Co-trimoxazol 40 mg / 200 mg por 5 ml Suspensão Pediátrica

1. Nome do medicamento

Co-trimoxazol 40 mg / 200 mg por 5 ml Suspensão Pediátrica

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada 5 ml contém 40 mg de trimetoprim e 200 mg de sulfametoxazol

Excipiente (s) com efeito conhecido:

Este produto contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose e, portanto, é essencialmente livre de sódio.

Também contém 3,25 g de sorbitol por 5 ml, menos de 100 mg de etanol por 5 ml e hidroxibenzoato de metila.

Para uma lista completa dos excipientes, consulte a seção 6.1

3. Forma farmacêutica

Suspensão oral

De cor esbranquiçada.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

A suspensão pediátrica de co-trimoxazol é indicada em crianças com 12 anos ou menos (bebês (> 6 semanas a <2 anos) e crianças (> 2 a <12 anos) para o tratamento das seguintes infecções quando devidas a organismos sensíveis ( veja a seção 5.1):

• Tratamento e prevenção de pneumonite por Pneumocystis jirovecii (PJP).

• Tratamento e profilaxia da toxoplasmose.

• tratamento de nocardiose.

As seguintes infecções podem ser tratadas com Co-Trimoxazol, onde há evidência bacteriana de sensibilidade ao Co-Trimoxazol e um bom motivo para preferir a combinação de antibióticos no Co-Trimoxazol a um único antibiótico:

• Infecção aguda do trato urinário não complicada.

• Otite média aguda.

• Exacerbação aguda de bronquite crônica.

Deve-se considerar a orientação oficial sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia:

Recomendações de dosagem padrão para infecções agudas

Crianças de 12 anos ou menos (bebês (> 6 semanas a <2 anos) e crianças (> 2 a <12 anos)

A dosagem padrão para crianças é equivalente a aproximadamente 6 mg de trimetoprim e 30 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por dia, administrados em duas doses igualmente divididas. Os horários das crianças são de acordo com a idade da criança e são fornecidos na tabela abaixo:

DOSAGEM PADRÃO
EraSuspensão Pediátrica
6 a 12 anos10 ml a cada 12 horas
6 meses a 5 anos5 ml a cada 12 horas
6 semanas a 5 meses2,5 ml a cada 12 horas

O tratamento deve continuar até que o paciente esteja livre de sintomas por dois dias; a maioria exigirá tratamento por pelo menos 5 dias. Se a melhora clínica não for evidente após 7 dias de terapia, o paciente deve ser reavaliado.

Como alternativa à dosagem padrão para infecções agudas do trato urinário inferior sem complicações, a terapia a curto prazo de 1 a 3 dias de duração demonstrou ser eficaz.

Função hepática comprometida:

Não existem dados disponíveis relativos à dosagem em doentes com insuficiência hepática.

Função renal comprometida:

Recomendação de dosagem :

Adultos (> 18 anos) e crianças com mais de 12 anos (> 12 a <18 anos):

Depuração da creatinina (ml / min)Dosagem recomendada
> 3010 ml a cada 12 horas
15 a 305 ml a cada 12 horas
<15Não recomendado

Não existe informação disponível para crianças com 12 anos ou menos com insuficiência renal. Ver secção 5.2 para a farmacocinética na população pediátrica com função renal normal de ambos os componentes do Co-Trimoxazol TMP e SMZ.

Recomenda-se medições da concentração plasmática de sulfametoxazol em intervalos de 2 a 3 dias em amostras obtidas 12 horas após a administração de Co-Trimoxazol. Se a concentração de sulfametoxazol total exceder 150 microgramas / ml, o tratamento deve ser interrompido até o valor cair abaixo de 120 microgramas / ml.

Pneumocite por Pneumocystis jirovecii:

Tratamento – Crianças de 12 anos ou menos (bebês (> 6 semanas a <2 anos) e crianças (> 2 a <12 anos):

Recomenda-se uma dose mais alta, usando 20 mg de trimetoprim e 100 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por dia (veja a tabela abaixo) em duas ou mais doses divididas por duas semanas. O objetivo é obter níveis plasmáticos de pico ou soro de trimetoprim maiores ou iguais a 5 microgramas / ml (verificados em pacientes que recebem infusões de 1 hora de Co-Trimoxazol intravenoso) (ver seção 4.8).

