Cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml Pó para concentrado para solução para perfusão

1. Nome do medicamento

Cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml Pó para concentrado para solução para perfusão

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada frasco para injetáveis ​​contém 25 mg de cloridrato de bendamustina.

Cada frasco para injetáveis ​​contém 100 mg de cloridrato de bendamustina.

Cada ml do concentrado contém 2,5 mg de cloridrato de bendamustina quando reconstituído de acordo com a secção 6.6.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Pó para concentrado para solução para perfusão

Pó liofilizado branco a esbranquiçado

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica (estágio Binet B ou C) em pacientes para os quais a quimioterapia combinada com fludarabina não é apropriada.

Linfomas indolentes não-Hodgkin como monoterapia em pacientes que progrediram durante ou dentro de 6 meses após o tratamento com rituximabe ou um regime contendo rituximabe.

Tratamento de linha de frente de mieloma múltiplo (estágio II de Durie-Salmon com progresso ou estágio III) em combinação com prednisona em pacientes com mais de 65 anos que não são elegíveis para transplante autólogo de células-tronco e que apresentam neuropatia clínica no momento do diagnóstico, impedindo o uso de tratamento com talidomida ou bortezomibe.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Monoterapia para leucemia linfocítica crônica

100 mg / m 2 de cloridrato de bendamustina na superfície corporal nos dias 1 e 2; a cada 4 semanas até 6 vezes.

Monoterapia para linfomas indolentes não-Hodgkin refratários ao rituximabe

120 mg / m 2 de cloridrato de bendamustina na superfície corporal nos dias 1 e 2; a cada 3 semanas, pelo menos 6 vezes.

Mieloma múltiplo

120-150 mg / m 2 de cloridrato de bendamustina na área de superfície corporal nos dias 1 e 2, 60 mg / m 2 de superfície corporal prednisona iv ou per os nos dias 1 a 4; a cada 4 semanas pelo menos 3 vezes.

Compromisso hepático

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina sérica <1,2 mg / dl). Recomenda-se uma redução da dose de 30% em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina sérica 1,2-3,0 mg / dl).

Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (valores séricos de bilirrubina> 3,0 mg / dl) (ver secção 4.3).

Insuficiência renal

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste da dose em doentes com depuração da creatinina> 10 ml / min. A experiência em pacientes com insuficiência renal grave é limitada.

População pediátrica

A segurança e eficácia do cloridrato de bendamustina em crianças ainda não foram estabelecidas. Os dados atuais disponíveis não são suficientes para fazer uma recomendação sobre posologia.

Pacientes idosos

Não há evidências de que sejam necessários ajustes de dose em pacientes idosos (ver seção 5.2).

Modo de administração

Para perfusão intravenosa durante 30-60 minutos (ver secção 6.6).

A infusão deve ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado e com experiência no uso de agentes quimioterapêuticos.

A má função da medula óssea está relacionada ao aumento da toxicidade hematológica induzida pela quimioterapia. O tratamento não deve ser iniciado se os valores de leucócitos e / ou plaquetas caírem para <3.000 / µl ou <75.000 / µl, respectivamente (ver secção 4.3).

O tratamento deve ser interrompido ou atrasado se os valores de leucócitos e / ou plaquetas caírem para <3.000 / µl ou <75.000 / µl, respectivamente. O tratamento pode continuar após os valores de leucócitos terem aumentado para> 4.000 / µl e os valores de plaquetas para> 100.000 / µl.

O nadir de leucócitos e plaquetas é atingido após 14-20 dias com regeneração após 3-5 semanas.

Durante os intervalos livres da terapia, recomenda-se uma monitorização rigorosa do hemograma (ver secção 4.4).

No caso de toxicidade não hematológica, as reduções de dose devem basear-se nas piores notas dos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) do ciclo anterior. Recomenda-se uma redução da dose de 50% no caso de toxicidade CTC Grau 3. Recomenda-se uma interrupção do tratamento em caso de toxicidade CTC Grau 4.

Se um paciente precisar de uma modificação da dose, a dose reduzida calculada individualmente deve ser administrada nos dias 1 e 2 do respectivo ciclo de tratamento.

