Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen solução injectável em caneta pré-cheia

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isso permitirá a rápida identificação de novas informações de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas. Consulte a seção 4.8 para saber como relatar reações adversas.

1. Nome do medicamento

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Lyumjev 100 unidades / mL solução injetável em cartucho

Lyumjev 100 unidades / mL KwikPen solução injetável em caneta pré-cheia

Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen solução injectável em caneta pré-cheia

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada mL contém 100 unidades de insulina lispro * (equivalente a 3,5 mg).

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Cada frasco para injectáveis ​​contém 1000 unidades de insulina lispro em 10 ml de solução.

Lyumjev 100 unidades / mL solução injetável em cartucho

Cada cartucho contém 300 unidades de insulina lispro em 3 mL de solução.

Lyumjev 100 unidades / mL KwikPen solução injetável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 300 unidades de insulina lispro em 3 mL de solução.

Cada KwikPen fornece 1-60 unidades em etapas de 1 unidade em uma única injeção.

Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen solução injectável em caneta pré-cheia

Cada caneta pré-cheia contém 300 unidades de insulina lispro em 3 mL de solução.

Cada Junior KwikPen fornece 0,5 – 30 unidades em etapas de 0,5 unidades em uma única injeção.

* produzido em E. coli por tecnologia de DNA recombinante.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Solução injectável.

Solução aquosa transparente, incolor.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de diabetes mellitus em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Lyumjev é uma insulina durante a refeição para injeção subcutânea e deve ser administrada de zero a dois minutos antes do início da refeição, com a opção de administrar até 20 minutos após o início da refeição (consulte a seção 5.1).

Lyumjev 100 unidades / mL é adequado para infusão subcutânea contínua de insulina (CSII) e é usado para os requerimentos de insulina basal e bolus.

A dosagem inicial deve levar em consideração o tipo de diabetes, o peso do paciente e seus níveis de glicose no sangue.

O início precoce da ação deve ser considerado ao prescrever Lyumjev (consulte a seção 5.1). O ajuste contínuo da dose de Lyumjev deve basear-se nas necessidades metabólicas do paciente, nos resultados do monitoramento da glicemia e no objetivo do controle glicêmico. Podem ser necessários ajustes de dose, ao mudar de outra insulina, com alterações na atividade física, alterações nos medicamentos concomitantes, alterações no padrão das refeições (ou seja, quantidade e tipo de alimento, época da ingestão de alimentos), alterações na função renal ou hepática ou durante uma doença aguda para minimizar o risco de hipoglicemia ou hiperglicemia (ver secções 4.4 e 4.5).

Mudar de outro medicamento para insulina durante as refeições

Se estiver convertendo de outra insulina na hora das refeições para Lyumjev, a alteração poderá ser feita unidade a unidade. A potência dos análogos da insulina, incluindo Lyumjev, é expressa em unidades. Uma (1) unidade de Lyumjev corresponde a 1 unidade internacional (UI) de insulina humana ou 1 unidade de outros análogos de insulina de ação rápida.

Doses perdidas

Os pacientes que se esquecem de uma dose na hora das refeições devem monitorar seu nível de glicose no sangue para decidir se é necessária uma dose de insulina e retomar o esquema de doses usuais na próxima refeição.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

A segurança e eficácia de Lyumjev foram estabelecidas em doentes idosos com idades entre os 65 e os 75 anos. É recomendada uma monitorização rigorosa da glicose e a dose de insulina deve ser ajustada individualmente (ver secções 4.8, 5.1 e 5.2). A experiência terapêutica em pacientes com idade ≥ 75 anos é limitada.

Insuficiência renal

As necessidades de insulina podem ser reduzidas na presença de insuficiência renal. Em pacientes com insuficiência renal, o monitoramento da glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente.

Compromisso hepático

As necessidades de insulina podem ser reduzidas em pacientes com insuficiência hepática devido à capacidade reduzida de gliconeogênese e à quebra da insulina. Em pacientes com insuficiência hepática, o monitoramento da glicose deve ser intensificado e a dose ajustada individualmente.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Lyumjev em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Os pacientes devem ser treinados sobre o uso adequado e a técnica de injeção antes de iniciar o Lyumjev. Os pacientes devem ser instruídos a:

• Verifique sempre os rótulos de insulina antes da administração.

• Inspecione Lyumjev visualmente antes de usar e descarte se há partículas ou descoloração.

• Gire os locais de injeção ou infusão para reduzir o risco de lipodistrofia.

• Use um método de administração alternativo ou substituto, caso o sistema de entrega quebre.

Injeção subcutânea

Lyumjev deve ser injectado por via subcutânea no abdómen, braço, coxa ou nádegas (ver secção 5.2).

Lyumjev deve geralmente ser utilizado em combinação com uma insulina de ação intermediária ou de longa duração. Deve ser utilizado um local de injeção diferente se injetar ao mesmo tempo que outra insulina.

Ao injetar um vaso sanguíneo não deve ser inserido.

Os dispositivos devem ser descartados se alguma peça parecer quebrada ou danificada.

A agulha deve ser descartada após cada injeção.

Frascos de Lyumjev

Se for necessária a administração subcutânea por seringa, deve ser utilizado um frasco para injetáveis.

A seringa deve ter marcações de 100 unidades / mL.

