Eliquis 2,5 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

Eliquis 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de apixabano.

Excipientes com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película de 2,5 mg contém 51,43 mg de lactose (ver secção 4.4).

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimidos amarelos redondos com 893 de um lado e 2½ do outro lado.

4. Dados clínicos

4.1 Indicações terapêuticas

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não valvar (NVAF), com um ou mais fatores de risco, como acidente vascular cerebral prévio ou ataque isquêmico transitório (AIT); idade ≥ 75 anos; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA ≥ II).

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) e prevenção de TVP e PE recorrentes em adultos (ver secção 4.4 para doentes com PE hemodinamicamente instáveis).

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Prevenção de TEV (TEVp): cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho

A dose recomendada de apixaban é de 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia. A dose inicial deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os benefícios potenciais da anticoagulação anterior para a profilaxia do TEV, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico ao decidir o horário da administração dentro dessa janela de tempo.

Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril

A duração recomendada do tratamento é de 32 a 38 dias.

Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição do joelho

A duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF)

A dose recomendada de apixaban é de 5 mg por via oral duas vezes ao dia.

Redução de dose

A dose recomendada de apixaban é de 2,5 mg tomados por via oral duas vezes ao dia em pacientes com NVAF e pelo menos duas das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg / dL (133 micromoles / L) .

A terapia deve ser continuada a longo prazo.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e PE recorrentes (TEV)

A dose recomendada de apixaban para o tratamento da TVP aguda e do tratamento da EP é de 10 mg por via oral duas vezes ao dia durante os primeiros 7 dias, seguidos por 5 mg por via oral duas vezes ao dia. De acordo com as orientações médicas disponíveis, a curta duração do tratamento (pelo menos 3 meses) deve ser baseada em fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, trauma, imobilização).

A dose recomendada de apixaban para a prevenção de TVP recorrente e PE é de 2,5 mg por via oral duas vezes ao dia. Quando a prevenção de TVP e PE recorrentes for indicada, a dose de 2,5 mg duas vezes ao dia deve ser iniciada após a conclusão de 6 meses de tratamento com apixaban 5 mg duas vezes ao dia ou com outro anticoagulante, conforme indicado na Tabela 1 abaixo (consulte também a seção 5.1).

Tabela 1:

Horário de dosagemDose diária máxima
Tratamento de TVP ou PE10 mg duas vezes ao dia nos primeiros 7 dias20 mg
seguido por 5 mg duas vezes ao dia10 mg
Prevenção de TVP e / ou PE recorrente após a conclusão de 6 meses de tratamento para TVP ou PE2,5 mg duas vezes ao dia5 mg

A duração da terapia geral deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do tratamento contra o risco de sangramento (ver seção 4.4).

Dose perdida

Se faltar uma dose, o paciente deve tomar Eliquis imediatamente e continuar com a ingestão duas vezes ao dia, como antes.

Comutação

A mudança de tratamento de anticoagulantes parentéricos para Eliquis (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose programada (consulte a seção 4.5). Estes medicamentos não devem ser administrados simultaneamente.

Mudando da terapia com antagonistas da vitamina K (VKA) para Eliquis

Ao converter pacientes do tratamento com antagonista da vitamina K (AVK) em Eliquis, a varfarina ou outra terapia com AVKA deve ser interrompida e o Eliquis deve ser iniciado quando a razão normalizada internacional (INR) for <2.

Mudança da terapia com Eliquis para VKA

Ao converter pacientes de Eliquis para terapia com AVK, a administração de Eliquis deve ser continuada por pelo menos 2 dias após o início da terapia com AVKA. Após 2 dias da co-administração de Eliquis com terapia com AVKA, deve ser obtido um INR antes da próxima dose programada de Eliquis. A coadministração da terapia com Eliquis e AVKA deve continuar até que o INR seja ≥ 2.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, aplicam-se as seguintes recomendações:

– para a prevenção de TEV em cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho (TEV), para o tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e PE recorrentes (TEVt), não é necessário ajuste da dose (ver seção 5.2).

– para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com NVAF e creatinina sérica ≥ 1,5 mg / dL (133 micromoles / L) associados a idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg, é necessária uma redução da dose e descrita acima. Na ausência de outros critérios para redução da dose (idade, peso corporal), não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-29 mL / min), aplicam-se as seguintes recomendações (ver secções 4.4 e 5.2):

– para a prevenção de TEV em cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho (TEVp), para o tratamento de TVP, o tratamento de EP e a prevenção de TVP recorrente e PE (TEVt) apixaban devem ser usados ​​com cautela;

– para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com NVAF, os pacientes devem receber a dose mais baixa de apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia.

Em doentes com depuração da creatinina <15 mL / min ou em doentes em diálise, não existe experiência clínica, pelo que não se recomenda apixabano (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Eliquis está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4. E 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child Pugh A ou B). Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secções 4.4 e 5.2).

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas alanina aminotransferase (ALT) / aspartato aminotransferase (AST)> 2 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN foram excluídos em ensaios clínicos. Por conseguinte, Eliquis deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Antes de iniciar o Eliquis, devem ser realizados testes da função hepática.

Peso corporal

VTEp e VTEt – Não é necessário ajuste da dose (consulte as seções 4.4 e 5.2).

NVAF – Não é necessário ajuste da dose, a menos que os critérios para redução da dose sejam atendidos (consulte Redução da dose no início da seção 4.2).

Gênero

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

Idosos

VTEp e VTEt – Não é necessário ajuste da dose (consulte as seções 4.4 e 5.2).

NVAF – Não é necessário ajuste da dose, a menos que os critérios para redução da dose sejam atendidos (consulte Redução da dose no início da seção 4.2).

Pacientes submetidos à ablação por cateter (NVAF)

Os pacientes podem continuar o uso de apixaban enquanto sofrem ablação por cateter (consulte as seções 4.3, 4.4 e 4.5).

Pacientes submetidos à cardioversão

O apixaban pode ser iniciado ou continuado em pacientes com NVAF que podem necessitar de cardioversão.

Para pacientes não tratados anteriormente com anticoagulantes, deve-se considerar a exclusão do trombo atrial esquerdo usando uma abordagem guiada por imagem (por exemplo, ecocardiograma transesofogeal (ETE) ou tomografia computadorizada (TC)) antes da cardioversão, de acordo com as diretrizes médicas estabelecidas.

Nos doentes que iniciam o tratamento com apixabano, 5 mg devem ser administrados duas vezes por dia durante pelo menos 2,5 dias (5 doses únicas) antes da cardioversão, para garantir uma anticoagulação adequada (ver secção 5.1). O regime de dosagem deve ser reduzido para 2,5 mg de apixaban, administrado duas vezes ao dia por pelo menos 2,5 dias (5 doses únicas) se o paciente atender aos critérios de redução da dose (consulte as seções acima Redução da dose e comprometimento renal) .

Se for necessária cardioversão antes da administração de 5 doses de apixaban, deve ser administrada uma dose de carga de 10 mg, seguida de 5 mg duas vezes ao dia. O regime de dosagem deve ser reduzido para uma dose inicial de 5 mg, seguida de 2,5 mg duas vezes ao dia, se o paciente atender aos critérios de redução da dose (consulte as seções acima Redução da dose e comprometimento renal) . A administração da dose de carga deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (ver seção 5.1).

Para todos os pacientes submetidos à cardioversão, deve-se buscar confirmação antes da cardioversão de que o paciente tomou apixaban conforme prescrito. As decisões sobre o início e a duração do tratamento devem levar em consideração as recomendações de diretrizes estabelecidas para o tratamento anticoagulante em pacientes submetidos à cardioversão.

Pacientes com FAVA e síndrome coronariana aguda (SCA) e / ou intervenção coronária percutânea (ICP)

Há experiência limitada no tratamento com apixaban na dose recomendada para pacientes com NVAF quando usado em combinação com agentes antiplaquetários em pacientes com SCA e / ou submetidos à ICP após a hemostase (ver seções 4.4, 5.1).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Eliquis em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Uso oral

Eliquis deve ser engolido com água, com ou sem alimentos.

Para os pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em água ou 5% de dextrose em água (D5W) ou suco de maçã ou misturados com purê de maçã e imediatamente administrados por via oral (consulte a seção 5.2). Como alternativa, os comprimidos de Eliquis podem ser esmagados e suspensos em 60 mL de água ou D5W e entregues imediatamente através de um tubo nasogástrico (consulte a seção 5.2).

Os comprimidos esmagados de Eliquis são estáveis ​​em água, D5W, suco de maçã e purê de maçã por até 4 horas.

4.3 Contra-indicações

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

• Sangramento clinicamente significativo ativo.

• Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 5.2).