Para instruções sobre a reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contra-indicações

– Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

– Durante a amamentação

– Compromisso hepático grave (bilirrubina sérica> 3,0 mg / dl)

– Icterícia

– Supressão grave da medula óssea e alterações graves no hemograma (valores de leucócitos e / ou plaquetas caíram para <3.000 / µl ou <75.000 / µl, respectivamente)

– Grandes cirurgias menos de 30 dias antes do início do tratamento

– Infecções, especialmente envolvendo leucocitopenia

– vacinação contra febre amarela

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Mielossupressão

Pacientes tratados com cloridrato de bendamustina podem apresentar mielossupressão. No caso de mielossupressão relacionada ao tratamento, leucócitos, plaquetas, hemoglobina e neutrófilos devem ser monitorados pelo menos semanalmente. Antes do início do próximo ciclo de terapia, os seguintes parâmetros são recomendados: Valores de leucócitos e / ou plaquetas> 4.000 / µl ou> 100.000 / µl, respectivamente.

Infecções

Ocorreram infecções graves e fatais com o cloridrato de bendamustina, incluindo infecções bacterianas (sepse, pneumonia) e oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), vírus da varicela zoster (VZV) e citomegalovírus (CMV). O tratamento com cloridrato de bendamustina pode causar linfocitopenia prolongada (<600 / μl) e baixa contagem de células T CD4 positivas (célula T auxiliar) (<200 / μl) por pelo menos 7 a 9 meses após a conclusão do tratamento. A linfocitopenia e a depleção de células T positivas para CD4 são mais pronunciadas quando a bendamustina é combinada com o rituximabe. Pacientes com linfopenia e baixa contagem de células T CD4 positivas após o tratamento com cloridrato de bendamustina são mais suscetíveis a infecções (oportunistas). No caso de baixa contagem de células T CD4 positivas (< 200 / μl) A profilaxia para Pneumocystis jirovecii (PJP) deve ser considerada.Todos os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas respiratórios durante todo o tratamento. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar novos sinais de infecção, incluindo febre ou sintomas respiratórios imediatamente. A descontinuação do cloridrato de bendamustina deve ser considerada se houver sinais de infecções (oportunistas).

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B em pacientes portadores crônicos desse vírus ocorreu após o recebimento de cloridrato de bendamustina. Alguns casos resultaram em insuficiência hepática aguda ou um resultado fatal. Os pacientes devem ser testados quanto à infecção por HBV antes de iniciar o tratamento com cloridrato de bendamustina. Os especialistas em doença hepática e no tratamento da hepatite B devem ser consultados antes do início do tratamento em pacientes com testes positivos para hepatite B (incluindo aqueles com doença ativa) e em pacientes com resultado positivo para infecção por HBV durante o tratamento. Os portadores do HBV que necessitam de tratamento com cloridrato de bendamustina devem ser monitorizados de perto quanto a sinais e sintomas de infecção ativa pelo HBV durante toda a terapia e por vários meses após o término da terapia (ver seção 4.8).

Reacções cutâneas

Foram relatadas várias reações cutâneas. Esses eventos incluem erupção cutânea, reações cutâneas graves e exantema bolhoso. Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e Reação Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS), alguns fatais, foram relatados com o uso de cloridrato de bendamustina. Os pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas dessas reações por seus prescritores e instruídos a procurar atendimento médico imediatamente se desenvolverem esses sintomas. Alguns eventos ocorreram quando o cloridrato de bendamustina foi administrado em combinação com outros agentes anticâncer, portanto a relação precisa é incerta. Quando ocorrem reações cutâneas, elas podem ser progressivas e aumentar a gravidade com tratamento adicional. Se as reações cutâneas forem progressivas, {Nome de fantasia} deve ser retido ou descontinuado. Para reações cutâneas graves com suspeita de relação com cloridrato de bendamustina, o tratamento deve ser interrompido.

Cardiopatias

Durante o tratamento com cloridrato de bendamustina, a concentração de potássio no sangue de pacientes com doenças cardíacas deve ser monitorada de perto e deve ser administrado suplemento de potássio quando K + <3,5 mEq / l, e a medição do ECG deve ser realizada.

Foram relatados casos fatais de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca com o tratamento com cloridrato de bendamustina.