Os pacientes que usam frascos para injetáveis ​​nunca devem compartilhar agulhas ou seringas.

Cartuchos Lyumjev

Lyumjev em cartuchos é adequado apenas para injeções subcutâneas de uma caneta reutilizável Lilly.

Os cartuchos Lyumjev não devem ser usados ​​com nenhuma outra caneta reutilizável, pois a precisão da dosagem não foi estabelecida com outras canetas.

As instruções de cada caneta individual devem ser seguidas para carregar o cartucho, prender a agulha e administrar a injeção de insulina.

Para evitar a possível transmissão de doenças, cada cartucho deve ser usado apenas por um paciente, mesmo que a agulha do dispositivo de administração seja trocada.

Lyumjev KwikPens

O KwikPen e o Junior KwikPen são adequados apenas para injeções subcutâneas.

O Lyumjev está disponível em duas concentrações: Lyumjev 100 unidades / mL KwikPen e Lyumjev 200 unidades / mL KwikPen. Veja o RCM separado para Lyumjev 200 unidades / mL KwikPen. O KwikPen fornece de 1 a 60 unidades em etapas de 1 unidade em uma única injeção. O Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen fornece 0,5 a 30 unidades em etapas de 0,5 unidades em uma única injeção. O número de unidades de insulina é mostrado na janela de doses da caneta, independentemente da concentração, e nenhuma conversão da dose deve ser feita ao transferir um paciente para uma nova concentração ou para uma caneta com uma etapa de dose diferente.

O Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen é adequado para pacientes que podem se beneficiar de ajustes mais finos na dose de insulina.

Para instruções detalhadas do usuário, consulte as instruções de uso fornecidas com o folheto informativo.

Para evitar a possível transmissão de doenças, cada caneta deve ser usada apenas por um paciente, mesmo que a agulha seja trocada.

CSII (bomba de insulina)

Use uma bomba adequada para infusão de insulina. Encha o reservatório da bomba com um frasco de Lyumjev 100 unidades / mL.

Os pacientes que usam uma bomba devem seguir as instruções fornecidas com a bomba e o conjunto de infusão.

Use o reservatório e o cateter corretos para a bomba.

Ao encher o reservatório da bomba, evite danificá-lo usando o comprimento correto da agulha no sistema de enchimento. O conjunto de infusão (tubo e cânula) deve ser trocado de acordo com as instruções nas informações do produto fornecidas com o conjunto de infusão.

Um mau funcionamento da bomba ou obstrução do conjunto de infusão pode resultar em um rápido aumento nos níveis de glicose (consulte a seção 4.4).

Uso intravenoso

Lyumjev 100 unidades / mL está disponível em frascos para injectáveis ​​se for necessária a administração de injecção intravenosa. Este medicamento não deve ser misturado com qualquer outra insulina ou qualquer outro medicamento, exceto os mencionados na seção 6.6.

Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

A administração intravenosa de Lyumjev 100 unidades / mL deve ser realizada sob supervisão médica.

4.3 Contra-indicações

Hipoglicemia.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Rastreabilidade

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registrados.

Hipoglicemia

A hipoglicemia é a reação adversa mais comum da terapia com insulina. O momento da hipoglicemia geralmente reflete o perfil de ação no tempo das formulações de insulina administradas. A hipoglicemia pode ocorrer mais cedo após uma injeção / infusão quando comparada com outras insulinas durante as refeições devido ao início mais precoce da ação de Lyumjev (ver seção 5.1).

A hipoglicemia pode ocorrer repentinamente e os sintomas podem diferir em cada indivíduo e mudar ao longo do tempo no mesmo indivíduo. Hipoglicemia grave pode causar convulsões, pode levar à inconsciência, pode colocar a vida em risco ou causar a morte. A conscientização sintomática da hipoglicemia pode ser menos pronunciada em pacientes com diabetes de longa data.

Hiperglicemia

O uso de doses inadequadas ou a descontinuação do tratamento pode levar a hiperglicemia e cetoacidose diabética; condições potencialmente letais.

Os pacientes devem ser educados para reconhecer os sinais e sintomas da cetoacidose e obter ajuda imediata quando houver suspeita de cetoacidose.

Necessidades de insulina e ajustes de dose

Alterações na insulina, concentração de insulina, fabricante, tipo ou método de administração podem afetar o controle glicêmico e predispor a hipoglicemia ou hiperglicemia. Essas alterações devem ser feitas com cautela sob rigorosa supervisão médica e a frequência do monitoramento da glicose deve ser aumentada. Para pacientes com diabetes tipo 2, podem ser necessários ajustes posológicos no tratamento antidiabético concomitante (ver seções 4.2 e 4.5).

Nos doentes com compromisso renal ou hepático, a monitorização da glicose deve ser intensificada e a dose ajustada individualmente (ver secção 4.2).

As necessidades de insulina podem aumentar durante doenças ou distúrbios emocionais.

O ajuste da dose também pode ser necessário se os pacientes realizarem atividade física aumentada ou mudarem sua dieta habitual. O exercício realizado imediatamente após uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicemia.

