Natpar 50 microgramas / dose pó e solvente para solução para cartuchos de injeção

1. Nome do medicamento

Natpar 25 microgramas / dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 50 microgramas / dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 75 microgramas / dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 100 microgramas / dose pó e solvente para solução injetável

2. Composição qualitativa e quantitativa

Natpar 25 microgramas

Cada dose contém 25 microgramas de hormona paratiróide (rDNA) * em solução de 71,4 microlitros após reconstituição.

Cada cartucho contém 350 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA).

Natpar 50 microgramas

Cada dose contém 50 microgramas de hormona paratiróide (rDNA) em solução de 71,4 microlitros após reconstituição.

Cada cartucho contém 700 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA).

Natpar 75 microgramas

Cada dose contém 75 microgramas de hormona paratiróide (rDNA) em solução de 71,4 microlitros após reconstituição.

Cada cartucho contém 1050 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA).

Natpar 100 microgramas

Cada dose contém 100 microgramas de hormona paratiróide (rDNA) em solução de 71,4 microlitros após reconstituição.

Cada cartucho contém 1400 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA).

* O hormônio paratireóide (rDNA), produzido em E. coli usando a tecnologia do DNA recombinante, é idêntico à sequência de 84 aminoácidos do hormônio paratireóide endógeno humano.

Excipiente (s) com efeito conhecido

Cada dose contém 0,32 mg de sódio.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Pó e solvente para solução injectável.

O pó é branco e o solvente é uma solução transparente e incolor.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

O Natpar é indicado como tratamento adjuvante de pacientes adultos com hipoparatireoidismo crônico que não podem ser adequadamente controlados apenas com a terapia padrão.

4.2 Posologia e modo de administração

Geral

O tratamento deve ser supervisionado por um médico ou outro profissional de saúde qualificado com experiência no tratamento de pacientes com hipoparatireoidismo.

O objetivo do tratamento com Natpar é alcançar o controle calcaêmico e reduzir os sintomas (ver também a seção 4.4). A otimização dos parâmetros do metabolismo do fosfato de cálcio deve estar alinhada às diretrizes terapêuticas atuais para o tratamento do hipoparatireoidismo.

Antes de iniciar e durante o tratamento com Natpar:

• Confirme se os estoques de vitamina D 25-OH são suficientes.

• Confirme se o magnésio sérico está dentro do intervalo de referência.

Posologia

Iniciando o Natpar

1. Inicie o tratamento com 50 microgramas uma vez ao dia como injeção subcutânea na coxa (alterne a coxa todos os dias). Se o cálcio sérico pré-dose for> 2,25 mmol / L, pode ser considerada uma dose inicial de 25 microgramas.

2. Em pacientes que usam vitamina D ativa, diminua a dose de vitamina D ativa em 50%, se o cálcio sérico pré-dose estiver acima de 1,87 mmol / L.

3. Em pacientes que usam suplementos de cálcio, mantenha a dose de suplemento de cálcio.

4. Meça a concentração sérica de cálcio pré-dose dentro de 2 a 5 dias. Se o cálcio sérico pré-dose estiver abaixo de 1,87 mmol / L ou acima de 2,55 mmol / L, essa medida deve ser repetida no dia seguinte.

5. Ajuste a dose do suplemento ativo de vitamina D ou cálcio ou ambos com base no valor sérico de cálcio e na avaliação clínica (isto é, sinais e sintomas de hipocalcemia ou hipercalcemia). Os ajustes sugeridos para Natpar, vitamina D ativa e suplementos de cálcio com base nos níveis séricos de cálcio são fornecidos abaixo:

Ajustar primeiro

Ajustar segundo

Ajustar terceiro

Cálcio sérico pré-dose

Natpar

Formas ativas de vitamina D

Suplemento de cálcio

Acima do limite superior do normal (ULN) (2,55 mmol / L) *

Considere reduzir ou interromper o Natpar e reavaliar por meio da medição do cálcio sérico

Diminuir ou interromper **

Diminuir

Superior a 2,25 mmol / L e abaixo do limite superior do normal (2,55 mmol / L) *

Considere redução

Diminuir ou interromper **

Nenhuma alteração ou diminuição se a vitamina D ativa já tiver sido descontinuada antes desta etapa de titulação

Menor ou igual a 2,25 mmol / L e acima de 2 mmol / L

Sem alteração

Sem alteração

Sem alteração

Inferior a 2 mmol / L

Considerar aumento após pelo menos 2-4 semanas em dose estável

Aumentar

Aumentar

* O valor do ULN pode variar conforme o laboratório

** Interrompa em pacientes que recebem a menor dose disponível

6. Repita as etapas 4 e 5 até que a concentração sérica pré-dose de cálcio sérico esteja dentro da faixa de 2,0-2,25 mmol / L, a vitamina D ativa tenha sido descontinuada e a suplementação de cálcio seja suficiente para atender às necessidades diárias.