Pacientes com história ou doença cardíaca concomitante devem ser observados de perto.

Náusea, vômito

Um antiemético pode ser administrado para o tratamento sintomático de náusea e vômito.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome da lise tumoral (TLS) associada ao tratamento com cloridrato de bendamustina foi relatada em pacientes em ensaios clínicos. O início tende a ocorrer 48 horas após a primeira dose de {Nome do medicamento} e, sem intervenção, pode levar a insuficiência renal aguda e morte. Medidas preventivas, como hidratação adequada, monitoramento rigoroso da química do sangue, particularmente níveis de potássio e ácido úrico, e o uso de agentes hipouricêmicos (alopurinol e rasburicase) devem ser considerados antes da terapia. Foram relatados alguns casos de Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica quando bendamustina e alopurinol são administrados concomitantemente.

Anafilaxia

Reações à perfusão ao cloridrato de bendamustina ocorreram comumente em ensaios clínicos. Os sintomas são geralmente leves e incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em casos raros, ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves. Os pacientes devem ser questionados sobre os sintomas sugestivos de reações à infusão após o primeiro ciclo de terapia. Medidas para prevenir reações graves, incluindo anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides, devem ser consideradas em ciclos subsequentes em pacientes que sofreram reações à infusão anteriormente.

Pacientes que apresentaram reações alérgicas de Grau 3 ou piores não foram novamente desafiados.

Contracepção

O cloridrato de bendamustina é teratogênico e mutagênico.

As mulheres não devem engravidar durante o tratamento. Pacientes do sexo masculino não devem ter filhos durante e até 6 meses após o tratamento. Eles devem procurar aconselhamento sobre a conservação do esperma antes do tratamento com cloridrato de bendamustina, devido a uma possível infertilidade irreversível.

Extravasamento

Uma injeção extravasal deve ser interrompida imediatamente. A agulha deve ser removida após uma breve aspiração. Depois disso, a área afetada do tecido deve ser resfriada. O braço deve estar elevado. Tratamentos adicionais, como o uso de corticosteróides, não são um benefício claro.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação in vivo .

Quando o cloridrato de bendamustina é combinado com agentes mielossupressores, o efeito do cloridrato de bendamustina e / ou dos medicamentos co-administrados na medula óssea pode ser potencializado. Qualquer tratamento que reduza o desempenho do paciente ou prejudique a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade do cloridrato de bendamustina.

A combinação de cloridrato de bendamustina com ciclosporina ou tacrolimus pode resultar em imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.

Os citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a vacinação com vírus vivos e aumentar o risco de infecção, o que pode levar a resultados fatais. Esse risco é aumentado em indivíduos que já estão imunossuprimidos por sua doença subjacente.

O metabolismo da Bendamustina envolve a isoenzima do citocromo P450 (CYP) 1A2 (ver secção 5.2). Portanto, existe potencial de interação com inibidores da CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir ou cimetidina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre o uso de cloridrato de bendamustina em mulheres grávidas. Em estudos não clínicos, o cloridrato de bendamustina foi embrionário / fetal, teratogênico e genotóxico (ver seção 5.3).

Durante a gravidez, o cloridrato de bendamustina não deve ser utilizado, a menos que seja claramente necessário. A mãe deve ser informada sobre o risco para o feto. Se o tratamento com cloridrato de bendamustina for absolutamente necessário durante a gravidez ou se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, o paciente deve ser informado sobre os riscos para o feto e ser monitorado cuidadosamente. A possibilidade de aconselhamento genético deve ser considerada.

Amamentação

Não se sabe se a bendamustina / metabolitos são excretados no leite humano, portanto, o cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml Pó para concentrado para solução para perfusão é contraindicado durante a amamentação (ver secção 4.3). A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml Pó para concentrado para solução para perfusão.

Fertilidade

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes antes e durante a terapia com cloridrato de bendamustina.