Prevenção – Crianças com 12 anos ou menos (bebês (> 6 semanas a <2 anos) e crianças (> 2 a <12 anos):

A dosagem padrão para crianças é equivalente a aproximadamente 6 mg de trimetoprim e 30 mg de sulfametoxazol por kg de peso corporal por dia, administrados em duas doses igualmente divididas. Os horários de acordo com a idade da criança que podem ser utilizados durante o período de risco são fornecidos na tabela abaixo:

EraSuspensão Pediátrica
6 a 12 anos10 ml a cada 12 horas, sete dias por semana
6 a 12 anos10 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias alternativos
6 a 12 anos10 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias consecutivos
6 a 12 anos20 ml uma vez por dia, três vezes por semana em dias consecutivos
6 meses a 5 anos5 ml a cada 12 horas, sete dias por semana
6 meses a 5 anos5 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias alternativos
6 meses a 5 anos5 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias consecutivos
6 meses a 5 anos10 ml uma vez ao dia, três vezes por semana em dias consecutivos
6 semanas a 5 meses2,5 ml a cada 12 horas, sete dias por semana
6 semanas a 5 meses2,5 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias alternativos
6 semanas a 5 meses2,5 ml a cada 12 horas, três vezes por semana em dias consecutivos
6 semanas a 5 meses5 ml uma vez ao dia, três vezes por semana em dias consecutivos

A dose diária dada em um dia de tratamento aproxima-se de 150 mg de trimetoprim / m 2 / dia e 750 mg de sulfametoxazol / m 2 / dia. A dose diária total não deve exceder 320 mg de trimetoprim e 1600 mg de sulfametoxazol.

Nocardiose:

Não há consenso sobre a dosagem mais apropriada. Foram utilizadas doses adultas de 6 a 8 comprimidos por dia, durante até 3 meses (um comprimido contém 400 mg de sulfametoxazol e 80 mg de trimetoprim).

Toxoplasmose :

Não há consenso sobre a dosagem mais apropriada para o tratamento ou profilaxia dessa condição. A decisão deve ser baseada na experiência clínica. Para a profilaxia, no entanto, as dosagens sugeridas para a prevenção da pneumonite por Pneumocystis jirovecii podem ser apropriadas.

Modo de administração:

Oral

Pode ser preferível tomar Co-Trimoxazol com alguns alimentos ou bebidas para minimizar a possibilidade de distúrbios gastrointestinais.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à (s) substância (s) ativa (s) sulfonamidas, trimetoprim, co-trimoxazol ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

Lesão parenquimatosa hepática grave. Pacientes com insuficiência renal grave em que não é possível realizar medições repetidas da concentração plasmática.

O co-trimoxazol não deve ser administrado a pacientes com histórico de trombocitopenia imune induzida por medicamentos com uso de trimetoprim e / ou sulfonamidas.

Co-trimoxazol não deve ser administrado a pacientes com porfiria aguda.

O co-trimoxazol não deve ser administrado a lactentes durante as primeiras 6 semanas de vida.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

As fatalidades, embora muito raras, ocorreram devido a reações graves, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose hepática fulminante, agranulocitose, anemia aplástica, outras discrasias sanguíneas e hipersensibilidade do trato respiratório.

• Reações cutâneas com risco de vida A síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) foram relatadas com o uso de Co-Trimoxazol.

• Os pacientes devem ser avisados ​​dos sinais e sintomas e monitorados de perto quanto a reações na pele. O maior risco de ocorrência de SSJ ou NET é nas primeiras semanas de tratamento.

• Se houver sintomas ou sinais de SSJ ou NET (por exemplo, erupção cutânea progressiva, muitas vezes com bolhas ou lesões nas mucosas), o tratamento com Co-trimoxazol deve ser interrompido (consulte a seção 4.8).

• Os melhores resultados no gerenciamento da SSJ e da NET são provenientes do diagnóstico precoce e da descontinuação imediata de qualquer medicamento suspeito. A retirada precoce está associada a um melhor prognóstico.

• Se o paciente desenvolveu SJS ou NET com o uso de Co-Trimoxazol, o Co-Trimoxazol não deve ser reiniciado neste paciente a qualquer momento.