Hiperglicemia e cetoacidose devido a mau funcionamento do dispositivo da bomba de insulina

O mau funcionamento da bomba de insulina ou do conjunto de infusão de insulina pode levar rapidamente a hiperglicemia e cetoacidose. É necessária a rápida identificação e correção da causa da hiperglicemia ou cetose. Podem ser necessárias injeções subcutâneas intermediárias com Lyumjev.

Tiazolidinedionas (TZDs) usadas em combinação com insulina

Os TZDs podem causar retenção de líquidos relacionados à dose, principalmente quando usados ​​em combinação com insulina. A retenção de líquidos pode levar a ou agravar a insuficiência cardíaca. Pacientes tratados com insulina e TZD devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se houver insuficiência cardíaca, considere a descontinuação do TZD.

Hipersensibilidade e reações alérgicas

Alergia generalizada, grave e com risco de vida, incluindo anafilaxia, pode ocorrer com medicamentos à base de insulina, incluindo Lyumjev. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, interrompa Lyumjev.

Erros de medicação

Lyumjev não deve ser utilizado por pacientes com deficiência visual sem a ajuda de uma pessoa treinada.

Para evitar erros de medicação entre Lyumjev e outras insulinas, os pacientes precisam sempre verificar o rótulo da insulina antes de cada injeção.

Os pacientes devem sempre usar uma nova agulha para cada injeção para evitar infecções e uma agulha bloqueada. No caso de uma agulha bloqueada, ela deve ser substituída por uma nova agulha.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

As seguintes substâncias podem reduzir a necessidade de insulina: Medicamentos antidiabéticos (orais ou injetáveis), salicilatos, sulfonamidas, certos antidepressivos (inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), inibidores seletivos da recaptação da serotonina), inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), agentes bloqueadores do receptor da angiotensina II ou análogos da somatostatina.

As seguintes substâncias podem aumentar a necessidade de insulina: contraceptivos orais, corticosteróides, hormônios da tireóide, danazol, agentes simpatomiméticos, diuréticos ou hormônio do crescimento.

O álcool pode aumentar ou diminuir o efeito de Lyumjev na redução da glicose no sangue. O consumo de grandes quantidades de etanol concomitantemente ao uso de insulina pode levar a hipoglicemia grave.

Os betabloqueadores podem diminuir os sinais e sintomas da hipoglicemia.

Os TZDs podem causar retenção de líquidos relacionados à dose, principalmente quando usados ​​em combinação com insulina, e agravar a insuficiência cardíaca (ver seção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Uma grande quantidade de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1000 resultados da gravidez) indica ausência de toxicidade malformativa nem feto / neonatal da insulina lispro. Lyumjev pode ser usado durante a gravidez, se for clinicamente necessário.

É essencial manter um bom controle de um paciente com diabetes tratado com insulina (dependente de insulina ou gestacional) durante a gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem durante o primeiro trimestre e aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres. Após o parto, os requisitos de insulina normalmente retornam rapidamente aos valores pré-gravidez. Pacientes com diabetes devem ser aconselhados a informar seu médico se estiverem grávidas ou estiverem pensando em engravidar. O monitoramento cuidadoso do controle da glicose é essencial em pacientes grávidas com diabetes.

Amamentação

Lyumjev pode ser utilizado durante a amamentação. Pacientes com diabetes que estão amamentando podem precisar de ajustes na dose de insulina, dieta ou ambos.

Fertilidade

A insulina lispro não induziu comprometimento da fertilidade em estudos com animais.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

A capacidade do paciente de se concentrar e reagir pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Isso pode constituir um risco em situações em que essas habilidades são de especial importância (por exemplo, dirigir um carro ou usar máquinas).

Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar hipoglicemia durante a condução, isso é particularmente importante naqueles pacientes que têm consciência reduzida ou ausente dos sinais de alerta da hipoglicemia ou apresentam episódios frequentes de hipoglicemia. A conveniência de dirigir deve ser considerada nessas circunstâncias.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa relatada com mais frequência durante o tratamento é hipoglicemia (muito comum) (ver seções 4.2, 4.4 e 4.9).

As seguintes reações adversas relacionadas a ensaios clínicos estão listadas abaixo como termo preferido do MedDRA por classe de órgão do sistema e em ordem decrescente de incidência (muito comum: ≥ 1/10; comum: ≥ 1/100 a <1/10; incomum: ≥ 1 / 1.000 a <1/100; raro: ≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000; muito raro: <1 / 10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1. Reações adversas

Classe de órgãos do sistema MedDRA

Muito comum

Comum

Incomum

Distúrbios do metabolismo e nutriçãoHipoglicemia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosLipodistrofia
Erupção cutânea
Prurido
Perturbações gerais e alterações no local de administração

Reações no local da injeção

Edema

Reações alérgicas*

* Ver seção 4.8 Descrição dos eventos adversos selecionados

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

A hipoglicemia é a reação adversa mais comumente observada em pacientes em uso de insulina. A incidência de hipoglicemia grave nos estudos clínicos de Fase 3 de 26 semanas foi de 5,5% em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e de 0,9% em pacientes com diabetes tipo 2 (ver tabelas 2 e 3).

Os sintomas da hipoglicemia geralmente ocorrem de repente. Eles podem incluir apatia, confusão, palpitações, sudorese, vômito e dor de cabeça.