Ajustes posológicos de Natpar após o período de início

A concentração sérica de cálcio deve ser monitorada durante a titulação (ver seção 4.4).

A dose de Natpar pode ser aumentada em incrementos de 25 microgramas aproximadamente a cada 2 a 4 semanas, até uma dose diária máxima de 100 microgramas. A titulação para baixo a um mínimo de 25 microgramas pode ocorrer a qualquer momento.

Recomenda-se medir o cálcio sérico corrigido à albumina 8 a 12 horas após a administração de Natpar. Se o cálcio sérico pós-dose for> ULN, reduza primeiro os suplementos ativos de vitamina D e cálcio e monitore o progresso. As medições de cálcio sérico pré e pós-dose devem ser repetidas e confirmadas dentro de uma faixa aceitável antes que a titulação para uma dose mais alta de Natpar seja considerada. Se o cálcio sérico pós-dose permanecer> ULN, a suplementação oral de cálcio deve ser ainda mais reduzida ou interrompida (consulte também a tabela de ajuste em Iniciando o Natpar ).

Em qualquer nível de dose de Natpar, se o cálcio sérico pós-dose corrigido pela albumina exceder o LSN e toda a vitamina D ativa e cálcio oral forem retidos, ou se houver sintomas sugestivos de hipercalcemia, a dose de Natpar deverá ser reduzida (ver seção 4.4). .

Dose perdida

No caso de dose esquecida, o Natpar deve ser administrado assim que razoavelmente possível e fontes exógenas adicionais de cálcio e / ou vitamina D ativa devem ser tomadas com base nos sintomas de hipocalcemia.

Interrupção ou descontinuação do tratamento

A interrupção abrupta ou descontinuação de Natpar pode resultar em hipocalcemia grave. A descontinuação temporária ou permanente do tratamento com Natpar deve ser acompanhada pelo monitoramento dos níveis séricos de cálcio e pelo ajuste, conforme necessário, de cálcio exógeno e / ou vitamina D ativa (ver seção 4.4).

Populações especiais

Idosos

Veja a seção 5.2.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 a 80 mL / min). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (pontuação total de 7 a 9 na escala de Child-Pugh). Não existem dados disponíveis em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Natpar em crianças com menos de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Modo de administração

Natpar é adequado para a auto-administração do paciente. Os pacientes devem ser treinados nas técnicas adequadas de injeção pelo médico ou enfermeiro, especialmente durante o uso inicial.

Cada dose deve ser administrada como uma injeção subcutânea uma vez por dia em coxas alternadas.

Para instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração e sobre a utilização do injetor de caneta, consulte a seção 6.6 e as instruções incluídas no folheto informativo.

Natpar não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

4.3 Contra-indicações

Natpar está contra-indicado em pacientes:

– com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1

– que estão recebendo ou que receberam radioterapia anteriormente no esqueleto

– com malignidades esqueléticas ou metástases ósseas

– com risco inicial aumentado de osteossarcoma, como doentes com doença óssea de Paget ou doenças hereditárias

– com elevações inexplicadas de fosfatase alcalina específica do osso

– com pseudo-hipoparatireoidismo.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Rastreabilidade

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados.

O objetivo do tratamento com Natpar é atingir uma concentração sérica de cálcio pré-dose de 2,0-2,25 mmol / L e uma concentração sérica de cálcio pós-dose de 8 a 12 horas após a dose <2,55 mmol / L.