• No início do tratamento, a ocorrência de um eritema febril generalizado associado a pústulas deve levantar a suspeita de pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) (ver seção 4.8); requer interrupção do tratamento e contra-indica qualquer nova administração de Co-Trimoxazol sozinho ou em combinação com outros medicamentos.

Cuidado especial é sempre aconselhável no tratamento de pacientes mais velhos, porque, como grupo, eles são mais suscetíveis a reações adversas e mais propensos a sofrer efeitos graves como resultado, principalmente quando existem condições complicadas, por exemplo, comprometimento da função renal e / ou hepática e / ou concomitante uso de outras drogas.

Para doentes com compromisso renal conhecido, devem ser adotadas medidas especiais (ver secção 4.2).

Um débito urinário adequado deve ser mantido em todos os momentos. Evidências de cristalúria in vivo são raras, embora tenham sido observados cristais de sulfonamida na urina resfriada de pacientes tratados. Em pacientes que sofrem de desnutrição, o risco pode aumentar.

Recomenda-se uma contagem sanguínea mensal regular quando o Co-trimoxazol é administrado por longos períodos, ou em pacientes com deficiência de folato ou em pacientes mais velhos; uma vez que existe a possibilidade de alterações assintomáticas nos índices laboratoriais hematológicos devido à falta de folato disponível. A suplementação com ácido folínico pode ser considerada durante o tratamento, mas isso deve ser iniciado com cautela devido a uma possível interferência na eficácia antimicrobiana (consulte a seção 4.5).

Em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD), pode ocorrer hemólise.

O co-trimoxazol deve ser administrado com cautela em pacientes com atopia grave ou asma brônquica.

O co-trimoxazol não deve ser utilizado no tratamento de faringite estreptocócica devido a estreptococos beta-hemolíticos do grupo A; a erradicação desses organismos da orofaringe é menos eficaz do que com a penicilina.

Observou-se que o trimetoprim prejudica o metabolismo da fenilalanina, mas isso não tem significado em pacientes fenilcetonúricos com restrição alimentar adequada.

A administração de Co-Trimoxazol a pacientes conhecidos ou com suspeita de risco de porfiria deve ser evitada. Tanto o trimetoprim quanto as sulfonamidas (embora não especificamente o sulfametoxazol) foram associados à exacerbação clínica da porfiria.

É necessária uma monitorização cuidadosa do potássio e sódio séricos em pacientes com risco de hipercaliemia e hiponatremia.

O co-trimoxazol foi associado à acidose metabólica quando outras possíveis causas subjacentes foram excluídas. O monitoramento rigoroso é sempre aconselhável quando houver suspeita de acidose metabólica.

Exceto sob supervisão cuidadosa, o co-trimoxazol não deve ser administrado a pacientes com distúrbios hematológicos graves (ver seção 4.8). O co-trimoxazol foi administrado a pacientes recebendo terapia citotóxica com pouco ou nenhum efeito adicional na medula óssea ou no sangue periférico.

A combinação de antibióticos no Co-Trimoxazol deve ser usada apenas quando, a critério do médico, os benefícios do tratamento superarem quaisquer possíveis riscos; deve-se considerar o uso de um único agente antibacteriano eficaz.

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento (ver secção 2).

Este medicamento contém hidroxibenzoato de metila, que pode causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Este medicamento contém pequenas quantidades de etanol (álcool), inferiores a 100 mg por 5 ml.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose e, portanto, é essencialmente isento de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interação com testes de laboratório : O trimetoprim pode interferir na estimativa da creatinina sérica / plasmática quando a reação de picrato alcalino é usada. Isso pode resultar em superestimação da creatinina sérica / plasmática da ordem de 10%. A depuração da creatinina é reduzida: a secreção tubular renal da creatinina diminui de 23% para 9%, enquanto a filtração glomerular permanece inalterada.

Zidovudina : em algumas situações, o tratamento concomitante com zidovudina pode aumentar o risco de reações adversas hematológicas ao co-trimoxazol. Se for necessário tratamento concomitante, deve-se considerar o monitoramento dos parâmetros hematológicos.

Ciclosporina : foi observada deterioração reversível da função renal em pacientes tratados com co-trimoxazol e ciclosporina após o transplante renal.