Não houve diferenças clinicamente significativas na frequência de hipoglicemia com a administração de Lyumjev ou do comparador (outro medicamento contendo insulina lispro) em todos os estudos. Nos estudos em que Lyumjev e o comparador foram administrados em momentos diferentes em relação às refeições, não houve diferenças clinicamente relevantes na frequência de hipoglicemia.

A hipoglicemia pode ocorrer mais cedo após uma injeção / infusão de Lyumjev em comparação com outras insulinas durante as refeições devido ao início precoce da ação.

Reações alérgicas

Alergia generalizada, grave e com risco de vida, incluindo anafilaxia, reações cutâneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensão e choque podem ocorrer com qualquer insulina, incluindo Lyumjev.

Reações no local da injeção

Tal como acontece com outras insulinas, os pacientes podem apresentar erupção cutânea, vermelhidão, inflamação, dor, hematomas ou prurido no local da injeção de Lyumjev. Essas reações são geralmente leves e geralmente desaparecem durante o tratamento continuado.

Imunogenicidade

A administração de insulina pode causar a formação de anticorpos insulínicos. A presença de anticorpos antidrogas não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética, eficácia ou segurança de Lyumjev.

Lipodistrofia

A administração de insulina, incluindo Lyumjev, pode resultar em lipodistrofia [lipohipertrofia (aumento ou espessamento do tecido), lipoatrofia (depressão na pele)] ou amiloidose cutânea (caroços sob a pele). A rotação contínua do local da injeção dentro da área específica da injeção pode ajudar a reduzir o risco de desenvolver essas reações.

Edema

Foram notificados casos de edema com insulinoterapia, principalmente se o controle metabólico anterior piorado pela insulinoterapia intensificada.

Populações especiais

Com base nos resultados de ensaios clínicos com insulina lispro em geral, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas observadas em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência renal ou hepática não indicam diferenças na experiência mais ampla na população em geral. As informações de segurança em pacientes muito idosos (≥ 75 anos) ou em pacientes com insuficiência renal moderada a grave ou insuficiência hepática são limitadas (ver seção 5.1).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via Reino Unido: Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem causa hipoglicemia com sintomas acompanhantes que incluem apatia, confusão, palpitações, sudorese, vômito e dor de cabeça.

A hipoglicemia pode ocorrer como resultado de um excesso de insulina lispro em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos. Episódios leves de hipoglicemia geralmente podem ser tratados com glicose oral. Episódios mais graves com coma, convulsão ou comprometimento neurológico podem ser tratados com glucagon ou glicose intravenosa concentrada. A ingestão e observação sustentadas de carboidratos podem ser necessárias, pois a hipoglicemia pode ocorrer novamente após aparente recuperação clínica. Podem ser necessários ajustes na dosagem do medicamento, no padrão das refeições ou no exercício.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados ​​no diabetes, insulinas e análogos para injeção, ação rápida, código ATC: A10AB04.

Mecanismo de ação

A atividade primária de Lyumjev é a regulação do metabolismo da glicose. As insulinas, incluindo a insulina lispro, a substância ativa em Lyumjev, exercem sua ação específica através da ligação a receptores de insulina. A insulina ligada ao receptor reduz a glicose no sangue, estimulando a captação periférica de glicose pelo músculo esquelético e pela gordura e inibindo a produção hepática de glicose. As insulinas inibem a lipólise e a proteólise e melhoram a síntese de proteínas.

Lyumjev é uma formulação de insulina lispro que contém citrato e treprostinil. O citrato aumenta a permeabilidade vascular local e o treprostinil induz a vasodilatação local para obter uma absorção acelerada da insulina lispro.

Efeitos farmacodinâmicos

Ação precoce e tardia da insulina

Foi realizado um estudo de pinça de glicose em 40 pacientes com diabetes tipo 1 que receberam Lyumjev e Humalog por via subcutânea como uma dose única de 15 unidades. Os resultados são fornecidos na Figura 1. Lyumjev demonstrou ser equipotente ao Humalog em uma unidade por unidade, mas seu efeito é mais rápido com uma duração de ação mais curta.

• O início da ação de Lyumjev foi 20 minutos após a dose, 11 minutos mais rápido que o Humalog.

• Durante os primeiros 30 minutos após a dose, Lyumjev teve um efeito redutor de glicose 3 vezes maior em comparação com o Humalog.

• O efeito máximo de Lyumjev para baixar a glicose ocorreu entre 1 e 3 horas após a injeção.

• A ação tardia da insulina, de 4 horas até o final da pinça de glicose, foi 54% menor com Lyumjev do que com Humalog.

• A duração da ação de Lyumjev foi de 5 horas, 44 minutos mais curta que o Humalog.

• A glicose total infundida durante a pinça foi comparável entre Lyumjev e Humalog.

Figura 1. Taxa média de infusão de glicose (GIR) em pacientes com diabetes tipo 1 após injeção subcutânea de Lyumjev ou Humalog (15 doses unitárias)

Da mesma forma, uma ação mais rápida da insulina no início e uma ação tardia na insulina foi observada com Lyumjev em pacientes com diabetes tipo 2.

O efeito total e máximo para redução da glicose de Lyumjev aumentou com a dose dentro do intervalo terapêutico. O início precoce e a ação total da insulina foram semelhantes quando Lyumjev foi administrado no abdômen, braço ou coxa.