• Lesão ou condição, se considerado um fator de risco significativo para sangramento maior. Isso pode incluir ulceração gastrointestinal atual ou recente, presença de neoplasias malignas com alto risco de sangramento, lesão cerebral ou espinhal recente, cirurgia recente do cérebro, cirurgia da coluna vertebral ou oftalmológica, hemorragia intracraniana recente, varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou lesões anormalidades vasculares intraespinhais ou intracerebrais.

• Tratamento concomitante com qualquer outro agente anticoagulante, por exemplo, heparina não fracionada (HNF), heparinas de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.) exceto em circunstâncias específicas da troca da terapia anticoagulante (ver seção 4.2), quando a HNF é administrada nas doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial aberto ou quando a HNF é administrada durante a ablação do cateter para fibrilação atrial (consulte as seções 4.4 e 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Risco de hemorragia

Tal como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar Eliquis devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de hemorragia. Recomenda-se o uso com cautela em condições com risco aumentado de hemorragia. A administração de Eliquis deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Embora o tratamento com apixaban não exija monitoramento de rotina da exposição, um ensaio quantitativo calibrado de anti-fator Xa pode ser útil em situações excepcionais em que o conhecimento da exposição ao apixaban pode ajudar a informar decisões clínicas, por exemplo, overdose e cirurgia de emergência (consulte a seção 5.1).

Está disponível um agente para reverter a atividade anti-fator Xa do apixaban.

Interação com outros medicamentos que afetam a hemostase

Devido a um risco aumentado de hemorragia, o tratamento concomitante com outros anticoagulantes é contra-indicado (ver secção 4.3).

O uso concomitante de Eliquis com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento (ver seção 4.5).

Deve-se tomar cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (SNRIs) ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico.

Após a cirurgia, outros inibidores da agregação plaquetária não são recomendados concomitantemente com Eliquis (ver secção 4.5).

Em pacientes com fibrilação atrial e condições que justifiquem terapia mono ou dupla antiplaquetária, deve ser feita uma avaliação cuidadosa dos benefícios em potencial contra os riscos em potencial antes de combinar esta terapia com Eliquis.

Em um ensaio clínico de pacientes com fibrilação atrial, o uso concomitante de ASA aumentou o maior risco de sangramento no apixaban de 1,8% ao ano para 3,4% ao ano e aumentou o risco de sangramento na varfarina de 2,7% ao ano para 4,6% ao ano. Neste ensaio clínico, houve um uso limitado (2,1%) da terapia antiplaquetária dupla concomitante (ver seção 5.1).

Um estudo clínico incluiu pacientes com fibrilação atrial com SCA e / ou submetidos a ICP e um período de tratamento planejado com um inibidor de P2Y12, com ou sem ASA, e anticoagulante oral (apixaban ou AVKA) por 6 meses. O uso concomitante de ASA aumentou o risco de sangramento maior por ISTH (Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia) ou por CRNM (não relevante clinicamente relevante) em pacientes tratados com apixaban de 16,4% ao ano para 33,1% ao ano (ver seção 5.1).

Em um ensaio clínico de pacientes com síndrome coronariana aguda de alto risco sem fibrilação atrial, caracterizados por múltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam ASA ou a combinação de ASA e clopidogrel, foi relatado um aumento significativo no risco de sangramento maior por ISTH para apixaban (5,13% ao ano) comparado ao placebo (2,04% ao ano).

Uso de agentes trombolíticos no tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo

Existe uma experiência muito limitada com o uso de agentes trombolíticos para o tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo em pacientes que receberam apixaban. (consulte a seção 4.5).

Pacientes com válvulas cardíacas protéticas

A segurança e eficácia de Eliquis não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas, com ou sem fibrilação atrial. Portanto, o uso de Eliquis não é recomendado nesta configuração.

Pacientes com síndrome antifosfolípide

Anticoagulantes orais de ação direta (DOACs), incluindo apixaban, não são recomendados para pacientes com histórico de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide. Em particular para pacientes que são triplamente positivos (para anticoagulantes lúpicos, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2 glicoproteína I), o tratamento com DOACs pode estar associado a taxas aumentadas de eventos trombóticos recorrentes em comparação com a terapia antagonista da vitamina K.

Cirurgia e procedimentos invasivos

Eliquis deve ser descontinuado pelo menos 48 horas antes da cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento. Isso inclui intervenções para as quais a probabilidade de sangramento clinicamente significativo não pode ser excluída ou para a qual o risco de sangramento seria inaceitável.

Eliquis deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes da cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com baixo risco de sangramento. Isso inclui intervenções para as quais se espera que qualquer sangramento seja mínimo, não crítico em sua localização ou facilmente controlado.

Se a cirurgia ou procedimentos invasivos não puderem ser adiados, deve-se tomar cuidado apropriado, levando em consideração um risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser ponderado contra a urgência da intervenção.

Eliquis deve ser reiniciado após o procedimento invasivo ou intervenção cirúrgica o mais rápido possível, desde que a situação clínica permita e tenha sido estabelecida uma hemostase adequada (para cardioversão, consulte a seção 4.2).

Para pacientes submetidos à ablação por cateter para fibrilação atrial, o tratamento com Eliquis não precisa ser interrompido (consulte as seções 4.2, 4.3 e 4.5).

Descontinuação temporária

A interrupção de anticoagulantes, incluindo Eliquis, por sangramento ativo, cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose. Devem-se evitar lapsos na terapia e se a anticoagulação com Eliquis for interrompida temporariamente por qualquer motivo, a terapia deve ser reiniciada o mais rápido possível.

Raquianestesia / anestesia peridural ou punção

Quando a anestesia neuraxial (raquianestesia / peridural) ou punção espinhal / peridural é empregada, os pacientes tratados com agentes antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver um hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia permanente ou a longo prazo. O risco desses eventos pode ser aumentado pelo uso pós-operatório de cateteres peridurais residentes ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostase. Os cateteres peridurais ou intratecais residentes devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose de Eliquis. O risco também pode ser aumentado por punção peridural ou raquidiana traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência quanto a sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se houver comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes da intervenção neuraxial, o médico deve considerar o benefício potencial versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes anticoagulados por tromboprofilaxia.

Não há experiência clínica com o uso de apixaban com cateteres intratecais ou peridurais. Caso haja essa necessidade, e com base nas características gerais de farmacocinética do apixaban, deve transcorrer um intervalo de tempo de 20 a 30 horas (ou seja, 2 x meia-vida) entre a última dose de apixaban e a retirada do cateter, e pelo menos uma dose deve ser omitido antes da retirada do cateter. A próxima dose de apixaban pode ser administrada pelo menos 5 horas após a remoção do cateter. Tal como acontece com todos os novos medicamentos anticoagulantes, a experiência com bloqueio neuraxial é limitada e, por conseguinte, recomenda-se extrema cautela ao usar apixaban na presença de bloqueio neuraxial.

Pacientes com PE hemodinamicamente instáveis ​​ou que necessitam de trombólise ou embolectomia pulmonar

Eliquis não é recomendado como alternativa à heparina não fracionada em pacientes com embolia pulmonar hemodinamicamente instáveis ​​ou que podem receber trombólise ou embolectomia pulmonar, uma vez que a segurança e eficácia do apixaban não foram estabelecidas nessas situações clínicas.

Pacientes com câncer ativo

A eficácia e a segurança do apixaban no tratamento da TVP, tratamento da EP e prevenção da TVP recorrente e EP (TEVt) em pacientes com câncer ativo não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal

Dados clínicos limitados indicam que as concentrações plasmáticas de apixaban estão aumentadas em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 15-29 mL / min), o que pode levar a um risco aumentado de sangramento. Para a prevenção do TEV na cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho (TEV), o tratamento da TVP, o tratamento da EP e a prevenção da TVP recorrente e da EP (TEVt), o apixaban deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina depuração 15-29 mL / min) (ver secções 4.2 e 5.2).

Para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com NVAF, pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 15-29 mL / min) e pacientes com creatinina sérica ≥ 1,5 mg / dL (133 micromoles / L) associados à idade ≥ 80 anos ou peso corporal ≤ 60 kg devem receber a dose mais baixa de apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia (ver secção 4.2).

Em doentes com depuração da creatinina <15 mL / min ou em doentes em diálise, não existe experiência clínica, pelo que não se recomenda apixabano (ver secções 4.2 e 5.2).

Pacientes idosos

O aumento da idade pode aumentar o risco hemorrágico (ver secção 5.2).

Além disso, a co-administração de Eliquis com AAS em pacientes idosos deve ser usada com cautela devido a um risco potencialmente maior de sangramento.

Peso corporal

O baixo peso corporal (<60 kg) pode aumentar o risco hemorrágico (ver secção 5.2).

