) foi coadministrado com amlodipina em pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica supina de 8 mmHg. A redução adicional correspondente na pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg. Essas reduções adicionais da pressão arterial foram de magnitude semelhante às observadas quando o sildenafil foi administrado isoladamente a voluntários saudáveis ​​(ver seção 5.1).

O sildenafil (100 mg) não afetou a farmacocinética em estado estacionário dos inibidores da protease do HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do CYP3A4.

Em voluntários saudáveis ​​do sexo masculino, o sildenafil no estado estacionário (80 mg / dia) resultou em um aumento de 49,8% na AUC do bosentano e de 42% no bosentano C max (125 mg duas vezes por dia).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

VIAGRA não é indicado para uso em mulheres.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou a amamentar.

Não foram encontrados efeitos adversos relevantes em estudos de reprodução em ratos e coelhos após a administração oral de sildenafil.

Não houve efeito na motilidade ou morfologia espermática após doses orais únicas de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis ​​(ver secção 5.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O Viagra pode ter uma influência menor na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Como foram relatadas tonturas e visão alterada em ensaios clínicos com sildenafil, os pacientes devem estar cientes de como reagem ao VIAGRA, antes de dirigir ou operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança do VIAGRA é baseado em 9.570 pacientes em 74 estudos clínicos duplo-cegos controlados por placebo. As reações adversas mais comumente relatadas em estudos clínicos entre pacientes tratados com sildenafil foram dor de cabeça, rubor, dispepsia, congestão nasal, tontura, náusea, rubor, distúrbio visual, cianopsia e visão turva.

As reações adversas da vigilância pós-comercialização foram coletadas cobrindo um período estimado> 10 anos. Como nem todas as reações adversas são relatadas ao titular da autorização de introdução no mercado e incluídas no banco de dados de segurança, as frequências dessas reações não podem ser determinadas com segurança.

Lista tabulada de reações adversas

Na tabela abaixo, todas as reações adversas clinicamente importantes, que ocorreram em ensaios clínicos com uma incidência maior que o placebo, são listadas por classe de sistema de órgãos e frequência (muito comum (≥1 / 10), comum (≥1 / 100 a <1/10 ), incomum (≥1 / 1.000 a <1/100), raro (≥1 / 10.000 a, 1 / 1.000).

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis ​​são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas clinicamente importantes relatadas com uma incidência maior que o placebo em estudos clínicos controlados e reações adversas clinicamente importantes relatadas por meio de vigilância pós-comercialização

Classe de órgão do sistemaMuito comum

(≥ 1/10)

Comum

(≥ 1/100 e <1/10)

Incomum

(≥ 1 / 1.000 e <1/100)

Raro

(≥ 1 / 10.000 e <1 / 1.000)

Infecções e infestaçõesRinite
Distúrbios do sistema imunológicoHipersensibilidade
Distúrbios do sistema nervosoDor de cabeçaTonturaSonolência, HipoestesiaAcidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, convulsão *, recorrência de convulsão *, síncope
Distúrbios ocularesDistorções visuais das cores **, Perturbação visual, Visão turvaDistúrbios da lacrimação ***, dor ocular, fotofobia, fotopsia, hiperemia ocular, brilho visual, conjuntiviteNeuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) *, * Oclusão vascular da retina *, Hemorragia retiniana, Retinopatia arteriosclerótica, Distúrbio da retina, Glaucoma, Defeito no campo visual, Diplopia, Acuidade visual reduzida, Miopia, Astenopia, Mosquitos vítreos, Desordem da íris, Midríase , Visão halo, Edema ocular, Inchaço ocular, Desordem ocular, Hiperemia conjuntival, Irritação ocular, Sensação anormal dos olhos, Edema palpebral, Descoloração escleral
Distúrbios do ouvido e do labirintoVertigem, zumbidoSurdez
CardiopatiasTaquicardia, PalpitaçõesMorte cardíaca súbita *, infarto do miocárdio, arritmia ventricular *, fibrilação atrial, angina instável
Distúrbios vascularesFlushing, descarga quenteHipertensão, Hipotensão
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisCongestão nasalEpistaxe, congestão sinusalAperto na garganta, edema nasal, secura nasal
Problemas gastrointestinaisNáusea, DispepsiaDoença do refluxo gastroesofágico, vômito, dor abdominal superior, boca secaHipoestesia oral
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosErupção cutâneaSíndrome de Stevens-Johnson (SJS) *, * Necrólise epidérmica tóxica (NET) *
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosMialgia, Dor nas extremidades
Distúrbios renais e urináriosHematúria
Sistema reprodutivo e distúrbios da mamaHemorragia peniana, Priapismo *, Hematospermia, Ereção aumentada
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoDor no peito, fadiga, sensação de calorIrritabilidade
InvestigaçõesFrequência cardíaca aumentada