Rifampicina: o uso concomitante de rifampicina e Co-Trimoxazol resulta em um encurtamento da meia-vida plasmática do trimetoprim após um período de cerca de uma semana. Não se pensa que isso tenha significado clínico.

Quando o trimetoprim é administrado simultaneamente com fármacos que formam cátions a pH fisiológico e também é parcialmente excretado pela secreção renal ativa (por exemplo , procainamida, amantadina ), existe a possibilidade de inibição competitiva desse processo, o que pode levar a um aumento na concentração plasmática de um ou ambos os medicamentos.

Diuréticos (tiazidas): em pacientes idosos que recebem diuréticos simultaneamente, principalmente tiazidas, parece haver um risco aumentado de trombocitopenia com ou sem púrpura.

Pirimetamina: relatos ocasionais sugerem que pacientes que recebem pirimetamina em doses superiores a 25 mg por semana podem desenvolver anemia megaloblástica, caso o co-trimoxazol seja prescrito simultaneamente.

Varfarina : demonstrou-se que o co-trimoxazol potencializa a atividade anticoagulante da varfarina através da inibição estere seletiva de seu metabolismo. O sulfametoxazol pode deslocar a varfarina dos locais de ligação às proteínas da albumina plasmática in vitro . É aconselhável o controle cuidadoso da terapia anticoagulante durante o tratamento com Co-Trimoxazol.

Fenitoína : o co-trimoxazol prolonga a meia-vida da fenitoína e, se co-administrado pode resultar em efeito excessivo da fenitoína. É recomendável monitorar de perto o estado do paciente e os níveis séricos de fenitoína.

Digoxina: o uso concomitante de trimetoprim com digoxina demonstrou aumentar os níveis plasmáticos de digoxina em uma proporção de pacientes idosos.

Metotrexato: o co-trimoxazol pode aumentar os níveis plasmáticos livres de metotrexato. Se o co-trimoxazol for considerado terapia apropriada em pacientes que recebem outros fármacos anti-folato, como o metotrexato, um suplemento de folato deve ser considerado (ver seção 4.4).

O trimetoprim interfere com os ensaios de metotrexato sérico quando a diidrofolato redutase de Lactobacillus casei é usada no ensaio. Nenhuma interferência ocorre se o metotrexato for medido por radioimunoensaio.

Lamivudina: a administração de trimetoprim / sulfametoxazol 160 mg / 800 mg (co-trimoxazol) causa um aumento de 40% na exposição à lamivudina devido ao componente trimetoprim. A lamivudina não tem efeito na farmacocinética do trimetoprim ou sulfametoxazol.

A interação com agentes hipoglicêmicos da sulfonilureia é incomum, mas foi relatada potenciação.

Hipercalemia: deve-se ter cautela em pacientes que tomam outros medicamentos que possam causar hipercaliemia, por exemplo, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona. O uso concomitante de trimetoprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol) pode resultar em hipercaliemia clinicamente relevante.

Repaglinida : o trimetoprim pode aumentar a exposição da repaglinida, o que pode resultar em hipoglicemia.

Ácido folínico : demonstrou-se que a suplementação com ácido folínico interfere na eficácia antimicrobiana do trimetoprim-sulfametoxazol. Isso foi observado na profilaxia e tratamento de Pneumocystis jirovecii pneumonia .

Contraceptivos: foram relatadas falhas de contraceptivos orais com antibióticos. O mecanismo desse efeito não foi elucidado. As mulheres em tratamento com antibióticos devem usar temporariamente um método de barreira além do contraceptivo oral, ou escolher outro método contraceptivo.

Azatioprina: Existem relatos clínicos conflitantes de interações entre azatioprina e trimetoprim-sulfametoxazol, resultando em anormalidades hematológicas graves.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Trimetoprim e sulfametoxazol atravessam a placenta e sua segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Estudos de controle de caso mostraram que pode haver uma associação entre a exposição a antagonistas do folato e defeitos congênitos em humanos.

O trimetoprim é um antagonista do folato e, em estudos com animais, ambos os agentes demonstraram causar anormalidades fetais (ver seção 5.3).

O co-trimoxazol não deve ser utilizado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, a menos que seja claramente necessário. A suplementação de folato deve ser considerada se o Co-Trimoxazol for usado na gravidez.