Pacientes com insuficiência hepática

Eliquis está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (Child Pugh A ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas ALT / AST> 2 x LSN ou bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN foram excluídos nos ensaios clínicos. Por conseguinte, Eliquis deve ser utilizado com cautela nesta população (ver secção 5.2). Antes de iniciar o Eliquis, devem ser realizados testes da função hepática.

Interação com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e glicoproteína P (P-gp)

O uso de Eliquis não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 e da P-gp, como azol-antimicóticos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes medicamentos podem aumentar a exposição ao apixaban em 2 vezes (ver secção 4.5) ou superior na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição ao apixaban (por exemplo, insuficiência renal grave).

Interação com indutores do CYP3A4 e P-gp

O uso concomitante de Eliquis com fortes indutores da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução de ~ 50% na exposição ao apixabano. Num estudo clínico em doentes com fibrilhação auricular, foi observada uma eficácia reduzida e um risco mais elevado de hemorragia com a co-administração de apixaban com fortes indutores do CYP3A4 e da P-gp em comparação com o uso isolado de apixaban.

Nos doentes a receber tratamento sistémico concomitante com indutores fortes do CYP3A4 e da P-gp, aplicam-se as seguintes recomendações (ver secção 4.5):

– para a prevenção de TEV em cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho, para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com NVAF e para a prevenção de TVP e EP recorrente, o apixaban deve ser usado com cautela;

– para o tratamento de TVP e tratamento de PE, o apixaban não deve ser utilizado, pois a eficácia pode ser comprometida.

Cirurgia de fratura de quadril

O apixaban não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos a cirurgia de fratura de quadril para avaliar a eficácia e segurança nesses pacientes. Portanto, não é recomendado nesses pacientes.

Parâmetros laboratoriais

Os testes de coagulação [por exemplo, tempo de protrombina (PT), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)] são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação do apixaban. As alterações observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um alto grau de variabilidade (consulte a seção 5.1).

Informações sobre excipientes

Eliquis contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Inibidores do CYP3A4 e P-gp

A administração concomitante de apixaban com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia), um forte inibidor da CYP3A4 e da P-gp, levou a um aumento de 2 vezes na AUC média do apixaban e a um aumento de 1,6 vezes no apixabano médio C max .

O uso de Eliquis não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com fortes inibidores da CYP3A4 e da P-gp, como azol-antimicóticos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) ( consulte a seção 4.4).

Espera-se que as substâncias ativas que não são consideradas fortes inibidores da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamil) aumentem em menor grau a concentração plasmática de apixaban. Não é necessário ajuste da dose do apixabano quando administrado concomitantemente com agentes que não são fortes inibidores do CYP3A4 e da P-gp. Por exemplo, o diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um CYP3A4 moderado e um inibidor fraco da gp-P, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média do apixaban e a um aumento de 1,3 vezes na Cmax . O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da gp-P, mas não um inibidor do CYP3A4, levou a um aumento de 1,5 e 1,6 vezes na AUC média do apixabano e C max, respectivamente. A claritromicina (500 mg, duas vezes por dia), um inibidor da gp-P e um forte inibidor do CYP3A4, levou a um aumento de 1,6 e 1,3 vezes na AUC média do apixabano e na Cmax, respectivamente.

Indutores de CYP3A4 e P-gp

A administração concomitante de apixaban com rifampicina, um forte indutor do CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 54% e 42% na AUC média do apixaban e na Cmax , respectivamente. O uso concomitante de apixaban com outros indutores fortes da CYP3A4 e da gp-P (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) também pode levar a concentrações plasmáticas reduzidas de apixaban. Não é necessário ajuste posológico do apixaban durante a terapia concomitante com esses medicamentos; no entanto, em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com fortes indutores do CYP3A4 e P-gp apixaban devem ser usados ​​com cautela na prevenção de TEV em cirurgias eletivas de quadril ou joelho , para a prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com NVAF e para a prevenção de TVP e PE recorrentes.

O apixaban não é recomendado para o tratamento de TVP e EP em pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com fortes indutores de CYP3A4 e P-gp, pois a eficácia pode estar comprometida (consulte a seção 4.4).

Anticoagulantes, inibidores de agregação plaquetária, SSRIs / SNRIs e AINEs

Devido a um risco aumentado de sangramento, o tratamento concomitante com outros anticoagulantes é contraindicado, exceto em circunstâncias específicas da troca da terapia anticoagulante, quando a HNF é administrada nas doses necessárias para manter um cateter venoso central ou arterial aberto ou quando a HNF é administrada durante a ablação por cateter para atrial. fibrilação (ver secção 4.3).

Após administração combinada de enoxaparina (40 mg de dose única) com apixaban (5 mg de dose única), foi observado um efeito aditivo na atividade do anti-fator Xa.

As interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não eram evidentes quando o apixaban foi co-administrado com ASA 325 mg uma vez ao dia.

O apixabano administrado concomitantemente com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a combinação de clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg uma vez ao dia, ou com prasugrel (60 mg seguidos por 10 mg uma vez ao dia) nos estudos de fase I não mostrou aumento relevante em tempo de sangramento padrão, ou inibição adicional da agregação plaquetária, em comparação com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixaban. Aumentos nos testes de coagulação (PT, INR e aPTT) foram consistentes com os efeitos do apixaban isoladamente.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da gp-P, levou a um aumento de 1,5 e 1,6 vezes na AUC média do apixabano e na Cmax , respectivamente. Aumentos correspondentes nos testes de coagulação foram observados para o apixaban. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno na agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e nenhum prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento foi observado após a administração concomitante de apixaban e naproxeno.

Apesar desses achados, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada quando agentes antiplaquetários são co-administrados com apixaban. Eliquis deve ser utilizado com precaução quando administrado concomitantemente com SSRIs / SNRIs, AINEs, ASA e / ou inibidores de P2Y12, porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Existe uma experiência limitada de coadministração com outros inibidores da agregação plaquetária (como antagonistas do receptor GPIIb / IIIa, dipiridamol, dextrano ou sulfinpirazona) ou agentes trombolíticos. Como esses agentes aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante desses produtos com Eliquis não é recomendada (consulte a seção 4.4).

Outras terapias concomitantes

Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando o apixaban foi co-administrado com atenolol ou famotidina. A administração concomitante de apixaban 10 mg com atenolol 100 mg não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do apixaban. Após a administração conjunta dos dois medicamentos, a AUC média do apixabano e a Cmax foram 15% e 18% inferiores às administradas isoladamente. A administração de apixabano 10 mg com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre apixabano AUC e C max .

Efeito do apixabano em outros medicamentos

Os estudos in vitro com apixaban não mostraram efeito inibitório na atividade dos CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50> 45 µM) e efeito inibitório fraco na atividade do CYP2C19 (IC50> 20 µM) em concentrações que são significativamente maior que as concentrações plasmáticas máximas observadas nos pacientes. O apixaban não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 em uma concentração de até 20 µM. Por conseguinte, não se espera que o apixabano altere a depuração metabólica dos medicamentos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. O apixaban não é um inibidor significativo da gp-P.

Em estudos realizados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, o apixaban não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina

A administração concomitante de apixaban (20 mg uma vez ao dia) e digoxina (0,25 mg uma vez ao dia), um substrato da gp-P, não afetou a AUC da digoxina ou a C max . Portanto, o apixaban não inibe o transporte de substrato mediado pela gp-P.

Naproxeno

A administração concomitante de doses únicas de apixaban (10 mg) e naproxeno (500 mg), um AINE comumente usado, não teve nenhum efeito na AUC ou na Cmax do naproxeno .

Atenolol

A administração concomitante de uma dose única de apixaban (10 mg) e atenolol (100 mg), um betabloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

Carvão ativado

A administração de carvão ativado reduz a exposição ao apixaban (consulte a seção 4.9).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de apixaban em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva. Apixaban não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o apixaban ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais mostraram excreção de apixaban no leite. No leite de rato, foi encontrada uma alta proporção de leite para plasma materno ( Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30), possivelmente devido ao transporte ativo para o leite. Um risco para recém-nascidos e bebês não pode ser excluído.

Deve-se tomar uma decisão para interromper a amamentação ou interromper / abster-se da terapia com apixaban.

Fertilidade

Estudos em animais doseados com apixabano não demonstraram efeito na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Eliquis não tem influência ou negligenciável na capacidade de dirigir e usar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do apixaban foi investigada em 7 estudos clínicos de Fase III, incluindo mais de 21.000 pacientes: mais de 5.000 pacientes em estudos VTEp, mais de 11.000 pacientes em estudos NVAF e mais de 4.000 pacientes nos estudos de tratamento VTE (VTEt), exposição total média de 20 dias, 1,7 anos e 221 dias, respectivamente (ver secção 5.1).