Redução da glicemia pós-prandial (PPG)

Lyumjev reduziu o PPG durante uma refeição de teste padronizada durante o período completo de 5 horas de refeição de teste (alteração da AUC pré-refeição (0-5 h)) em comparação com o Humalog.

• Em pacientes com diabetes tipo 1, Lyumjev reduziu o PPG durante o período das refeições de teste de 5 horas em 32% quando administrado no início da refeição e 18% quando administrado 20 minutos após o início da refeição em comparação com o Humalog.

• Em pacientes com diabetes tipo 2, Lyumjev reduziu o PPG durante o período das refeições de teste de 5 horas em 26% quando administrado no início da refeição e 24% quando administrado 20 minutos após o início da refeição em comparação com o Humalog.

Comparação de Lyumjev 200 unidades / mL e Lyumjev 100 unidades / mL

A redução máxima e total da glicose foi comparável para Lyumjev 200 unidades / mL ou Lyumjev 100 unidades / mL. Nenhuma conversão de dose é necessária se você transferir um paciente entre os pontos fortes.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Lyumjev foi avaliada em 3 ensaios clínicos randomizados e ativos em adultos.

Diabetes Tipo 1 – Adultos

PRONTO-T1D foi um estudo de 26 semanas, tratamento para o alvo, que avaliou a eficácia de Lyumjev em 1222 pacientes em terapia de injeção diária múltipla. Os pacientes foram randomizados para Lyumjev durante as refeições às cegas, Humalog às refeições às cegas ou Lyumjev pós-refeição aberta, todos em combinação com insulina glargina ou insulina degludec. Lyumjev ou Humalog na hora da refeição foram injetados 0 a 2 minutos antes da refeição e Lyumjev pós-refeição foi injetado 20 minutos após o início da refeição.

Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2 e na Figura 2.

37,4% dos pacientes tratados com Lyumjev durante a refeição, 33,6% dos pacientes tratados com Humalog durante a refeição e 25,6% dos pacientes tratados com Lyumjev após a refeição atingiram uma meta de HbA1c <7%.

As doses basais, em bolus e totais de insulina foram semelhantes entre os braços do estudo em 26 semanas.

Após o período de 26 semanas, os dois braços de tratamento cegos continuaram a 52 semanas. HbA1c não foi estatisticamente significativamente diferente entre os tratamentos no endpoint de 52 semanas.

Tabela 2 Resultados do ensaio clínico de bolus basal de 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 1

Hora da refeição Lyumjev + insulina basalHumalog na hora das refeições + insulina basalLyumjev pós-refeição + insulina basal
Número de sujeitos randomizados (N)

451

442

329

HbA 1c (%)
Linha de base ➔ semana 26

7.34 ➔ 7.21

7.33➔7.29

7.36➔7.42

Alterar da linha de base

-0,13

-0,05

0,08

Diferença de tratamento

-0,08 [-0,16, -0,00] C

0,13 [0,04, 0,22] D

HbA 1c (mmol / mol)
Linha de base ➔ semana 26

56.7➔55.3

56.7➔56.1

56,9➔57,6

Alterar da linha de base

-1,4

-0,6

0,8

Diferença de tratamento

-0,8 [-1,7, 0,00] C

1,4 [0,5, 2,4] D

1 hora de excursão glicêmica pós-prandial (mg / dL) A
Linha de base ➔ semana 26

77,3 ➔46,4

71,5 ➔74,3

76.3➔87.5

Alterar da linha de base

-28,6

-0,7

12,5

Diferença de tratamento

-27,9 [-35,3, -20,6] C, E

13,2 [5,0, 21,4] D

1 hora de excursão pós-prandial à glicose (mmol / L) A
Linha de base ➔ semana 26

4.29➔2.57

3,97 .14,13

4.24➔4.86

Alterar da linha de base

-1,59

-0,04

0,70

Diferença de tratamento

-1,55 [-1,96, -1,14] C, E

0,73 [0,28,1,19] D

2 horas de excursão glicêmica pós-prandial (mg / dL) A
Linha de base ➔ semana 26

112,7➔72,7

101,6 ➔103,9

108,0 ➔97,2

Alterar da linha de base

-34,7

-3,5

-10,2

Diferença de tratamento

-31,2 [-41,1, -21,2] C, E

-6,7 [-17,6, 4,3] D .
Excursão de glicose pós-prandial de 2 horas (mmol / L) A
Linha de base ➔ semana 26

6.26➔4.04

5.64➔5.77

5.99➔5.40

Alterar da linha de base

-1,93

-0,20

-0,56

Diferença de tratamento

-1,73 [-2,28, -1,18] C, E

-0,37 [-0,98, -0,24] D

Peso corporal (Kg)
Linha de base ➔ semana 26

77.3➔77.9

77.3➔78.2

77.6➔78.1

Alterar da linha de base

0,6

0,8

0,7

Diferença de tratamento

-0,2 [-0,6, 0,1] A

-0,1 [-0,5, 0,3] D

Hipoglicemia grave B (% de pacientes)

5,5%

5,7%

4,6%

A semana 26 e a alteração dos valores da linha de base são baseadas nas médias dos mínimos quadrados (médias ajustadas).

O intervalo de confiança de 95% é indicado em ‘ []’ .