O sulfametoxazol compete com a bilirrubina pela ligação à albumina plasmática. Como os níveis de medicamentos derivados de maneira significativa da mãe persistem por vários dias no recém-nascido, pode haver um risco de precipitar ou exacerbar a hiperbilirrubinemia neonatal, com um risco teórico associado de kernicterus, quando o co-trimoxazol é administrado à mãe perto do momento do parto. Esse risco teórico é particularmente relevante em bebês com risco aumentado de hiperbilirrubinemia, como aqueles que são prematuros e aqueles com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase.

Amamentação

Os componentes do co-trimoxazol (trimetoprim e sulfametoxazol) são excretados no leite materno. A administração de co-trimoxazol deve ser evitada no final da gravidez e em mães que amamentam, onde a mãe ou o bebê tem ou está em risco particular de desenvolver hiperbilirrubinemia. Além disso, a administração de Co-Trimoxazol deve ser evitada em lactentes com menos de oito semanas, devido à predisposição de lactentes jovens para hiperbilirrubinemia.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não houve estudos para investigar o efeito do Co-Trimoxazol no desempenho de direção ou na capacidade de operar máquinas. Além disso, um efeito prejudicial sobre essas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da droga. No entanto, o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Co-Trimoxazol devem ser levados em consideração ao considerar a capacidade do paciente de operar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Como o co-trimoxazol contém trimetoprim e uma sulfonamida, espera-se que o tipo e a frequência das reações adversas associadas a esses compostos sejam consistentes com a extensa experiência histórica.

Dados de grandes ensaios clínicos publicados foram usados ​​para determinar a frequência de eventos adversos muito comuns a raros. Eventos adversos muito raros foram determinados principalmente a partir de dados da experiência pós-comercialização e, portanto, referem-se à taxa de notificação em vez de uma frequência “verdadeira”. Além disso, os eventos adversos podem variar em sua incidência, dependendo da indicação.

A convenção a seguir foi usada para a classificação de eventos adversos em termos de frequência: Muito comum ≥1 / 10,

Comum ≥1 / 100 e <1/10,

Incomum ≥1 / 1000 e <1/100,

Raro ≥1 / 10.000 e <1/1000,

Muito raro <1 / 10.000,

Desconhecido – não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis

Classe de órgão do sistemaFrequênciaEfeitos colaterais
Infecções e infestaçõesComumCrescimento excessivo de fungos.
Muito raroColite pseudomembranosa
Doenças do sangue e do sistema linfáticoMuito raroLeucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitose, anemia megaloblástica, anemia aplástica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólise em certos pacientes suscetíveis de deficiência de G-6-PD.
Distúrbios do sistema imunológicoMuito raroDoença sérica, reação anafilática, miocardite alérgica, vasculite de hipersensibilidade semelhante à púrpura de Henoch-Schoenlein, periarterite nodosa, lúpus eritematoso sistêmico.

Reações graves de hipersensibilidade associadas à PJP *, erupção cutânea, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento da enzima hepática, hipercaliemia, hiponatremia, rabdomiólise

Distúrbios do metabolismo e nutriçãoMuito comumHipercaliemia.
Muito raroHipoglicemia, hiponatremia, diminuição do apetite, acidose metabólica
Distúrbios psiquiátricosMuito raroDepressão, alucinação.
Não conhecidoTranstorno psicótico
Distúrbios do sistema nervosoComumDor de cabeça.
Muito raroMeningite asséptica *, convulsão, neuropatia periférica, ataxia, tontura.
Disroders de ouvido e labrynthMuito raroVertigem, zumbido
Distúrbios ocularesMuito raroUveíte.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisMuito raroTosse *, dispneia *, infiltração pulmonar *.
Problemas gastrointestinaisComumNáusea, diarréia.
IncomumVômito.
Muito raroGlossite, estomatite, pancreatite.
Distúrbios hepatobiliaresMuito raroIcterícia colestática *, necrose hepática *

As transaminases aumentaram, a bilirrubina no sangue aumentou.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos *ComumErupção cutânea.
Muito raroFotossensibilidade, dermatite esfoliativa, angioedema, erupção medicamentosa fixa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) *. Pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP).
Não conhecidoDermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosMuito raroArtralgia, mialgia.
Distúrbios renais e urináriosMuito raroCompromisso renal (às vezes relatado como insuficiência renal), nefrite tubulo intersticial e síndrome da uveíte, acidose tubular renal.