As reações adversas comuns foram hemorragia, contusão, epistaxe e hematoma (consulte a Tabela 2 para obter o perfil de reação adversa e frequências por indicação).

Nos estudos VTEp, no total, 11% dos pacientes tratados com apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia apresentaram reações adversas. A incidência geral de reações adversas relacionadas ao sangramento com apixaban foi de 10% nos estudos apixaban vs enoxaparin.

Nos estudos NVAF, a incidência geral de reações adversas relacionadas ao sangramento com apixaban foi de 24,3% no estudo apixaban vs warfarina e 9,6% no estudo apixaban vs ácido acetilsalicílico. No estudo apixaban vs varfarina, a incidência de sangramentos gastrointestinais maiores do ISTH (incluindo GI superior, GI mais baixo e sangramento retal) com apixaban foi de 0,76% / ano. A incidência de sangramento intra-ocular maior de ISTH com apixaban foi de 0,18% / ano.

Nos estudos VTEt, a incidência geral de reações adversas relacionadas ao sangramento com apixaban foi de 15,6% no estudo apixaban vs enoxaparina / varfarina e 13,3% no estudo apixaban vs placebo (ver seção 5.1).

Lista tabulada de reações adversas

A Tabela 2 mostra as reações adversas classificadas nas categorias classe e frequência de órgãos do sistema, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) para VTEp, NVAF e VTEt, respectivamente.

mesa 2

Classe de órgão do sistema

Prevenção de TEV em pacientes adultos submetidos a cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho (TEV)

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com NVAF, com um ou mais fatores de risco (NVAF)

Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e PE recorrentes (TEVt)

Doenças do sangue e do sistema linfático
Anemia

Comum

Comum

Comum

Trombocitopenia

Incomum

Incomum

Comum

Distúrbios do sistema imunológico
Hipersensibilidade, edema alérgico e anafilaxia

Raro

Incomum

Incomum

Prurido

Incomum

Incomum

Incomum*

Distúrbios do sistema nervoso
Hemorragia cerebral 

Não conhecido

Incomum

Raro

Distúrbios oculares
Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival)

Raro

Comum

Incomum

Distúrbios vasculares
Hemorragia, hematoma

Comum

Comum

Comum

Hipotensão (incluindo hipotensão processual)

Incomum

Comum

Incomum

Hemorragia intra-abdominal

Não conhecido

Incomum

Não conhecido

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe

Incomum

Comum

Comum

Hemoptise

Raro

Incomum

Incomum

Hemorragia do trato respiratório

Não conhecido

Raro

Raro

Problemas gastrointestinais
Náusea

Comum

Comum

Comum

Hemorragia gastrointestinal

Incomum

Comum

Comum

Hemorragia hemorróida

Não conhecido

Incomum

Incomum

Hemorragia na boca

Não conhecido

Incomum

Comum

Hematochezia

Incomum

Incomum

Incomum

Hemorragia retal, sangramento gengival

Raro

Comum

Comum

Hemorragia retroperitoneal

Não conhecido

Raro

Não conhecido

Distúrbios hepatobiliares
Teste de função hepática anormal, aumento da asinato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da bilirrubina no sangue

Incomum

Incomum

Incomum

A gama-glutamiltransferase aumentou

Incomum

Comum

Comum

Alanina aminotransferase aumentada

Incomum

Incomum

Comum

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea

Não conhecido

Incomum

Comum

Alopecia

Raro

Incomum

Incomum

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Hemorragia muscular

Raro

Raro

Incomum

Distúrbios renais e urinários
Hematúria

Incomum

Comum

Comum

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama
Hemorragia vaginal anormal, hemorragia urogenital

Incomum

Incomum

Comum

Perturbações gerais e alterações no local de administração
Sangramento no local da aplicação

Não conhecido

Incomum

Incomum

Investigações
Sangue oculto positivo

Não conhecido

Incomum

Incomum

Lesões, envenenamentos e complicações processuais
Contusão

Comum

Comum

Comum

Hemorragia pós-procedimento (incluindo hematoma pós-procedimento, hemorragia na ferida, hematoma no local da punção do vaso e hemorragia no local do cateter), secreção da ferida, hemorragia no local da incisão (incluindo hematoma no local da incisão), hemorragia operatória

Incomum

Incomum

Incomum

Hemorragia traumática

Não conhecido

Incomum

Incomum

* Não houve ocorrência de prurido generalizado no CV185057 (prevenção a longo prazo do TEV)

† O termo “hemorragia cerebral” abrange todas as hemorragias intracranianas ou intraespinhais (por exemplo, acidente vascular cerebral hemorrágico ou putâmen, hemorragias cerebelares, intraventriculares ou subdurais).

O uso de Eliquis pode estar associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto de qualquer tecido ou órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento (consulte as seções 4.4 e 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas por meio de:

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem de apixaban pode resultar em um maior risco de sangramento. No caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser interrompido e a fonte do sangramento investigada. O início do tratamento apropriado, por exemplo, hemostase cirúrgica, a transfusão de plasma fresco congelado ou a administração de um agente de reversão para inibidores do fator Xa, deve ser considerado.

Em ensaios clínicos controlados, o apixaban administrado por via oral em indivíduos saudáveis, em doses de até 50 mg por dia, durante 3 a 7 dias (25 mg, duas vezes ao dia (bid) por 7 dias ou 50 mg uma vez ao dia (od) por 3 dias) não teve clinicamente efeitos adversos relevantes.

Em indivíduos saudáveis, a administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixaban reduziu a AUC média do apixaban em 50% e 27%, respectivamente, e não teve impacto na C max . A meia-vida média do apixaban diminuiu de 13,4 horas quando o apixaban foi administrado sozinho a 5,3 horas e 4,9 horas, respectivamente, quando o carvão ativado foi administrado 2 e 6 horas após o apixaban. Assim, a administração de carvão ativado pode ser útil no controle da overdose de apixaban ou ingestão acidental.

Para situações em que é necessária a reversão da anticoagulação devido a sangramento com risco de vida ou descontrolado, está disponível um agente de reversão para inibidores do fator Xa (ver seção 4.4). A administração de concentrados complexos de protrombina (PCCs) ou fator VIIa recombinante também pode ser considerada. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos de Eliquis, como demonstrado pelas alterações no ensaio de geração de trombina, foi evidente no final da infusão e alcançou os valores basais dentro de 4 horas após o início de uma infusão de PCC de 4 fatores e 30 minutos em indivíduos saudáveis. No entanto, não há experiência clínica com o uso de produtos PCC de 4 fatores para reverter o sangramento em indivíduos que receberam Eliquis. Atualmente, não há experiência com o uso do fator VIIa recombinante em indivíduos recebendo apixaban.

Dependendo da disponibilidade local, uma consulta de um especialista em coagulação deve ser considerada em caso de grandes sangramentos.

A hemodiálise diminuiu a AUC do apixaban em 14% em indivíduos com doença renal em estágio terminal (DRT), quando uma dose única de apixaban 5 mg foi administrada por via oral. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerenciar a overdose de apixaban.

5. Propriedades farmacológicas

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antitrombóticos, inibidores diretos do fator Xa, código ATC: B01AF02

Mecanismo de ação

O apixaban é um inibidor potente, oral, reversível, direto e altamente seletivo do fator Xa. Não requer antitrombina III para atividade antitrombótica. O apixaban inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo e a atividade da protrombinase. O apixaban não tem efeitos diretos na agregação plaquetária, mas inibe indiretamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, o apixaban impede a geração de trombina e o desenvolvimento de trombo. Estudos pré-clínicos de apixaban em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservaram a hemostasia.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacodinâmicos do apixaban são reflexos do mecanismo de ação (inibição da FXa). Como resultado da inibição de FXa, o apixaban prolonga os testes de coagulação, como tempo de protrombina (PT), INR e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). As alterações observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um alto grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do apixaban. No ensaio de geração de trombina, o apixaban reduziu o potencial endógeno de trombina, uma medida da geração de trombina no plasma humano.

O apixaban também demonstra atividade anti-FXa, como é evidente pela redução na atividade da enzima do fator Xa em vários kits comerciais anti-FXa, no entanto, os resultados diferem entre os kits. Os dados de ensaios clínicos estão disponíveis apenas para o ensaio cromogênico Rotachrom ® Heparin . A atividade anti-FXa exibe uma estreita relação linear direta com a concentração plasmática de apixaban, atingindo valores máximos no momento das concentrações plasmáticas máximas de apixaban. A relação entre a concentração plasmática de apixaban e a atividade anti-FXa é aproximadamente linear em uma ampla faixa de doses de apixaban.