* Relatado apenas durante a vigilância pós-comercialização

** Distorções visuais das cores: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia e xantopsia

*** Distúrbios da lacrimação: olho seco, distúrbio lacrimal e aumento da lacrimação

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento.

Reino Unido

Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Irlanda

Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas por meio da Farmacovigilância HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site: www.hpra.ie; E-mail: [email protected]

4.9 Sobredosagem

Em estudos voluntários de dose única de doses até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses mais baixas, mas as taxas de incidência e gravidade foram aumentadas. Doses de 200 mg não resultaram em aumento da eficácia, mas a incidência de reações adversas (dor de cabeça, rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, visão alterada) aumentou.

Em casos de sobredosagem, devem ser adotadas medidas de suporte padrão, conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere a depuração, pois o sildenafil é altamente ligado às proteínas plasmáticas e não eliminado na urina.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Urológicos; Medicamentos usados ​​na disfunção erétil. Código ATC: G04B E03.

Mecanismo de ação

O sildenafil é uma terapia oral para disfunção erétil. No cenário natural, isto é, com estimulação sexual, restaura a função erétil prejudicada aumentando o fluxo sanguíneo para o pênis.

O mecanismo fisiológico responsável pela ereção do pênis envolve a liberação de óxido nítrico (NO) no corpo cavernoso durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima guanilato ciclase, que resulta em níveis aumentados de guanosina monofosfato cíclico (cGMP), produzindo relaxamento do músculo liso no corpo cavernoso e permitindo a entrada de sangue.

O sildenafil é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase específica de cGMP tipo 5 (PDE5) no corpo cavernoso, onde o PDE5 é responsável pela degradação do cGMP. O sildenafil possui um local de ação periférico nas ereções. O sildenafil não tem efeito relaxante direto sobre o corpo humano isolado cavernoso, mas aumenta potentemente o efeito relaxante do NO sobre esse tecido. Quando a via NO / cGMP é ativada, como ocorre com a estimulação sexual, a inibição de PDE5 pelo sildenafil resulta em níveis aumentados de cGMP no corpo cavernoso. Portanto, é necessária estimulação sexual para que o sildenafil produza os efeitos farmacológicos benéficos pretendidos.

Efeitos farmacodinâmicos

Estudos in vitro mostraram que o sildenafil é seletivo para PDE5, que está envolvido no processo de ereção. Seu efeito é mais potente na PDE5 do que em outras fosfodiesterases conhecidas. Existe uma seletividade 10 vezes superior à PDE6, que está envolvida na via de fototransdução na retina. Nas doses máximas recomendadas, há uma seletividade de 80 vezes em relação ao PDE1 e mais de 700 vezes em relação ao PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. Em particular, o sildenafil possui mais de 4.000 vezes a seletividade para PDE1. PDE5 sobre PDE3, a isoforma fosfodiesterase específica de AMPc envolvida no controle da contratilidade cardíaca.

Eficácia e segurança clínicas

Dois estudos clínicos foram projetados especificamente para avaliar a janela de tempo após a administração, durante a qual o sildenafil poderia produzir uma ereção em resposta à estimulação sexual. Em um estudo de pletismografia peniana (RigiScan) de pacientes em jejum, o tempo médio de início para aqueles que obtiveram ereções com rigidez de 60% (suficiente para a relação sexual) foi de 25 minutos (12-37 minutos) em sildenafil. Em outro estudo da RigiScan, o sildenafil ainda foi capaz de produzir uma ereção em resposta à estimulação sexual 4-5 horas após a dose.