Acompanhamento dos pacientes durante o tratamento

Os níveis séricos de cálcio pré-dose e, em alguns casos, pós-dose devem ser monitorizados durante o tratamento com Natpar (ver secção 4.2). Em um ensaio clínico multicêntrico, os valores de cálcio sérico corrigido com albumina (ACSC) 6 a 10 horas após a dose foram, em média, 0,25 mmol / L mais altos que os valores pré-dose, com um aumento máximo observado de 0,7 mmol / L. As doses de cálcio, vitamina D ou Natpar podem precisar ser reduzidas se for observada hipercalcemia pós-dose, mesmo se as concentrações de cálcio pré-dose forem aceitáveis ​​(consulte a seção 4.2).

Hipercalcemia

Hipercalcemia foi relatada em ensaios clínicos com Natpar. A hipercalcemia ocorreu geralmente durante o período de titulação, durante o qual as doses de cálcio oral, vitamina D ativa e Natpar estavam sendo ajustadas. A hipercalcemia pode ser minimizada seguindo a dose recomendada, as informações de monitoramento e perguntando aos pacientes sobre quaisquer sintomas de hipercalcemia. Se houver hipercalcemia grave (> 3,0 mmol / L ou acima do limite superior do normal com sintomas), a hidratação e a interrupção temporária do Natpar devem ser consideradas o cálcio e a vitamina D ativa até o cálcio sérico voltar à faixa normal. Em seguida, considere retomar o Natpar, cálcio e vitamina D ativa em doses mais baixas (ver seções 4.2 e 4.8).

Hipocalcemia

Hipocalcemia, uma manifestação clínica comum de hipoparatireoidismo, foi relatada em ensaios clínicos com Natpar. A maioria dos eventos hipocalcêmicos que ocorreram nos ensaios clínicos foram de gravidade leve a moderada. No cenário pós-comercialização, foram relatados casos de hipocalcemia sintomática, incluindo casos que resultaram em convulsões, em pacientes em tratamento com Natpar. O risco de hipocalcemia grave é mais alto depois que o Natpar é retido, esquecido ou interrompido abruptamente, mas pode ocorrer a qualquer momento. A descontinuação temporária ou permanente de Natpar deve ser acompanhada pelo monitoramento dos níveis séricos de cálcio e pelo aumento de cálcio exógeno e / ou fontes ativas de vitamina D, conforme necessário. A hipocalcemia pode ser minimizada seguindo a dose recomendada, as informações de monitoramento,

Uso concomitante com glicosídeos cardíacos

A hipercalcemia de qualquer causa pode predispor à toxicidade do digital. Nos doentes em uso de Natpar concomitantemente com glicosídeos cardíacos (como digoxina ou digitoxina), monitore os níveis séricos de cálcio e glicosídeo cardíaco e os pacientes em busca de sinais e sintomas de toxicidade digital (consulte a seção 4.5).

Doença renal ou hepática grave

O Natpar deve ser utilizado com precaução em doentes com doença renal ou hepática grave, porque não foram avaliados em ensaios clínicos.

Uso em adultos jovens

Natpar deve ser utilizado com precaução em doentes adultos jovens com epífises abertas, dado que estes doentes podem ter um risco aumentado de osteossarcoma (ver secção 4.3).

Uso em pacientes idosos

Os estudos clínicos de Natpar não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se a resposta nesses indivíduos é diferente dos indivíduos mais jovens.

Taquifilaxia

O efeito do Natpar no aumento do cálcio pode diminuir ao longo do tempo em alguns pacientes. A resposta da concentração sérica de cálcio à administração de Natpar deve ser monitorada periodicamente para detectar isso e considerar o diagnóstico de taquifilaxia.

Se a concentração sérica de 25-OH vitamina D for baixa, a suplementação adequada poderá restaurar a resposta sérica de cálcio ao Natpar (ver secção 4.2).

Urolitíase

Natpar não foi estudado em pacientes com urolitíase. Natpar deve ser usado com cautela em pacientes com urolitíase ativa ou recente devido ao potencial de exacerbar essa condição.

Hipersensibilidade

Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes que tomaram Natpar. As reações de hipersensibilidade podem incluir anafilaxia, dispneia, angioedema, urticária, erupção cutânea, etc. Se ocorrerem sinais ou sintomas de uma reação grave de hipersensibilidade, o tratamento com Natpar deve ser interrompido e a reação de hipersensibilidade deve ser tratada de acordo com o padrão de atendimento. Os pacientes devem ser monitorados até que os sinais e sintomas resolvam (consulte as seções 4.3 e 4.8). Se o Natpar for descontinuado, é necessária a monitorização da hipocalcemia (ver secção 4.2).