Um teste de refeições

B Hipoglicemia grave é definida como episódio que requer assistência de outra pessoa devido ao comprometimento neurológico do paciente.

C A diferença é para as refeições Lyumjev – Humalog para as refeições.

D A diferença é para Lyumjev pós-refeição – Humalog na hora das refeições.

E Estatisticamente significante a favor das refeições Lyumjev.

Figura 2. Evolução da glicemia durante o teste de tolerância às refeições mistas na semana 26 em pacientes com diabetes tipo 1

PPG = glicose pós-prandial

Lyumjev e Humalog administrados na hora das refeições

Lyumjev + 20 = Lyumjev foi injetado 20 minutos após o início da refeição.

* p <0,05 para comparação pareada em Lyumjev versus Humalog

^ p <0,05 para comparação pareada em Lyumjev +20 versus Humalog

#p <0,05 para comparação por pares em Lyumjev +20 versus Lyumjev

Monitoramento contínuo de glicose (CGM) em Diabetes Tipo 1 – Adultos

Um subconjunto de pacientes (N = 269) participou de uma avaliação dos perfis ambulatoriais de glicose de 24 horas capturados com CGM cego. Na avaliação de 26 semanas, os pacientes tratados com Lyumjev demonstraram melhora estatisticamente significativa no controle de PPG durante a avaliação CGM de excursões de glicose ou área incremental sob a curva (AUC) 0 – 2 horas, 0 – 3 horas e 0 – 4 horas após as refeições em comparação com os pacientes tratados com Humalog. Pacientes tratados com as refeições Lyumjev relataram um tempo estatisticamente significativamente maior no intervalo (6h à meia-noite), com 603 minutos no intervalo (3,9 a 10 mmol / L, 71 – 180 mg / dL) e 396 minutos no intervalo (3,9 a 7,8 mmol) / L, 71 a 140 mg / dL), 44 e 41 minutos a mais que os pacientes com Humalog, respectivamente.

Diabetes Tipo 2 – Adultos

O PRONTO-T2D foi um ensaio de tratamento com objetivo de 26 semanas que avaliou a eficácia de Lyumjev em 673 pacientes, randomizados para as refeições cegas Lyumjev ou para as refeições cegas Humalog, ambas em combinação com uma insulina basal (insulina glargina ou insulina degludec) em regime de bolus basal. Lyumjev na hora da refeição ou Humalog na hora da refeição foram injetados 0 a 2 minutos antes da refeição.

Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3 e na Figura 3.

58,2% dos pacientes tratados com Lyumjev na hora das refeições e 52,5% dos pacientes tratados com Humalog na hora das refeições atingiram uma meta de HbA1c <7%.

As doses basais, em bolus e totais de insulina foram semelhantes entre os braços do estudo no final do estudo.

Tabela 3 Resultados do ensaio clínico de bolus basal em 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2

Hora da refeição Lyumjev + insulina basalHumalog na hora das refeições + insulina basal
Número de sujeitos randomizados (N)

336

337

HbA 1c (%)
Linha de base ➔ semana 26

7.28➔6.92

7.31➔6.86

Alterar da linha de base

-0,38

-0,43

Diferença de tratamento

0,06 [-0,05, 0,16]

HbA 1c (mmol / mol)
Linha de base ➔ semana 26

56,0➔52,1

56,4➔51,5

Alterar da linha de base

-4,1

-4,7

Diferença de tratamento

0,6 [-0,6, 1,8]

1 hora de excursão glicêmica pós-prandial (mg / dL) A
Linha de base ➔ semana 26

76.6➔63.1

77.1➔74.9

Alterar da linha de base

-13,8

-2,0

Diferença de tratamento

-11,8 [-18,1, -5,5] C

1 hora de excursão pós-prandial à glicose (mmol / L) A
Linha de base ➔ semana 26

4.25➔3.50

4.28➔4.16

Alterar da linha de base

-0,77

-0,11

Diferença de tratamento

-0,66 [-1,01, -0,30] C

2 horas de excursão glicêmica pós-prandial (mg / dL) A
Linha de base ➔ semana 26

99,3➔80,4

99.6➔97.8

Alterar da linha de base

-19,0

-1,6

Diferença de tratamento

-17,4 [-25,3, -9,5] C

Excursão de glicose pós-prandial de 2 horas (mmol / L) A
Linha de base ➔ semana 26

5.51➔4.47

5.53➔5.43

Alterar da linha de base

-1,06

-0,09

Diferença de tratamento

-0,96 [-1,41, -0,52] C

Peso corporal (Kg)
Linha de base ➔ semana 26

89,8➔91,3

90,0 ➔91,6

Alterar da linha de base

1.4

1.7

Diferença de tratamento

-0,2 [-0,7, 0,3]

Hipoglicemia grave (% de pacientes) B

0,9%

1,8%

A semana 26 e a alteração dos valores da linha de base são baseadas nas médias dos mínimos quadrados (médias ajustadas).

O intervalo de confiança de 95% é indicado em ‘ []’ . A diferença é para Lyumjev na hora da refeição – Humalog na hora da refeição.

Um teste de refeições

B Hipoglicemia grave é definida como episódio que requer assistência de outra pessoa devido ao comprometimento neurológico do paciente.

C Estatisticamente significante a favor das refeições Lyumjev.