A tabela 3 abaixo mostra a exposição prevista no estado estacionário e a atividade anti-fator Xa para cada indicação. Em pacientes que tomam apixaban para a prevenção de TEV após cirurgia de substituição do quadril ou joelho, os resultados demonstram uma flutuação de menos de 1,6 vezes nos níveis de pico a vale. Em pacientes com fibrilação atrial não valvar em uso de apixaban para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica, os resultados demonstram uma flutuação menor que 1,7 vezes nos níveis de pico a vale. Em pacientes que tomam apixaban para o tratamento de TVP e EP ou prevenção de TVP e PE recorrentes, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 2,2 vezes nos níveis de pico a vale.

Tabela 3: Exposição prevista ao estado estacionário de Apixaban e atividade anti-Xa

Apix.

max (ng / mL)

Apix.

min (ng / mL)

Apix. Atividade anti-Xa máxima (UI / mL)

Apix. Mín. De atividade anti-Xa (UI / mL)

Mediana [5º, 95º percentil]

Prevenção de TEV: cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho
2,5 mg duas vezes ao dia

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1,3 [0,67, 2,4]

0,84 [0,37, 1,8]

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica: NVAF
2,5 mg duas vezes ao dia *

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0, 3,3]

1,2 [0,51, 2,4]

5 mg duas vezes ao dia

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 [1,4, 4,8]

1,5 [0,61, 3,4]

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e PE recorrentes (TEV)
2,5 mg duas vezes ao dia

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46, 2,5]

0,49 [0,17, 1,4]

5 mg duas vezes ao dia

132 [59,302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91, 5,2]

1,0 [0,33, 2,9]

10 mg duas vezes ao dia

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8, 10,8]

1,9 [0,64, 5,8]

* População ajustada à dose com base em 2 de 3 critérios de redução de dose no estudo ARISTOTLE.

Embora o tratamento com apixaban não exija monitoramento de rotina da exposição, um ensaio quantitativo calibrado anti-Fator Xa pode ser útil em situações excepcionais em que o conhecimento da exposição ao apixaban pode ajudar a informar decisões clínicas, por exemplo, overdose e cirurgia de emergência.

Eficácia e segurança clínicas

Prevenção de TEV (TEVp): cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho

O programa clínico do apixaban foi desenvolvido para demonstrar a eficácia e segurança do apixaban na prevenção do TEV em uma ampla gama de pacientes adultos submetidos à substituição eletiva do quadril ou joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos multinacionais cruciais, duplo-cego, comparando apixaban 2,5 mg administrados por via oral duas vezes ao dia (4.236 pacientes) ou enoxaparina 40 mg uma vez ao dia (4.228 pacientes). Foram incluídos neste total 1.262 pacientes (618 no grupo apixaban) com 75 anos ou mais, 1.004 pacientes (499 no grupo apixaban) com baixo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes (743 no grupo apixaban) com IMC ≥ 33 kg / m 2 e 415 pacientes (203 no grupo apixaban) com insuficiência renal moderada.

O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à substituição eletiva do quadril e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à substituição eletiva do joelho. Os indivíduos receberam apixaban 2,5 mg administrados por via oral duas vezes ao dia (via oral) ou enoxaparina 40 mg administrados por via subcutânea uma vez ao dia (amostra). A primeira dose de apixaban foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto o apixabano quanto a enoxaparina foram administrados por 32 a 38 dias no estudo ADVANCE-3 e por 10 a 14 dias no estudo ADVANCE-2.

Com base no histórico médico do paciente na população estudada de ADVANCE-3 e ADVANCE-2 (8.464 pacientes), 46% tinham hipertensão, 10% tinham hiperlipidemia, 9% tinham diabetes e 8% tinham doença arterial coronariana.

O Apixaban demonstrou uma redução estatisticamente superior no endpoint primário, um composto de todos os TEV / todas as causas de morte, e no endpoint principal de TEV, um composto de TVP proximal, PE não fatal e morte relacionada ao TEV, em comparação com a enoxaparina em ambos cirurgia eletiva de substituição do quadril ou joelho (consulte a Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de eficácia dos estudos centrais da fase III

Estude

ADVANCE-3 (quadril)

ADVANCE-2 (joelho)

Tratamento do estudo

Dose

Duração do tratamento

Apixaban

2,5 mg po duas vezes ao dia

35 ± 3 d

Enoxaparina

40 mg sc uma vez ao dia

35 ± 3 d

valor p

Apixaban

2,5 mg po duas vezes ao dia

12 ± 2 d

Enoxaparina

40 mg sc uma vez ao dia

12 ± 2 d

valor p

TEV total / morte por todas as causas
Número de eventos / assuntos

Taxa de Eventos

27 / 1.949

1,39%

74 / 1.917

3,86%

<0,0001

147/976

15,06%

243/997

24,37%

<0,0001

Risco relativo

IC 95%

0,36

(0,22, 0,54)

0,62

(0,51, 0,74)

TEV principal
Número de eventos / assuntos

Taxa de Eventos

10 / 2.199

0,45%

25 / 2.195

1,14%

0,0107

13 / 1.195

1,09%

26 / 1.199

2,17%

0,0373

Risco relativo

IC 95%

0,40

(0,15, 0,80)

0,50

(0,26, 0,97)

Os parâmetros de segurança de sangramento maior, o composto de sangramento maior e de CRNM e todos os sangramentos mostraram taxas semelhantes para pacientes tratados com apixaban 2,5 mg em comparação com enoxaparina 40 mg (consulte a Tabela 5). Todos os critérios de sangramento incluíram sangramento no local cirúrgico.

Tabela 5: Resultados do sangramento dos estudos básicos da fase III *

ADVANCE-3

ADVANCE-2

Apixaban

2,5 mg po duas vezes ao dia

35 ± 3 d

Enoxaparina

40 mg sc uma vez ao dia

35 ± 3 d

Apixaban

2,5 mg po duas vezes ao dia

12 ± 2 d

Enoxaparina

40 mg sc uma vez ao dia

12 ± 2 d

Todos tratados

n = 2.673

n = 2.659

n = 1.501

n = 1.508

Período de tratamento 1
Principal

22 (0,8%)

18 (0,7%)

9 (0,6%)

14 (0,9%)

Fatal

0 0

0 0

0 0

0 0

Major + CRNM

129 (4,8%)

134 (5,0%)

53 (3,5%)

72 (4,8%)

Todos

313 (11,7%)

334 (12,6%)

104 (6,9%)

126 (8,4%)

Período de tratamento pós-operatório 2
Principal

9 (0,3%)

11 (0,4%)

4 (0,3%)

9 (0,6%)

Fatal

0 0

0 0

0 0

0 0

Major + CRNM

96 (3,6%)

115 (4,3%)

41 (2,7%)

56 (3,7%)

Todos

261 (9,8%)

293 (11,0%)

89 (5,9%)

103 (6,8%)

* Todos os critérios de sangramento incluíram sangramento no local da cirurgia

1 Inclui eventos que ocorrem após a primeira dose de enoxaparina (pré-cirurgia)

2 Inclui eventos que ocorrem após a primeira dose de apixaban (pós-cirurgia)

As incidências gerais de reações adversas ao sangramento, anemia e anormalidades das transaminases (por exemplo, níveis de ALT) foram numericamente mais baixas em pacientes em apixaban em comparação com enoxaparina nos estudos de fase II e fase III em cirurgia eletiva de substituição de quadril e joelho.

No estudo da cirurgia de substituição do joelho durante o período de tratamento pretendido, no braço do apixabano foram diagnosticados 4 casos de EP contra nenhum caso no braço da enoxaparina. Nenhuma explicação pode ser dada a esse maior número de PE.

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF)

Um total de 23.799 pacientes foram randomizados no programa clínico (ARISTOTLE: apixaban versus varfarina, AVERROES: apixaban versus ASA), incluindo 11.927 randomizados para apixaban. O programa foi desenvolvido para demonstrar a eficácia e segurança do apixaban na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não valvar (NVAF) e um ou mais fatores de risco adicionais, como:

• AVC prévio ou ataque isquêmico transitório (AIT)

• idade ≥ 75 anos

Hipertensão

Diabetes mellitus

• insuficiência cardíaca sintomática (classe NYHA ≥ II)

ESTUDO DE ARISTOTLE

No estudo ARISTOTLE, um total de 18.201 pacientes foram randomizados para tratamento duplo-cego com apixaban 5 mg duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados [4,7%], consulte a seção 4.2) ou varfarina (intervalo INR alvo 2.0-3.0) , os pacientes foram expostos ao medicamento em estudo por uma média de 20 meses. A idade média foi de 69,1 anos, a pontuação média no CHADS 2 foi de 2,1 e 18,9% dos pacientes tiveram AVC ou AIT prévio.

No estudo, o apixaban alcançou superioridade estatisticamente significativa no objetivo primário de prevenção de acidente vascular cerebral (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (consulte a Tabela 6) em comparação com a varfarina.