Os homens em tratamento com cloridrato de bendamustina são aconselhados a não ter filhos durante e até 6 meses após a interrupção do tratamento. Deve-se procurar aconselhamento sobre conservação de esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapia com cloridrato de bendamustina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O cloridrato de bendamustina tem grande influência na capacidade de dirigir e usar máquinas. Foram notificados ataxia, neuropatia periférica e sonolência durante o tratamento com cloridrato de bendamustina (ver secção 4.8). Os pacientes devem ser instruídos de que, se sentirem esses sintomas, devem evitar tarefas potencialmente perigosas, como dirigir e usar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comuns com cloridrato de bendamustina são reações adversas hematológicas (leucopenia, trombopenia), toxicidades dermatológicas (reações alérgicas), sintomas constitucionais (febre), sintomas gastrointestinais (náusea, vômito).

Lista tabulada de reações adversas

A tabela abaixo reflete os dados obtidos com o cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos. As reações adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a frequência e a classe de órgãos do sistema (SOC). As frequências das reações adversas são classificadas de acordo com a seguinte convenção: Muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100 a <1/10), incomuns (≥1 / 1.000 a <1/100), raras ( ≥1 / 10.000 a <1 / 1.000), muito raro (<1 / 10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas em pacientes tratados com cloridrato de bendamustina.

Classe de órgãos do sistemaMuito comumComumIncomumRaroMuito raroNão conhecido
Infecções e infestaçõesInfecção NOS incluindo infecção oportunista (por exemplo, Herpes zoster, citomegalovírus, hepatite B)Pneumocystis, pneumonia por jiroveciiSepsePneumonia primária atípica
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos)Síndrome de lise tumoralSíndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda
Doenças do sangue e do sistema linfáticoLeucocitopenia SOE, trombocitopenia, linfopeniaHemorragia, anemia, neutropeniaPancitopeniaMarram ósseo falhaHemólise
Distúrbios do sistema imunológicoHipersensibilidade SOEReação anafilática, reação anafilactóideChoque anafilático
Distúrbios do sistema nervosoDor de cabeçaInsônia, tonturaSonolência, afoniaDisgeusia, parestesia, neuropatia sensorial periférica, síndrome anticolinérgica, distúrbios neurológicos, ataxia, encefalite
CardiopatiasDisfunção cardíaca, como palpitações, angina de peito, arritmiaDerrame pericárdico, infarto do miocárdio, insuficiência cardíacaTaquicardia,Fibrilação atrial
Distúrbios vascularesHipotensão, hipertensãoInsuficiência circulatória agudaFlebite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisDisfunção pulmonarFibrose pulmonarPneumonite, hemorragia alveolar pulmonar
Problemas gastrointestinaisNáusea, vômitoDiarréia, constipação, estomatiteEsofagite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal
Distúrbios hepatobiliaresInsuficiência hepática
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosAlopecia, distúrbios da pele SOE, urticáriaEritema, dermatite, prurido, exantema macular-papular, hiper-hidroseSíndrome de Stevens – Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NET), reação medicamentosa com eosinófilos ia e sintomas sistêmicos (DRESS) *
Distúrbios renais e urináriosInsuficiência renal
Sistema reprodutivo e distúrbios da mamaAmenorreiaInfertilidade
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoInflamação da mucosa, fadiga, pirexiaDor, calafrios, desidratação, anorexiaInsuficiência de múltiplos órgãos
InvestigaçõesDiminuição da hemoglobina, aumento da creatinina, aumento da uréiaAumento de AST, aumento de ALT, aumento de fosfatase alcalina, aumento de bilirrubina, hipocalemia

NOS = Não especificado de outra forma

(* = terapia combinada com rituximabe)

Descrição das reações adversas selecionadas

Houve relatos isolados de necrose após administração extra-vascular acidental e síndrome de lise tumoral e anafilaxia.

O risco de síndrome mielodisplásica e leucemias mielóides agudas é aumentado em pacientes tratados com agentes alquilantes (incluindo a bendamustina). A malignidade secundária pode se desenvolver vários anos após a interrupção da quimioterapia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do sistema nacional de notificações, cartão amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard. ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

4.9 Sobredosagem

Após a aplicação de uma infusão de 30 minutos de cloridrato de bendamustina, uma vez a cada 3 semanas, a dose máxima tolerada (MTD) era de 280 mg / m 2 . Ocorreram eventos cardíacos de CTC Grau 2 compatíveis com alterações isquêmicas no ECG, considerados limitantes da dose.