* ver descrição das reações adversas selecionadas

Descrição das reações adversas selecionadas

Meningite asséptica

A meningite asséptica foi rapidamente reversível com a retirada do medicamento, mas ocorreu em vários casos após reexposição ao co-trimoxazol ou apenas ao trimetoprim.

Reações de hipersensibilidade pulmonar

Tosse, dispneia e infiltração pulmonar podem ser indicadores precoces de hipersensibilidade respiratória que, embora muito rara, foi fatal.

Distúrbios hepatobiliares

A necrose colestática e hepática da icterícia pode ser fatal.

Reações adversas cutâneas graves (SCARs)

Foram notificadas síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET) (ver secção 4.4).

Como com qualquer outro medicamento, reações alérgicas, como erupção cutânea com comichão e urticária, podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento. Foram observados casos muito raros de pustulose exantematosa aguda generalizada (AGEP) (ver secção 4.4).

Efeitos associados ao tratamento de Pneumocystis jirovecii Pneumonite (PJP)

Muito raros: Reações de hipersensibilidade graves, erupção cutânea, pirexia, neutropenia, trombocitopenia, aumento da enzima hepática, hipercaliemia, hiponatremia e rabdomiólise

Nas doses elevadas utilizadas para o tratamento da PJP, foram relatadas reações graves de hipersensibilidade, necessitando a interrupção da terapia. Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade em pacientes com PJP após reexposição ao co-trimoxazol, algumas vezes após um intervalo de dosagem de alguns dias. Foi relatada rabdomiólise em pacientes HIV positivos que receberam co-trimoxazol para profilaxia ou tratamento de PJP.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Sobredosagem

Sintomas e Sinais

Náusea, vômito, tontura e confusão são prováveis ​​sinais / sintomas de superdosagem. Foi relatada depressão da medula óssea na sobredosagem aguda com trimetoprim.

Tratamento

Se o vômito não ocorreu, pode ser desejável a indução do vômito. A lavagem gástrica pode ser útil, embora a absorção pelo trato gastrointestinal seja normalmente muito rápida e completa em aproximadamente duas horas. Pode não ser o caso de sobredosagem bruta. Dependendo do status da função renal, a administração de líquidos é recomendada se o débito urinário for baixo.

Tanto o trimetoprim quanto o sulfametoxazol ativo são moderadamente dialisáveis ​​por hemodiálise. A diálise peritoneal não é eficaz.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Combinações de sulfonamidas e trimetoprim, incl. derivados; Código ATC: J01EE01

Mecanismo de ação

O sulfametoxazol inibe competitivamente a utilização do ácido para-aminobenzóico na síntese de di-hidrofolato pela célula bacteriana, resultando em bacteriostose. O trimetoprim inibe reversivelmente a di-hidrofolato redutase bacteriana (DHFR), uma enzima ativa na via metabólica do folato que converte o di-hidrofolato em tetra-hidrofolato. Dependendo das condições, o efeito pode ser bactericida. Assim, o trimetoprim e o sulfametoxazol bloqueiam duas etapas consecutivas na biossíntese de purinas e, portanto, ácidos nucléicos essenciais a muitas bactérias. Essa ação produz acentuada potencialização da atividade in vitro entre os dois agentes.

O trimetoprim liga-se ao DHFR plasmodial, mas com menos força do que à enzima bacteriana. Sua afinidade pelo DHFR de mamíferos é cerca de 50.000 vezes menor que a correspondente enzima bacteriana.

Resistência

Estudos in vitro demonstraram que a resistência bacteriana pode se desenvolver mais lentamente com o sulfametoxazol e o trimetoprim em combinação do que com o sulfametoxazol ou o trimetoprim isoladamente.

A resistência ao sulfametoxazol pode ocorrer por diferentes mecanismos. Mutações bacterianas causam um aumento na concentração de PABA e, portanto, superam a concorrência com o sulfametoxazol, resultando em uma redução do efeito inibitório na enzima di-hidropteroato sintetase. Outro mecanismo de resistência é mediado por plasmídeo e resulta da produção de uma enzima di-hidropteroato sintetase alterada, com afinidade reduzida pelo sulfametoxazol em comparação com a enzima do tipo selvagem.