Tabela 6: Resultados de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE

Apixaban

N = 9.120

n (% / ano)

Varfarina

N = 9.081

n (% / ano)

Relação de perigo

(IC 95%)

valor p

Curso ou embolia sistêmica

212 (1,27)

265 (1,60)

0,79 (0,66, 0,95)

0,0114

Derrame
Isquêmico ou não especificado

162 (0,97)

175 (1,05)

0,92 (0,74, 1,13)

Hemorrágico

40 (0,24)

78 (0,47)

0,51 (0,35, 0,75)

Embolia sistêmica

15 (0,09)

17 (0,10)

0,87 (0,44, 1,75)

Para os pacientes randomizados para varfarina, a porcentagem média de tempo no intervalo terapêutico (TTR) (INR 2-3) foi de 66%.

Apixaban mostrou uma redução de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em comparação com a varfarina nos diferentes níveis do centro de TTR; dentro do quartil mais alto de TTR de acordo com o centro, a taxa de risco para apixaban vs varfarina foi de 0,73 (IC 95%, 0,38, 1,40).

Os principais desfechos secundários de sangramento grave e todas as causas de morte foram testados em uma estratégia de teste hierárquica pré-especificada para controlar o erro geral do tipo 1 no estudo. Também foi alcançada superioridade estatisticamente significativa nos principais desfechos secundários de sangramentos graves e de todas as causas (ver Tabela 7). Com o aprimoramento do monitoramento do INR, os benefícios observados do apixaban em comparação com a varfarina em relação a todas as causas diminuem.

Tabela 7: Desfechos secundários em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE

Apixaban

N = 9.088

n (% / ano)

Varfarina

N = 9.052

n (% / ano)

Relação de perigo

(IC 95%)

valor p

Resultados de sangramento
Principal*

327 (2,13)

462 (3,09)

0,69 (0,60, 0,80)

<0,0001

Fatal

10 (0,06)

37 (0,24)

Intracraniano

52 (0,33)

122 (0,80)

Major + CRNM

613 (4,07)

877 (6,01)

0,68 (0,61, 0,75)

<0,0001

Todos

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0,71 (0,68, 0,75)

<0,0001

Outros pontos finais
Morte por todas as causas

603 (3,52)

669 (3,94)

0,89 (0,80, 1,00)

0,0465

Infarto do miocárdio

90 (0,53)

102 (0,61)

0,88 (0,66, 1,17)

* Sangramento maior definido de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH).

A taxa geral de descontinuação devido a reações adversas foi de 1,8% para o apixaban e de 2,6% para a varfarina no estudo ARISTOTLE.

Os resultados de eficácia para subgrupos pré-especificados, incluindo o escore CHADS 2 , idade, peso corporal, sexo, status da função renal, acidente vascular cerebral prévio ou AIT e diabetes foram consistentes com os resultados primários de eficácia para a população geral estudada no estudo.

A incidência de sangramentos gastrointestinais maiores do ISTH (incluindo GI superior, GI inferior e sangramento retal) foi de 0,76% / ano com apixaban e 0,86% / ano com varfarina.

Os principais resultados de sangramento para subgrupos pré-especificados, incluindo o escore CHADS 2 , idade, peso corporal, sexo, status da função renal, acidente vascular cerebral prévio ou AIT e diabetes foram consistentes com os resultados para a população geral estudada no estudo.

ESTUDO AVERROES

No estudo AVERROES, um total de 5.598 pacientes considerados inadequados para AVC pelos investigadores foram randomizados para tratamento com apixaban 5 mg duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados [6,4%], consulte a seção 4.2) ou ASA. O ASA foi administrado em uma dose diária de 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) ou 324 mg (6,6%), a critério do investigador. Os pacientes foram expostos ao medicamento em estudo por uma média de 14 meses. A idade média foi de 69,9 anos, a pontuação média no CHADS 2 foi de 2,0 e 13,6% dos pacientes tiveram AVC ou AIT prévio.

Os motivos comuns para a inadequação da terapia com AVK no estudo AVERROES incluíram incapacidade / improvável de obter INRs em intervalos solicitados (42,6%), paciente recusou tratamento com AVKA (37,4%), escore CHADS2 = 1 e o médico não recomendou AVKA (21,3%) , não foi possível confiar no paciente para aderir às instruções do medicamento VKA (15,0%) e dificuldade / dificuldade esperada em entrar em contato com o paciente em caso de alteração urgente da dose (11,7%).

O AVERROES foi interrompido precocemente com base em uma recomendação do Comitê de Monitoramento de Dados independente devido a evidências claras de redução de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica com um perfil de segurança aceitável.

A taxa geral de descontinuação devido a reações adversas foi de 1,5% para o apixaban e 1,3% para o ASA no estudo AVERROES.

No estudo, o apixaban alcançou superioridade estatisticamente significativa no objetivo primário de prevenção de acidente vascular cerebral (hemorrágico, isquêmico ou não especificado) ou embolia sistêmica (consulte a Tabela 8) em comparação ao ASA.

Tabela 8: Principais resultados de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES

Apixaban

N = 2.807

n (% / ano)

COMO UM

N = 2.791

n (% / ano)

Relação de perigo

(IC 95%)

valor p

Curso ou embolia sistêmica *

51 (1,62)

113 (3,63)

0,45 (0,32, 0,62)

<0,0001

Derrame
Isquêmico ou não especificado

43 (1,37)

97 (3,11)

0,44 (0,31, 0,63)

Hemorrágico

6 (0,19)

9 (0,28)

0,67 (0,24, 1,88)

Embolia sistêmica

2 (0,06)

13 (0,41)

0,15 (0,03, 0,68)

Acidente vascular cerebral, embolia sistêmica, IM ou morte vascular 

132 (4,21)

197 (6,35)

0,66 (0,53, 0,83)

0,003

Infarto do miocárdio

24 (0,76)

28 (0,89)

0,86 (0,50, 1,48)

Morte Vascular

84 (2,65)

96 (3,03)

0,87 (0,65, 1,17)

Morte por todas as causas 

111 (3,51)

140 (4,42)

0,79 (0,62, 1,02)

0,068

* Avaliada pela estratégia de testes seqüenciais projetada para controlar o erro geral do tipo I na tentativa.

† Ponto final secundário.

Não houve diferença estatisticamente significante na incidência de sangramento maior entre apixaban e ASA (ver Tabela 9).

Tabela 9: Eventos hemorrágicos em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES

Apixaban

N = 2.798

n (% / ano)

COMO UM

N = 2.780

n (% / ano)

Taxa de Risco (IC95%)

valor p

Principal*

45 (1,41)

29 (0,92)

1,54 (0,96, 2,45)

0,0716
Fatal, n

5 (0,16)

5 (0,16)

Intracraniano, n

11 (0,34)

11 (0,35)

Maior + CRNM †

140 (4,46)

101 (3,24)

1,38 (1,07, 1,78)

0,0144

Todos

325 (10,85)

250 (8,32)

1,30 (1,10, 1,53)

0,0017

* Sangramento maior definido de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH).

† Não relevante clinicamente relevante

Pacientes com NVAF com SCA e / ou submetidos à ICP

AUGUSTUS, um ensaio fatorial 2 por 2, de caráter aberto, randomizado, controlado, matriculou 4614 pacientes com NVAF que tinham SCA (43%) e / ou foram submetidos a ICP (56%). Todos os pacientes receberam terapia de fundo com um inibidor de P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescrito por padrão local de atendimento.

Os pacientes foram randomizados até 14 dias após a SCA e / ou ICP para apixaban 5 mg duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia se dois ou mais critérios de redução da dose foram atendidos; 10% receberam dose mais baixa) ou AVK e ASA (81 mg uma vez ao dia) ou placebo. A idade média foi de 69,9 anos, 94% dos pacientes randomizados tinham escore CHA 2 DS 2 -VASc> 2 e 47% tinham escore HAS-BLED> 3. Para pacientes randomizados para AVK, a proporção de tempo no intervalo terapêutico ( TTR) (INR 2-3) foi de 56%, com 32% de tempo abaixo do TTR e 12% acima do TTR.

O objetivo principal do AUGUSTUS era avaliar a segurança, com um endpoint primário de ISTH major ou sangramento por CRNM. Na comparação apixaban versus AVK, o objetivo primário de segurança do sangramento ISTH major ou CRNM no mês 6 ocorreu em 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pacientes no braço apixaban e no braço VKA, respectivamente (HR = 0,69, IC95%: 0,58, 0,82; p bilateral: <<0,0001 para não inferioridade ep <0,0001 para superioridade). Para AVK, análises adicionais usando subgrupos por TTR mostraram que a maior taxa de sangramento estava associada ao menor quartil de TTR. A taxa de sangramento foi semelhante entre o apixaban e o quartil mais alto de TTR.