Num estudo subsequente com uma infusão de 30 min de cloridrato de bendamustina no dia 1 e 2 a cada 3 semanas, verificou-se que o MTD era de 180 mg / m 2 . A toxicidade limitante da dose foi trombocitopenia de Grau 4. A toxicidade cardíaca não limitou a dose com este esquema.

Contra-medidas

Não há antídoto específico. Transplante de medula óssea e transfusões (plaquetas, eritrócitos concentrados) podem ser feitos ou fatores de crescimento hematológicos podem ser dados como contramedidas eficazes para controlar os efeitos colaterais hematológicos.

O cloridrato de bendamustina e seus metabólitos são dialisáveis ​​em pequena extensão.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antineoplásicos, alquilantes, análogos da mostarda nitrogenada, código ATC: L01AA09

O cloridrato de bendamustina é um agente antitumoral alquilante com atividade única. O efeito antineoplásico e citocida do cloridrato de bendamustina baseia-se essencialmente em uma reticulação de cadeias simples e duplas de DNA por alquilação. Como resultado, as funções da matriz de DNA e a síntese e reparo do DNA são prejudicadas. O efeito antitumoral do cloridrato de bendamustina foi demonstrado por vários estudos in vitro em diferentes linhas celulares de tumores humanos (câncer de mama, câncer de células não pequenas e de pequenas células, carcinoma de ovário e leucemia diferente) e in vivo em diferentes modelos experimentais de tumor com tumores de mouse, rato e origem humana (melanoma, câncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia e câncer de pulmão de pequenas células).

O cloridrato de bendamustina mostrou um perfil de atividade nas linhas celulares de tumores humanos diferentes do de outros agentes alquilantes. A substância ativa não revelou resistência cruzada baixa ou muito baixa nas linhas de células tumorais humanas com diferentes mecanismos de resistência, pelo menos em parte devido a uma interação de DNA comparativamente persistente. Além disso, foi demonstrado em estudos clínicos que não há resistência cruzada completa da bendamustina com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximabe. No entanto, o número de pacientes avaliados é pequeno.

Leucemia linfocítica crônica

A indicação para uso na leucemia linfocítica crônica é apoiada por um único estudo aberto comparando bendamustina com clorambucil. No estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado, 319 pacientes não tratados anteriormente com leucemia linfocítica crônica em estágio Binet B ou C que necessitavam de terapia foram incluídos. A terapia de primeira linha com cloridrato de bendamustina 100 mg / m 2 iv nos dias 1 e 2 (BEN) foi comparada ao tratamento com clorambucil 0,8 mg / kg dias 1 e 15 (CLB) por 6 ciclos em ambos os braços. Os pacientes receberam alopurinol para prevenir a síndrome de lise tumoral.

Pacientes com BEN têm uma sobrevida livre de progressão mediana significativamente mais longa do que pacientes com tratamento CLB (21,5 versus 8,3 meses, p <0,0001 no último acompanhamento). A sobrevida global não foi estatisticamente significativamente diferente (mediana não alcançada). A duração média da remissão é de 19 meses com BEN e 6 meses com tratamento CLB (p <0,0001). A avaliação de segurança em ambos os grupos de tratamento não revelou efeitos indesejáveis ​​inesperados na natureza e na frequência. A dose de BEN foi reduzida em 34% dos pacientes. O tratamento com BEN foi interrompido em 3,9% dos pacientes devido a reações alérgicas.

Linfomas indolentes não-Hodgkin

A indicação para linfomas indolentes não-Hodgkin se baseou em dois ensaios não controlados de fase II.

No estudo prospectivo central, multicêntrico e aberto, 100 pacientes com linfomas indolentes de células B não-Hodgkin refratários à terapia mono- ou combinada com rituximabe foram tratados com agente único BEN. Os pacientes receberam uma mediana de três cursos anteriores de quimioterapia ou terapia biológica. O número médio de cursos anteriores contendo rituximabe foi 2. Os pacientes não apresentaram resposta ou progresso dentro de 6 meses após o tratamento com rituximabe. A dose de BEN foi de 120 mg / m 2iv nos dias 1 e 2 planejados para pelo menos 6 ciclos. A duração do tratamento dependeu da resposta (6 ciclos planejados). A taxa geral de resposta foi de 75%, incluindo 17% de resposta completa (CR e CRu) e 58% de resposta parcial, avaliada pelo comitê de revisão independente. A duração média da remissão foi de 40 semanas. BEN foi geralmente bem tolerado quando administrado nesta dose e esquema.