O sildenafil causa reduções leves e transitórias da pressão sanguínea que, na maioria dos casos, não se traduzem em efeitos clínicos. A diminuição média máxima da pressão arterial sistólica supina após a administração oral de 100 mg de sildenafil foi de 8,4 mmHg. A alteração correspondente na pressão arterial diastólica supina foi de 5,5 mmHg. Essas diminuições na pressão arterial são consistentes com os efeitos vasodilatadores do sildenafil, provavelmente devido ao aumento dos níveis de cGMP no músculo liso vascular. Doses orais únicas de sildenafil até 100 mg em voluntários saudáveis ​​não produziram efeitos clinicamente relevantes no ECG.

Em um estudo sobre os efeitos hemodinâmicos de uma dose oral única de 100 mg de sildenafil em 14 pacientes com doença arterial coronariana grave (DAC) (> 70% de estenose de pelo menos uma artéria coronária), a pressão arterial sistólica e diastólica em repouso diminuiu 7% e 6%, respectivamente, em comparação com a linha de base. A pressão arterial sistólica pulmonar média diminuiu 9%. O sildenafil não mostrou efeito no débito cardíaco e não prejudicou o fluxo sanguíneo pelas artérias coronárias estenosadas.

Um estudo de esforço controlado por placebo, duplo-cego e controlado por placebo avaliou 144 pacientes com disfunção erétil e angina crônica estável que receberam regularmente medicamentos antianginosos (exceto nitratos). Os resultados demonstraram não haver diferenças clinicamente relevantes entre o sildenafil e o placebo a tempo de limitar a angina.

Detectaram-se diferenças leves e transitórias na discriminação de cores (azul / verde) em alguns indivíduos usando o teste de Farnsworth-Munsell 100 em 1 hora após uma dose de 100 mg, sem efeitos evidentes após 2 horas após a dose. O mecanismo postulado para essa alteração na discriminação de cores está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. O sildenafil não tem efeito na acuidade visual ou na sensibilidade ao contraste. Em um estudo de tamanho pequeno controlado por placebo de pacientes com degeneração macular relacionada à idade documentada (n = 9), o sildenafil (dose única, 100 mg) não demonstrou alterações significativas nos testes visuais realizados (acuidade visual, grade de Amsler, discriminação de cores semáforo simulado, perímetro de Humphrey e photostress).

Não houve efeito na motilidade ou morfologia espermática após doses orais únicas de 100 mg de sildenafil em voluntários saudáveis ​​(ver secção 4.6).

Mais informações sobre ensaios clínicos

Nos ensaios clínicos, o sildenafil foi administrado a mais de 8000 doentes com idades entre os 19 e os 87 anos. Os seguintes grupos de pacientes foram representados: idosos (19,9%), pacientes com hipertensão (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), cardiopatia isquêmica (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesão medular (0,6%), depressão (5,2%), ressecção transuretral da próstata (3,7%), prostatectomia radical (3,3%). Os seguintes grupos não foram bem representados ou excluídos dos ensaios clínicos: pacientes com cirurgia pélvica, pacientes pós-radioterapia, pacientes com comprometimento renal ou hepático grave e pacientes com certas condições cardiovasculares (ver seção 4.3).

Em estudos de dose fixa, as proporções de pacientes que relataram que o tratamento melhorou suas ereções foram 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg) em comparação com 25% no placebo. Em ensaios clínicos controlados, a taxa de descontinuação devido ao sildenafil foi baixa e semelhante ao placebo.