Na comparação ASA versus placebo, o objetivo primário de segurança do sangramento maior de ISTH ou CRNM no mês 6 ocorreu em 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pacientes no braço ASA e no braço placebo, respectivamente (HR = 1,88, IC95%: 1,58, 2,23; p bilateral <0,0001).

Especificamente, em pacientes tratados com apixaban, sangramento maior ou com CRNM ocorreu em 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pacientes no braço ASA e no braço placebo, respectivamente. Nos pacientes tratados com AVK, sangramento maior ou com CRNM ocorreu em 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pacientes no braço ASA e no braço placebo, respectivamente.

Outros efeitos do tratamento foram avaliados como objetivo secundário do estudo, com objetivos finais compostos.

Na comparação apixaban versus AVK, o desfecho composto de morte ou re-hospitalização ocorreu em 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pacientes no apixaban e no braço da AVKA, respectivamente. O desfecho composto de morte ou evento isquêmico (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, trombose de stent ou revascularização urgente) ocorreu em 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pacientes no apixaban e no braço VKA, respectivamente.

Na comparação ASA versus placebo, o desfecho composto de morte ou re-hospitalização ocorreu em 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pacientes no ASA e no grupo placebo, respectivamente. O desfecho composto de morte ou evento isquêmico (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, trombose do stent ou revascularização urgente) ocorreu em 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pacientes no braço ASA e no placebo, respectivamente.

Pacientes submetidos à cardioversão

O EMANATE, um estudo aberto, multicêntrico, registrou 1500 pacientes que eram ingênuos anticoagulantes orais ou pré-tratados por menos de 48 horas e agendados para cardioversão para NVAF. Os pacientes foram randomizados 1: 1 para apixaban ou heparina e / ou AVK para a prevenção de eventos cardiovasculares. A cardioversão elétrica e / ou farmacológica foi realizada após pelo menos 5 doses de 5 mg de apixaban duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados (ver seção 4.2)) ou pelo menos 2 horas após uma dose inicial de 10 mg (ou 5 mg dose de carga em pacientes selecionados (ver seção 4.2)) se for necessária cardioversão anterior. No grupo apixaban, 342 pacientes receberam uma dose de carga (331 pacientes receberam a dose de 10 mg e 11 pacientes receberam a dose de 5 mg).

Não houve acidente vascular cerebral (0%) no grupo apixaban (n = 753) e 6 (0,80%) acidente vascular cerebral no grupo heparina e / ou AVK (n = 747; RR 0,00, IC95% 0,00, 0,64). A morte por todas as causas ocorreu em 2 pacientes (0,27%) no grupo apixaban e 1 paciente (0,13%) no grupo heparina e / ou AVK. Não foram relatados eventos de embolia sistêmica.

Os principais eventos hemorrágicos e hemorrágicos de CRNM ocorreram em 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pacientes, respectivamente, no grupo apixaban, em comparação com 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pacientes no grupo heparina e / ou AVK .

Este estudo exploratório mostrou eficácia e segurança comparáveis ​​entre os grupos de tratamento com apixaban e heparina e / ou AVK no cenário da cardioversão.

Tratamento de TVP, tratamento de EP e prevenção de TVP e PE recorrentes (TEV)

O programa clínico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina / varfarina, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) foi desenvolvido para demonstrar a eficácia e segurança do apixaban no tratamento de TVP e / ou PE (AMPLIFY) e terapia prolongada para a prevenção de TVP recorrente e / ou PE após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e / ou PE (AMPLIFY-EXT). Ambos os estudos foram randomizados, em grupo paralelo, duplo-cego, ensaios multinacionais em pacientes com TVP proximal sintomática ou PE sintomática. Todos os principais parâmetros de segurança e eficácia foram adjudicados por um comitê cego independente.

AMPLIFIQUE O ESTUDO

No estudo AMPLIFY, um total de 5.395 pacientes foram randomizados para tratamento com apixaban 10 mg duas vezes ao dia por via oral durante 7 dias, seguido de apixaban 5 mg duas vezes ao dia por via oral por 6 meses ou enoxaparina 1 mg / kg duas vezes ao dia por via subcutânea por pelo menos 5 dias ( até INR≥ 2) e varfarina (intervalo INR alvo de 2,0 a 3,0) por via oral por 6 meses.

A idade média foi de 56,9 anos e 89,8% dos pacientes randomizados apresentaram eventos TEV não provocados.

Para os pacientes randomizados para varfarina, a porcentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2.0-3.0) foi de 60,9. O apixaban mostrou uma redução no TEV sintomático recorrente ou na morte relacionada ao TEV nos diferentes níveis do TTR central; dentro do quartil mais alto de TTR de acordo com o centro, o risco relativo de apixaban vs enoxaparina / varfarina foi de 0,79 (IC 95%, 0,39, 1,61).

No estudo, o apixaban demonstrou não ser inferior à enoxaparina / varfarina no endpoint primário combinado de TEV sintomático recorrente recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou morte relacionada ao TEV (tabela 10).

Tabela 10: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY

Apixaban

N = 2.609

n (%)

Enoxaparina / Varfarina

N = 2.635

n (%)

Risco relativo

(IC 95%)

TEV ou morte relacionada a TEV

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60, 1,18) *

TVP

20 (0,7)

33 (1,2)

EDUCAÇAO FISICA

27 (1,0)

23 (0,9)

Morte relacionada ao TEV

12 (0,4)

15 (0,6)

TEV ou morte por qualquer causa

84 (3,2)

104 (4,0)

0,82 (0,61, 1,08)

TEV ou morte relacionada ao CV

61 (2,3)

77 (2,9)

0,80 (0,57, 1,11)

TEV, morte relacionada a TEV ou sangramento grave

73 (2,8)

118 (4,5)

0,62 (0,47, 0,83)

* Não inferior comparado à enoxaparina / varfarina (valor de p <0,0001)

A eficácia do apixaban no tratamento inicial de TEV foi consistente entre os pacientes que foram tratados para um PE [Risco Relativo 0,9; IC95% (0,5, 1,6)] ou TVP [risco relativo 0,8; IC 95% (0,5, 1,3)]. A eficácia entre os subgrupos, incluindo idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), função renal, extensão do índice PE, localização do trombo da TVP e uso prévio de heparina parenteral foi geralmente consistente.

O objetivo primário de segurança foi um sangramento grave. No estudo, o apixaban foi estatisticamente superior à enoxaparina / varfarina no endpoint de segurança primário [Risco Relativo 0,31, intervalo de confiança de 95% (0,17, 0,55), valor P <0,0001] (consulte a Tabela 11).

Tabela 11: Resultados de sangramento no estudo AMPLIFY

Apixaban

N = 2.676

n (%)

Enoxaparina / Varfarina

N = 2.689

n (%)

Risco relativo

(IC 95%)

Principal

15 (0,6)

49 (1,8)

0,31 (0,17, 0,55)

Major + CRNM

115 (4,3)

261 (9,7)

0,44 (0,36, 0,55)

Menor

313 (11,7)

505 (18,8)

0,62 (0,54, 0,70)

Todos

402 (15,0)

676 (25,1)

0,59 (0,53, 0,66)

O sangramento maior adjudicado e o sangramento CRNM em qualquer local anatômico foram geralmente mais baixos no grupo apixaban em comparação ao grupo enoxaparina / varfarina. Ocorreu sangramento gastrointestinal maior com ISTH adjuvado em 6 (0,2%) pacientes tratados com apixaban e 17 (0,6%) pacientes tratados com enoxaparina / varfarina.

ESTUDO AMPLIFICAR-EXT

No estudo AMPLIFY-EXT, um total de 2.482 pacientes foram randomizados para tratamento com apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia por via oral, apixaban 5 mg duas vezes ao dia por via oral ou placebo por 12 meses após completar 6 a 12 meses do tratamento inicial com anticoagulante. Desses, 836 pacientes (33,7%) participaram do estudo AMPLIFY antes da inscrição no estudo AMPLIFY-EXT.

A média de idade foi de 56,7 anos e 91,7% dos pacientes randomizados apresentaram eventos TEV não provocados.

No estudo, as duas doses de apixaban foram estatisticamente superiores ao placebo no endpoint primário de TEV recorrente, sintomático (TVP não fatal ou EP não fatal) ou morte por todas as causas (consulte a Tabela 12).