Figura 3. Evolução da glicemia durante o teste de tolerância às refeições mistas na semana 26 em pacientes com diabetes tipo 2

PPG = glicose pós-prandial

Lyumjev e Humalog administrados na hora das refeições

Os dados são LSM (SE), * p <0,05

Idosos

Nos dois estudos clínicos de 26 semanas, 187 de 1.116 (17%) pacientes tratados com Lyumjev com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2 tinham ≥ 65 anos de idade e 18 de 1.116 (2%) tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais em segurança ou eficácia entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Diabetes tipo 1 – adultos. CSII

O PRONTO-Pump foi um estudo cruzado de 12 semanas (2 períodos de 6 semanas), duplo-cego, que avaliou a compatibilidade e segurança de Lyumjev e Humalog com um sistema CSII externo em pacientes que usaram um monitor contínuo de glicose durante o estudo. Não houve diferença estatisticamente significante no tratamento da taxa ou incidência de falhas no conjunto de infusão (n = 49).

No período 1 do estudo transversal, Lyumjev teve uma redução numericamente maior na HbA1c média do que o Humalog. A redução de Lyumjev foi de -0,39% [- 4,23 mmol / mol] de uma linha de base de 6,97% [52,68 mmol / mol] e a redução de Humalog foi de – 0,25% [- 2,78 mmol / mol] de uma linha de base de 7,17% [54,89 mmol / mol ] Lyumjev teve uma duração média estatisticamente significativamente maior de glicose nos intervalos de 71 a 140 mg / dL (3,9 a 7,8 mmol / L) dentro de 1 e 2 horas após o início do café da manhã em comparação com o Humalog.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da insulina lispro foi acelerada e a duração da exposição foi menor em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com diabetes após a injeção de Lyumjev em comparação com o Humalog. Em pacientes com diabetes tipo 1:

• A insulina lispro apareceu em circulação aproximadamente 1 minuto após a injeção de Lyumjev, cinco minutos mais rápido que o Humalog.

• O tempo até a concentração máxima de 50% foi 14 minutos mais curto com Lyumjev em comparação com Humalog.

• Após a injeção de Lyumjev, houve sete vezes mais insulina lispro em circulação durante os primeiros 15 minutos em comparação com o Humalog e três vezes mais insulina lispro durante os primeiros 30 minutos em comparação com o Humalog.

• Após a administração de Lyumjev, o tempo até a concentração máxima de insulina lispro foi alcançado em 57 minutos.

• Após a injeção de Lyumjev, houve 41% menos insulina lispro em circulação após 3 horas após a injeção em comparação com o Humalog.

• A duração da exposição à insulina lispro para Lyumjev foi 60 minutos menor em comparação com o Humalog.

• A exposição total à insulina lispro (razão e IC95% de 1,03 (0,973, 1,09) e concentração máxima (razão e IC95% de 1,06 (0,97, 1,16) foram comparáveis ​​entre Lyumjev e Humalog.

Nos pacientes do tipo 1, a variabilidade diária [CV%] de Lyumjev foi de 13% para a exposição total à insulina lispro (AUC, 0 – 10h) e 23% para a concentração máxima de insulina lispro ( Cmax). A biodisponibilidade absoluta da insulina lispro após administração subcutânea de Lyumjev no abdômen, braço e coxa foi de aproximadamente 65%. A absorção acelerada da insulina lispro é mantida, independentemente do local da injeção (abdome, braço e coxa). Não há dados de exposição disponíveis após a injeção nas nádegas.

A concentração máxima e o tempo até a concentração máxima foram comparáveis ​​nas regiões do abdômen e do braço; o tempo até a concentração máxima foi maior e a concentração máxima mais baixa para a coxa.

A exposição total à insulina lispro e a concentração máxima de insulina lispro aumentaram proporcionalmente com o aumento das doses subcutâneas de Lyumjev na faixa de doses de 7U a 30U.

CSII

A absorção de insulina lispro foi acelerada quando Lyumjev foi administrado por CSII em pacientes com diabetes tipo 1.

• O tempo para atingir 50% da concentração máxima foi de 14 minutos, 9 minutos mais curto que no Humalog.

• Após a administração de Lyumjev, 1,5 vezes mais insulina lispro estava disponível durante os primeiros 30 minutos em comparação com o Humalog.

Comparação de Lyumjev 200 unidades / mL e Lyumjev 100 unidades / mL

Os resultados de um estudo em indivíduos saudáveis ​​demonstraram que o Lyumjev 200 unidades / mL é bioequivalente ao Lyumjev 100 unidades / mL após a administração de uma dose única de 15 unidades para a área sob curva sérica de concentração sérica de insulina lispro-tempo do tempo zero ao infinito e insulina máxima concentração de lispro. A absorção acelerada de insulina lispro após administração de 200 unidades / mL foi semelhante à observada com Lyumjev 100 unidades / mL. Nenhuma conversão de dose é necessária se você transferir um paciente entre os pontos fortes.

Distribuição

A média geométrica (% coeficiente de variação [CV%]) do volume de distribuição de insulina lispro (Vd) foi de 34 L (30%) após a administração intravenosa de Lyumjev como uma injeção em bolus de uma dose unitária de 15 em indivíduos saudáveis.