A indicação é apoiada por outro estudo prospectivo, multicêntrico e aberto, incluindo 77 pacientes. A população de pacientes foi mais heterogênea, incluindo: linfomas indolentes ou transformados de células B não-Hodgkin refratários à terapia mono- ou combinada com rituximabe. Os pacientes não tiveram resposta ou progresso em seis meses ou tiveram uma reação adversa ao tratamento anterior com rituximabe. Os pacientes receberam uma mediana de três cursos anteriores de quimioterapia ou terapia biológica. O número médio de cursos anteriores contendo rituximabe foi 2. A taxa geral de resposta foi de 76% com uma duração média de resposta de 5 meses (29 [IC95% 22,1, 43,1] semanas).

Mieloma múltiplo

Em um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado e aberto, 131 pacientes com mieloma múltiplo avançado (estágio II de Durie-Salmon com progresso ou estágio III) foram incluídos. A terapia de primeira linha com cloridrato de bendamustina em combinação com prednisona (PA) foi comparada com o tratamento com melfalano e prednisona (MP). A tolerabilidade em ambos os grupos de tratamento estava em conformidade com o perfil de segurança conhecido dos respectivos medicamentos, com reduções de dose significativamente maiores no braço da pressão arterial. A dose foi de cloridrato de bendamustina 150 mg / m 2 iv nos dias 1 e 2 ou melfalano 15 mg / m 2 iv no dia 1, cada um em combinação com prednisona. A duração do tratamento dependeu da resposta e média de 6,8 na PA e 8,7 ciclos no grupo MP.

Pacientes com tratamento da pressão arterial têm uma sobrevida livre de progressão mediana mais longa do que pacientes com MP (15 [IC95% 12-21] versus 12 [IC95% 10-14] meses) (p = 0,0566). O tempo médio para falha do tratamento é de 14 meses com PA e 9 meses com tratamento com MP. A duração da remissão é de 18 meses com PA e 12 meses com tratamento com MP. A diferença na sobrevida global não é significativamente diferente (35 meses de PA versus 33 meses de MP). A tolerabilidade em ambos os grupos de tratamento estava em conformidade com o perfil de segurança conhecido dos respectivos medicamentos, com reduções de dose significativamente maiores no braço da pressão arterial.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de eliminação t1 / 2ß após 30 min de infusão intravenosa de 120 mg / m2 de área para 12 indivíduos foi de 28,2 minutos.

Após 30 min de infusão iv, o volume central de distribuição foi de 19,3 l. Sob condições de estado estacionário após injeção de bolus iv, o volume de distribuição foi de 15,8 a 20,5 l.

Mais de 95% da substância está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente albumina).

Biotransformação

Uma via principal de depuração da bendamustina é a hidrólise em mono-hidroxi e di-hidroxi-bendamustina. A formação de N-desmetil-bendamustina e gama-hidroxi-bendamustina pelo metabolismo hepático envolve a isoenzima do citocromo P450 (CYP) 1A2. Outra via importante do metabolismo da bendamustina envolve a conjugação com a glutationa.

A bendamustina in vitro não inibe o CYP 1A4, CYP 2C9 / 10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4.

Eliminação

A depuração total média após 30 min de infusão intravenosa de 120 mg / m2 de superfície corporal para 12 indivíduos foi de 639,4 ml / minuto. Cerca de 20% da dose administrada foi recuperada na urina dentro de 24 horas. As quantidades excretadas na urina estavam na ordem de monohidroxi-bendamustina> bendamustina> di-hidroxi-bendamustina> metabolito oxidado> N-desmetilbendamustina. Na bile, os metabólitos principalmente polares são eliminados.

Compromisso hepático

Em pacientes com 30-70% de infestação tumoral no fígado e comprometimento hepático leve (bilirrubina sérica <1,2 mg / dl), o comportamento farmacocinético não foi alterado. Não houve diferença significativa para pacientes com função hepática e renal normal em relação a Cmax, tmax, AUC, t1 / 2ß , volume de distribuição e depuração. A AUC e a depuração corporal total da bendamustina correlacionam-se inversamente com a bilirrubina sérica.