Em todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora no sildenafil foi a seguinte: disfunção erétil psicogênica (84%), disfunção erétil mista (77%), disfunção erétil orgânica (68%), idosos (67%), idosos (67%), diabetes mellitus (59). %), cardiopatia isquêmica (69%), hipertensão (68%), RTU (61%), prostatectomia radical (43%), lesão medular (83%), depressão (75%). A segurança e eficácia do sildenafil foram mantidas em estudos de longo prazo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de enviar os resultados dos estudos com VIAGRA em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento da disfunção erétil. Consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O sildenafil é absorvido rapidamente. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas dentro de 30 a 120 minutos (mediana 60 minutos) da dose oral em jejum. A biodisponibilidade oral absoluta média é de 41% (variação de 25 a 63%). Após a administração oral de sildenafil, a AUC e a Cmax aumentam em proporção com a dose no intervalo de doses recomendado (25-100 mg).

Quando o sildenafil é tomado com alimentos, a taxa de absorção é reduzida com um atraso médio em t max de 60 minutos e uma redução média em C max de 29%.

Distribuição

O volume em estado estacionário de distribuição média (V d ) para o sildenafil é de 105 l, indicando a sua distribuição nos tecidos. Após uma dose oral única de 100 mg, a concentração plasmática total máxima média de sildenafil é de aproximadamente 440 ng / mL (CV 40%). Uma vez que o sildenafil (e o seu principal metabolito N-desmetil circulante) está ligado a 96% às proteínas plasmáticas, isso resulta na concentração plasmática máxima livre máxima para o sildenafil de 18 ng / mL (38 nM). A ligação às proteínas é independente das concentrações totais do medicamento.

Em voluntários saudáveis ​​que receberam sildenafil (100 mg de dose única), menos de 0,0002% (média de 188 ng) da dose administrada estava presente no ejaculado 90 minutos após a administração.

Biotransformação

O sildenafil é eliminado predominantemente pelas isoenzimas microssômicas hepáticas CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via menor). O principal metabolito circulante resulta da N-desmetilação do sildenafil. Este metabolito tem um perfil de seletividade de fosfodiesterase semelhante ao sildenafil e uma potência in vitro para PDE5 aproximadamente 50% da do medicamento original. As concentrações plasmáticas deste metabolito são aproximadamente 40% das observadas no sildenafil. O metabolito N-desmetil é ainda metabolizado, com uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.

Eliminação

A depuração corporal total do sildenafil é de 41 L / h, com uma meia-vida da fase terminal resultante de 3-5 h. Após administração oral ou intravenosa, o sildenafil é excretado como metabólitos predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (aproximadamente 13% da dose oral administrada).

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Idosos

Voluntários idosos saudáveis ​​(65 anos ou mais) tiveram uma depuração reduzida de sildenafil, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% mais altas de sildenafil e do metabólito ativo N-desmetil em comparação com as observadas em voluntários jovens e saudáveis ​​(18-45 anos). Devido às diferenças de idade na ligação às proteínas plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática de sildenafil livre foi de aproximadamente 40%.

Insuficiência renal

Em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina = 30-80 mL / min), a farmacocinética do sildenafil não foi alterada após o recebimento de uma dose oral única de 50 mg. A AUC e Cmax médias do metabolito N-desmetil aumentaram até 126% e até 73%, respectivamente, em comparação com voluntários da mesma idade sem comprometimento renal. No entanto, devido à alta variabilidade entre sujeitos, essas diferenças não foram estatisticamente significativas. Em voluntários com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos médios na AUC e na C max de 100% e 88%, respectivamente, em comparação com voluntários da mesma idade sem insuficiência renal. Além disso, a AUC e a Cmax do metabolito N-desmetil os valores foram aumentados significativamente em 200% e 79%, respectivamente.

Insuficiência hepática

Em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração do sildenafil foi reduzida, resultando em aumentos na AUC (84%) e Cmax (47%) em comparação com voluntários da mesma idade sem comprometimento hepático. A farmacocinética do sildenafil em doentes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução e desenvolvimento.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do tablet:

celulose microcristalina

hidrogenofosfato de cálcio (anidro)

croscarmelose de sódio

estearato de magnesio

Revestimento de filme:

hipromelose

dióxido de titânio (E171)

lactose monohidratada

triacetina

lago de alumínio índigo carmim (E132)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

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