Eliminação

A depuração média geométrica (CV%) da insulina lispro foi de 32 L / hora (22%) e a semi-vida média da insulina lispro foi de 44 minutos após a administração intravenosa de Lyumjev como uma injeção em bolus de uma dose unitária de 15 em indivíduos saudáveis.

Populações especiais

Em indivíduos adultos, idade, sexo e raça não afetaram a farmacocinética e a farmacodinâmica de Lyumjev. Não existem dados disponíveis sobre crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Pacientes com insuficiência renal e hepática

A insuficiência renal e hepática não é conhecida por afetar a farmacocinética da insulina lispro.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade na reprodução e desenvolvimento após exposição à insulina lispro.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Glicerol

Hexa-hidrato de cloreto de magnésio

Metacresol

Citrato de sódio di-hidratado

Treprostinil sódico

Óxido de zinco

Água para preparações injectáveis

Ácido clorídrico e hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com qualquer outra insulina ou qualquer outro medicamento, exceto os mencionados na seção 6.6.

6.3 Prazo de validade

Antes de usar

2 anos

Após o primeiro uso

28 dias

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Quando o frasco é diluído para administração intravenosa

A estabilidade química em uso físico foi demonstrada por 14 dias a 2–8 ° C e 28 horas a 20-25 ° C quando protegido da luz. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam mais de 24 horas a 2-8 ° C, a menos que a diluição tenha ocorrido em condições assépticas controladas e validadas (consulte 6.6).

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes de usar

Armazene na geladeira (2 ° C – 8 ° C).

Não congele.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Após o primeiro uso

Não conservar acima de 30 ° C.

Não congele.

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Lyumjev 100 unidades / mL solução injetável em cartucho

Não refrigerar.

Mantenha a tampa da caneta uma vez inserido o cartucho, para proteger da luz.

Lyumjev 100 unidades / mL KwikPen solução injetável em caneta pré-cheia

Não refrigerar.

Mantenha a tampa da caneta para proteger da luz.

Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen solução injectável em caneta pré-cheia

Não refrigerar.

Mantenha a tampa da caneta para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Frascos para injetáveis ​​de vidro transparente tipo I, selados com rolhas de halobutil e fixados com vedantes de alumínio.

Frasco de 10 mL: embalagens de 1 ou 2 frascos ou 5 (5 embalagens de 1) frascos.

Lyumjev 100 unidades / mL solução injetável em cartucho

Cartuchos de vidro transparente tipo I, selados com vedantes de disco fixados com vedantes de alumínio e êmbolos de halobutil.

Cartucho de 3 mL: Embalagens de 2, 5 ou 10 cartuchos.

Lyumjev 100 unidades / mL KwikPen solução injetável em caneta pré-cheia

Cartuchos de vidro transparente tipo I, selados com vedantes de disco fixados com vedantes de alumínio e êmbolos de halobutil.

Os cartuchos de 3 mL são selados em um injetor de caneta descartável KwikPen.

O medicamento é embalado em uma caixa branca com faixas azuis escuras e uma imagem da caneta. O KwikPen é cinza, o botão de dose é azul com bordas elevadas.

3 mL KwikPen: Embalagens de 2 canetas pré-cheias, 5 canetas pré-cheias ou uma embalagem múltipla de 10 (2 embalagens de 5) canetas pré-cheias.

Lyumjev 100 unidades / mL Junior KwikPen solução injectável em caneta pré-cheia

Cartuchos de vidro transparente tipo I, selados com vedantes de disco fixados com vedantes de alumínio e êmbolos de halobutil.

Os cartuchos de 3 mL são selados em um injetor de caneta descartável Junior KwikPen.

O medicamento é acondicionado em uma caixa branca com faixas de pêssego, faixas azul claro e azul escuro e uma imagem da caneta. O Junior KwikPen é cinza, o botão de dose é pêssego com bordas elevadas.

3 ml Junior KwikPen: Embalagens de 2 canetas pré-cheias, 5 canetas pré-cheias ou uma embalagem múltipla de 10 (2 embalagens de 5) canetas pré-cheias.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Lyumjev deve parecer claro e incolor. Não deve ser usado se estiver turvo, colorido ou tiver partículas ou aglomerados.

Lyumjev não deve ser utilizado se tiver sido congelado.

Uma nova agulha sempre deve ser colocada antes de cada uso. As agulhas não devem ser reutilizadas. Agulhas não estão incluídas.

Lyumjev 100 unidades / ml solução injetável em frasco para injetáveis

Uso intravenoso

O frasco para injetáveis ​​Lyumjev 100 unidades / mL pode ser diluído para concentrações de 0,1 a 1,0 unidade / mL em solução injetável de glicose a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / mL (0,9%) para uso intravenoso. A compatibilidade foi demonstrada em copolímero de etileno-propileno e poliolefina com sacos de cloreto de polivinila.

Recomenda-se que o sistema seja preparado antes de iniciar a infusão para o paciente.

CSII

O frasco para injetáveis ​​Lyumjev 100 unidades / mL pode ser usado para encher uma bomba de infusão contínua de insulina por um período máximo de 9 dias. Tubulações nas quais os materiais da superfície interna são feitos de polietileno ou poliolefina foram avaliadas e consideradas compatíveis com o uso da bomba.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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