Insuficiência renal

Nos doentes com depuração da creatinina> 10 ml / min, incluindo doentes dependentes de diálise, não foi observada diferença significativa nos doentes com função hepática e renal normal em relação à Cmax, tmax, AUC, t1 / 2ß , volume de distribuição e depuração.

Indivíduos idosos

Indivíduos com até 84 anos de idade foram incluídos em estudos farmacocinéticos. A idade mais alta não influencia a farmacocinética da bendamustina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico, foram as seguintes:

As investigações histológicas em cães mostraram hiperemia macroscópica visível da mucosa e hemorragia no trato gastrointestinal. As investigações microscópicas mostraram alterações extensas do tecido linfático, indicando uma imunossupressão e alterações tubulares dos rins e testículos, bem como alterações atróficas e necróticas do epitélio da próstata.

Estudos em animais mostraram que a bendamustina é embriotóxica e teratogênica.

A Bendamustina induz aberrações dos cromossomos e é mutagênica tanto in vivo quanto in vitro. Em estudos de longo prazo em camundongas fêmeas, a bendamustina é cancerígena.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Manitol

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na seção 6.6.

6.3 Prazo de validade

36 meses

O pó deve ser reconstituído imediatamente após a abertura do frasco para injetáveis.

O concentrado reconstituído deve ser diluído imediatamente com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%).

Solução para perfusão

Após reconstituição e diluição, a estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 3,5 horas a 25 ° C / 60% de UR e 2 dias de 2 ° C a 8 ° C em sacos VIAFLO, consistindo em polipropileno, poliamida e polietileno.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não durariam mais de 24 horas entre 2 e 8 ° C, a menos que a reconstituição / diluição (etc) tenha ocorrido em ambientes controlados e controlados. condições assépticas validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

Para condições de conservação do medicamento reconstituído ou diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injetáveis ​​de vidro âmbar tipo I de 20 ml ou 50 ml com tampa de borracha de bromobutil cinza escuro e uma tampa de alumínio.

Os frascos para injetáveis ​​de 20 ml contêm 25 mg de cloridrato de bendamustina e são fornecidos em embalagens de 5, 10 e 20 frascos para injetáveis.

Os frascos para injetáveis ​​de 50 ml contêm 100 mg de cloridrato de bendamustina e são fornecidos em embalagens de 5 frascos para injetáveis.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Ao manusear cloridrato de bendamustina, a inalação, o contato com a pele ou o contato com as mucosas devem ser evitados (use luvas e roupas de proteção). As partes do corpo contaminadas devem ser cuidadosamente lavadas com água e sabão; o olho deve ser lavado com solução salina fisiológica. Se possível, recomenda-se trabalhar em bancadas de segurança especiais (fluxo laminar) com folhas descartáveis ​​absorventes impermeáveis ​​a líquidos. Pessoas grávidas devem ser excluídas do manuseio de citostáticos.

O pó para concentrado para solução para perfusão deve ser reconstituído com água para injeção, diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%) e depois administrado por infusão intravenosa. Técnica asséptica deve ser usada.

1. Reconstituição

– reconstitua cada frasco para injetáveis ​​de cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml pó para concentrado para solução para perfusão contendo 25 mg de cloridrato de bendamustina em 10 ml de água para injeção por agitação;

– Reconstitua cada frasco para injetáveis ​​de cloridrato de Bendamustina 2,5 mg / ml pó para concentrado para solução para perfusão contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina em 40 ml de água para preparações injectáveis ​​por agitação.

O concentrado reconstituído contém 2,5 mg de cloridrato de bendamustina por ml e aparece como uma solução incolor transparente.

2. Diluição

Assim que uma solução clara for obtida (geralmente após 5 a 10 minutos), dilua a dose total recomendada de {Nome do medicamento} imediatamente com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%) para produzir um volume final de cerca de 500 ml .

{Nome de fantasia} deve ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg / ml (0,9%) e não com qualquer outra solução injetável.

3. Administração

A solução é administrada por infusão intravenosa durante 30-60 min.

Os frascos são para uso único.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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