A resistência ao trimetoprim ocorre através de uma mutação mediada por plasmídeo, que resulta na produção de uma enzima diidrofolato redutase alterada com uma afinidade reduzida para o trimetoprim em comparação com a enzima do tipo selvagem.

Efeitos farmacodinâmicos

Muitas bactérias patogênicas comuns são suscetíveis in vitro ao trimetoprim e sulfametoxazol em concentrações bem inferiores às atingidas no sangue, fluidos teciduais e urina após a administração das doses recomendadas. Em comum com outros antibióticos, no entanto, a atividade in vitro não implica necessariamente que a eficácia clínica tenha sido demonstrada e deve-se observar que o teste de suscetibilidade satisfatório é alcançado apenas com meios recomendados livres de substâncias inibidoras, especialmente timidina e timina.

Pontos de interrupção de teste de suscetibilidade

EUCAST (Comitê Europeu de Ensaios de Susceptibilidade Antimicrobiana)

Enterobacteriaceae : S≤ 2 R> 4

S. maltophilia : S≤ 4 R> 4

Acinetobacter : S≤ 2 R> 4

Estafilococo : S≤ 2 R> 4

Enterococo : S≤ 0,032 R> 1

Streptococcus ABCG: S≤ 1 R> 2

Streptococcus pneumoniae : S≤ 1 R> 2

Influenza Hemophilus : S≤ 0,5 R> 1

Moraxella catarrhalis : S≤0,5 R> 1

Psuedomonas aeruginosa e outras não enterobactérias: S≤ 2 * R> 4 *

S = suscetível, R = resistente. * Estes são pontos de interrupção do CLSI, pois atualmente não há pontos de interrupção do EUCAST disponíveis para esses organismos.

Trimetoprim: sulfametoxazol na proporção 1:19. Os pontos de interrupção são expressos como concentração de trimetoprim.

Espectro antibacteriano

A prevalência de resistência pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistência são desejáveis, principalmente no tratamento de infecções graves. Conforme necessário, deve-se procurar aconselhamento especializado quando a prevalência local de resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável. Esta informação fornece apenas uma orientação aproximada sobre as probabilidades de os microrganismos serem suscetíveis ao trimetoprim / sulfametoxazol ou não.

A suscetibilidade ao trimetoprim / sulfametoxazol contra várias bactérias é mostrada na tabela abaixo:

Espécies comumente suscetíveis:
Aeróbios Gram-positivos :

Staphylococcus aureus

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Aeróbios Gram-negativos:

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Salmonella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Yersinia spp.

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema:
Aeróbios Gram-positivos:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Nocardia spp.

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae

Aeróbios Gram-negativos:

Citrobacter spp.

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pneumonia por Klebsiella

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Serratia marcesans

Organismos inerentemente resistentes:
Aeróbios Gram-negativos:

Pseudomonas aeruginosa

Shigella spp.

Vibrio cholera

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

Após administração oral, o trimetoprim e o sulfametoxazol são rápida e quase completamente absorvidos. A presença de alimentos não parece atrasar a absorção. Os níveis máximos no sangue ocorrem entre uma e quatro horas após a ingestão e o nível atingido está relacionado à dose. Os níveis efetivos persistem no sangue por até 24 horas após uma dose terapêutica. Os níveis de estado estacionário em adultos são atingidos após a administração por 2-3 dias. Nenhum dos componentes tem um efeito apreciável nas concentrações alcançadas no sangue pelo outro.

Distribuição:

Aproximadamente 50% do trimetoprim no plasma está ligado às proteínas.

Os níveis teciduais de trimetoprim são geralmente mais altos que os níveis plasmáticos correspondentes, os pulmões e os rins mostram concentrações especialmente altas. As concentrações de trimetoprim excedem as do plasma no caso de bile, líquido e tecido prostático, saliva, escarro e secreções vaginais. Os níveis de humor aquoso, leite materno, líquido cefalorraquidiano, líquido do ouvido médio, líquido sinovial e líquido tecidual (intestinal) são adequados para a atividade antibacteriana. O trimetoprim passa para o líquido amniótico e os tecidos fetais atingindo concentrações próximas às do soro materno.

Aproximadamente 66% do sulfametoxazol no plasma está ligado às proteínas.