Tabela 12: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT

Apixaban

Apixaban

Placebo

Risco relativo (IC95%)

2,5 mg

(N = 840)

5,0 mg

(N = 813)

(N = 829)

Apix 2,5 mg vs. Placebo

Apix 5,0 mg vs. Placebo

n (%)

TEV recorrente ou morte por todas as causas

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

(0,15, 0,40) ¥

0,19

(0,11, 0,33) ¥

TVP *

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

EDUCAÇAO FISICA*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

Morte por todas as causas

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

TEV recorrente ou morte relacionada ao TEV

14 (1,7)

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

(0,11, 0,33)

0,20

(0,11, 0,34)

TEV recorrente ou morte relacionada ao CV

14 (1,7)

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

(0,10, 0,32)

0,19

(0,11, 0,33)

TVP não fatal 

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

(0,05, 0,26)

0,15

(0,07, 0,32)

PE não fatal 

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

(0,22, 1,21)

0,27

(0,09, 0,80)

Morte relacionada ao TEV

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

(0,06, 1,37)

0,45

(0,12, 1,71)

¥ valor p <0,0001

* Para pacientes com mais de um evento contribuindo para o endpoint composto, apenas o primeiro evento foi relatado (por exemplo, se um sujeito experimentou TVP e depois EP, apenas a TVP foi relatada)

† Os sujeitos individuais podem experimentar mais de um evento e ser representados nas duas classificações

A eficácia do apixaban na prevenção de recorrência de um TEV foi mantida em todos os subgrupos, incluindo idade, sexo, IMC e função renal.

O objetivo primário de segurança foi o sangramento maior durante o período de tratamento. No estudo, a incidência no sangramento maior nas duas doses de apixaban não foi estatisticamente diferente do placebo. Não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de + CRNM maior, menor e todos os sangramentos entre os grupos de tratamento com apixaban 2,5 mg duas vezes ao dia e placebo (ver Tabela 13).

Tabela 13: Resultados de sangramento no estudo AMPLIFY-EXT

Apixaban

Apixaban

Placebo

Risco relativo (IC95%)

2,5 mg

(N = 840)

5,0 mg

(N = 811)

(N = 826)

Apix 2,5 mg

vs. Placebo

Apix 5,0 mg

vs. Placebo

n (%)

Principal

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

(0,09, 2,64)

0,25

(0,03, 2,24)

Major + CRNM

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

(0,69, 2,10)

1,62

(0,96, 2,73)

Menor

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

(0,91, 1,75)

1,70

(1,25, 2,31)

Todos

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

(0,93, 1,65)

1,65

(1,26, 2,16)

Ocorreu hemorragia gastrointestinal major ISTH adjuvada em 1 (0,1%) paciente tratado com apixaban na dose de 5 mg duas vezes ao dia, nenhum paciente na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia e 1 (0,1%) paciente tratado com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de enviar os resultados dos estudos com Eliquis em um ou mais subconjuntos da população pediátrica em embolia e trombose venosa e arterial e trombose (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do apixaban é de aproximadamente 50% para doses de até 10 mg. O apixaban é rapidamente absorvido com concentrações máximas ( Cmax ) aparecendo 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido. A ingestão de alimentos não afeta a AUC ou a Cmax do apixaban na dose de 10 mg. Apixaban pode ser tomado com ou sem alimentos.

Apixaban demonstrates linear pharmacokinetics with dose proportional increases in exposure for oral doses up to 10 mg. At doses ≥ 25 mg apixaban displays dissolution limited absorption with decreased bioavailability. Apixaban exposure parameters exhibit low to moderate variability reflected by a within-subject and inter-subject variability of ~20% CV and ~30% CV, respectively.

Após administração oral de 10 mg de apixaban na forma de 2 comprimidos esmagados de 5 mg, suspensos em 30 mL de água, a exposição foi comparável à exposição após administração oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Após administração oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg com 30 g de purê de maçã, a Cmax e a AUC foram 21% e 16% inferiores, respectivamente, quando comparadas à administração de 2 comprimidos inteiros de 5 mg. A redução na exposição não é considerada clinicamente relevante.

Após a administração de um comprimido de apixaban esmagado de 5 mg, suspenso em 60 mL de D5W e administrado por sonda nasogástrica, a exposição foi semelhante à observada em outros ensaios clínicos envolvendo indivíduos saudáveis ​​que receberam uma única dose oral de 5 mg de apixaban.

Dado o perfil farmacocinético previsível e proporcional à dose do apixaban, os resultados de biodisponibilidade dos estudos realizados são aplicáveis ​​a doses mais baixas de apixaban.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminação

O Apixaban possui várias rotas de eliminação. Da dose administrada de apixaban em humanos, aproximadamente 25% foram recuperados como metabólitos, com a maioria recuperada nas fezes. A excreção renal de apixaban é responsável por aproximadamente 27% da depuração total. Contribuições adicionais da excreção intestinal biliar e direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.

O Apixaban tem uma depuração total de cerca de 3,3 L / he meia-vida de aproximadamente 12 horas.

O-desmetilação e hidroxilação na porção 3-oxopiperidinil são os principais locais de biotransformação. O apixaban é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 / 5, com contribuições menores do CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixaban inalterado é o principal componente relacionado ao medicamento no plasma humano, sem a presença de metabólitos circulantes ativos. O apixaban é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal

Não houve impacto da função renal comprometida no pico de concentração de apixaban. Houve um aumento na exposição ao apixabano correlacionado à diminuição da função renal, conforme avaliado através da depuração da creatinina medida. Em indivíduos com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 51-80 mL / min), moderada (depuração da creatinina 30-50 mL / min) e grave (depuração da creatinina 15-29 mL / min), as concentrações plasmáticas de apixabano (AUC) aumentaram 16 , 29 e 44%, respectivamente, em comparação com indivíduos com depuração normal da creatinina. O compromisso renal não teve efeito evidente na relação entre a concentração plasmática de apixaban e a atividade anti-FXa.

Em indivíduos com doença renal terminal (DRT), a AUC do apixaban aumentou 36% quando uma dose única de apixaban 5 mg foi administrada imediatamente após a hemodiálise, em comparação com a observada em indivíduos com função renal normal. A hemodiálise, iniciada duas horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixaban, diminuiu a AUC do apixaban em 14% nesses indivíduos com DRT, correspondendo a uma depuração de diix apixabana de 18 mL / min. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja um meio eficaz de gerenciar a overdose de apixaban.

Compromisso hepático

Em um estudo que comparou 8 indivíduos com comprometimento hepático leve, escore de Child-Pugh A 5 (n = 6) e escore 6 (n = 2) e 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado, escore de Child-Pugh B 7 (n = 6) e escore 8 (n = 2), para 16 indivíduos controle saudáveis, a farmacocinética em dose única e a farmacodinâmica do apixaban 5 mg não foram alteradas em indivíduos com comprometimento hepático. Alterações na atividade anti-fator Xa e INR foram comparáveis ​​entre indivíduos com comprometimento hepático leve a moderado e indivíduos saudáveis.

Idosos

Pacientes idosos (acima de 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas mais altas do que pacientes mais jovens, com os valores médios da AUC sendo aproximadamente 32% maiores e sem diferença na Cmax .

Gênero

A exposição ao apixaban foi aproximadamente 18% maior no sexo feminino do que no masculino.

Origem étnica e raça

Os resultados dos estudos da fase I não mostraram diferença discernível na farmacocinética do apixaban entre indivíduos brancos / caucasianos, asiáticos e negros / afro-americanos. Os resultados de uma análise farmacocinética da população em pacientes que receberam apixaban foram geralmente consistentes com os resultados da fase I.

Peso corporal

Comparado à exposição ao apixaban em indivíduos com peso corporal de 65 a 85 kg, o peso corporal> 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% menor e o peso corporal <50 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30% maior.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

A relação farmacocinética / farmacodinâmica (PK / PD) entre a concentração plasmática de apixaban e vários parâmetros de PD (atividade anti-FXa, INR, PT, aPTT) foi avaliada após a administração de uma ampla gama de doses (0,5 – 50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixaban e a atividade anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK / PD observada nos pacientes foi consistente com a estabelecida em indivíduos saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embrião-fetal e toxicidade juvenil.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram aqueles relacionados à ação farmacodinâmica do apixaban nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos de toxicidade, pouco ou nenhum aumento da tendência ao sangramento foi encontrado. No entanto, como isso pode ser devido a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em comparação aos seres humanos, esse resultado deve ser interpretado com cautela ao extrapolar para os seres humanos.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do tablet:

Lactose anidra

Celulose microcristalina (E460)

Croscarmelose de sódio

Laurilsulfato de sódio

Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento de filme:

Lactose monohidratada

Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171)

Triacetina

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer nenhuma condição especial de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters Alu-PVC / PVdC. Embalagens de 10, 20, 60, 168 e 200 comprimidos revestidos por película.

Blisters para dose unitária perfurados de PVC / PVdC de Alu de comprimidos revestidos por película de 60×1 e 100×1.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Nenhum requesito especial.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

 

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