A concentração de sulfametoxazol ativo no líquido amniótico, humor aquoso, bile, líquido cefalorraquidiano, líquido do ouvido médio, escarro, líquido sinovial e fluidos teciduais (intersticiais) é da ordem de 20 a 50% da concentração plasmática.

Biotransformação

A excreção renal de sulfametoxazol intacto é responsável por 15-30% da dose. Este medicamento é metabolizado mais extensivamente que o trimetoprim, por meio de acetilação, oxidação ou glucuronidação. Durante um período de 72 horas, aproximadamente 85% da dose pode ser contabilizada na urina como medicamento inalterado mais o metabolito principal (acetilado por N4).

Eliminação

A meia-vida do trimetoprim no homem é de 8,6 a 17 horas na presença de função renal normal. É aumentado em um fator de 1,5 a 3,0 quando a depuração da creatinina é inferior a 10 ml / minuto. Parece não haver diferença significativa em pacientes idosos em comparação com pacientes jovens.

A principal via de excreção do trimetoprim é renal e aproximadamente 50% da dose é excretada na urina dentro de 24 horas como medicamento inalterado. Vários metabólitos foram identificados na urina. As concentrações urinárias de trimetoprim variam amplamente.

A meia-vida do sulfametoxazol no homem é de aproximadamente 9 a 11 horas na presença de função renal normal. Não existe alteração na meia-vida do sulfametoxazol ativo com redução da função renal, mas há um prolongamento da meia-vida do principal metabólito acetilado quando a depuração da creatinina é inferior a 25 ml / minuto.

A principal via de excreção do sulfametoxazol é renal; entre 15% e 30% da dose recuperada na urina está na forma ativa. Em pacientes idosos, há uma depuração renal reduzida do sulfametoxazol.

A farmacocinética na população pediátrica com função renal normal de ambos os componentes do Co-Trimoxazol, TMP e SMZ depende da idade. A eliminação do TMP-SMZ é reduzida em neonatos, durante os primeiros dois meses de vida; depois, o TMP e o SMZ mostram uma maior eliminação com maior depuração corporal e menor meia-vida de eliminação. As diferenças são mais proeminentes em bebês jovens (> 1,7 meses a 24 meses) e diminuem com o aumento da idade, em comparação com crianças pequenas (1 ano a 3,6 anos), crianças (7,5 anos e <10 anos) e adultos (ver seção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em doses acima da dose terapêutica humana recomendada, foi relatado que o trimetoprim e o sulfametoxazol causam fenda palatina e outras anormalidades fetais em ratos, achados típicos de um antagonista do folato. Os efeitos com trimetoprim foram evitáveis ​​pela administração de folato na dieta. Nos coelhos, a perda fetal foi observada em doses de trimetoprim superiores às doses terapêuticas humanas.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Solução de sorbitol 70% (não cristalizante) (E420 ii)

Glicerol (E422)

Celulose dispersível (E460)

Carmelose de sódio

Polissorbato 80 (E433)

Hidroxibenzoato de metila (E218)

Benzoato de sódio (E211)

Sacarina sódica (E954)

Etanol (96%)

Sabor, Banana 81.605P

Sabor, Baunilha 407

Água Purificada até 5 ml

6.2 Incompatibilidades

Nenhum conhecido

6.3 Prazo de validade

36 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazenar abaixo de 25 ° C.

Proteger da luz

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Garrafas de vidro âmbar com tampas resistentes a crianças em polipropileno com anel de polietileno TE (Tamper Evident).

Tamanho da embalagem: 100 e 30 ml

Está incluída uma colher medidora dupla de 5 ml / 2,5 ml.

Saquinho de papel / folha de alumínio / resina de ionômero

Tamanho da embalagem: 5 ml

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O trimetoprim interfere com os ensaios para o metotrexato sérico quando a diidrofolato redutase de Lactobacillus casei é usada no ensaio. Nenhuma interferência ocorre se o metotrexato for medido por radioimunoensaio.

O trimetoprim pode interferir na estimativa da creatinina sérica / plasmática quando a reação de picrato alcalino é usada. Isso pode resultar em superestimação da creatinina sérica / plasmática da ordem de 10%. A inibição funcional da secreção tubular renal da creatinina pode produzir uma queda espúria na taxa estimada de depuração da creatinina.

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