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os efeitos inotrópicos dos glicosídeos cardíacos são afetados pelos níveis séricos de cálcio. O uso combinado de Natpar e glicosídeos cardíacos (por exemplo, digoxina ou digitoxina) pode predispor os pacientes à toxicidade do digital, se ocorrer hipercalcemia. Não foi realizado nenhum estudo de interação medicamentosa com glicosídeos cardíacos e Natpar (ver seção 4.4).

Para qualquer medicamento que afete os níveis séricos de cálcio (por exemplo, lítio, tiazidas), os níveis séricos de cálcio dos pacientes devem ser monitorados.

A administração concomitante de ácido alendrônico e Natpar pode levar a uma redução no efeito poupador de cálcio, o que pode interferir na normalização do cálcio sérico. O uso concomitante de Natpar com bifosfonatos não é recomendado.

O Natpar é uma proteína que não é metabolizada e não inibe as enzimas hepáticas microssômicas metabolizadoras de medicamentos (por exemplo, isoenzimas do citocromo P450). O Natpar não está ligado às proteínas e tem um baixo volume de distribuição.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de Natpar em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (ver seção 5.3).

Um risco para a mulher grávida ou o desenvolvimento do feto não pode ser excluído. É necessário tomar uma decisão sobre iniciar ou descontinuar o tratamento com Natpar durante a gravidez, levando em consideração os riscos conhecidos da terapia versus os benefícios para a mulher.

Amamentação

Não se sabe se Natpar é excretado no leite humano.

Os dados farmacológicos disponíveis em animais mostraram excreção de Natpar no leite (ver secção 5.3).

Um risco para os recém-nascidos / bebês não pode ser excluído. É necessário decidir se deve interromper a amamentação ou interromper a terapia com Natpar, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos do Natpar na fertilidade humana. Os dados em animais não indicam comprometimento da fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

A Natpar não tem ou tem influência desprezível na capacidade de dirigir e usar máquinas. Como os sintomas neurológicos podem ser um sinal de hipoparatireoidismo não controlado, os pacientes com distúrbios cognitivos ou de atenção devem ser aconselhados a abster-se de dirigir ou usar máquinas até que os sintomas diminuam.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes entre os pacientes tratados com Natpar foram hipercalcemia, hipocalcemia e suas manifestações clínicas associadas, incluindo dor de cabeça, diarréia, vômito, parestesia, hipoestesia e hipercalciúria. Nos estudos clínicos, essas reações foram geralmente leves a moderadas em gravidade e transitórias e foram gerenciadas com ajustes de Natpar, cálcio e / ou doses ativas de vitamina D (ver seções 4.4 e 5.1).

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas para pacientes tratados com Natpar no estudo controlado por placebo e na experiência pós-comercialização estão listadas abaixo por classe e frequência de órgãos do sistema MedDRA. As frequências são definidas como muito comuns (≥1 / 10), comuns (≥1 / 100 a <1/10) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). Todas as reações adversas identificadas na experiência pós-comercialização estão em itálico.

Classe de órgãos do sistemaMuito frequentes (≥1 / 10)Comum (≥1 / 100 a <1/10)Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Distúrbios do sistema imunológicoReações de hipersensibilidade (dispneia, angioedema, urticária, erupção cutânea)
Distúrbios do metabolismo e nutriçãohipercalcemia, hipocalcemiahipomagnesemia  , tetania 
Distúrbios psiquiátricosansiedade  , insônia *
Distúrbios do sistema nervosodor de cabeça * , † , hipoestesia  , parestesia sonolência*
Cardiopatiaspalpitações * , †
Distúrbios vasculareshipertensão*
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaistosse 
Problemas gastrointestinaisdiarréia * , † , náusea *, vômito *dor abdominal superior *
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosartralgia *, espasmos musculares contração muscular  , dor musculoesquelética  , mialgia  , dor no pescoço  , dor nas extremidades
Distúrbios renais e urinárioshipercalciúria *, polakiúria 
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoastenia *, dor no peito  , fadiga, reações no local da injeção, sede *
Investigaçõesanticorpo anti-PTH positivo, 25-hidroxicolecalciferol no sangue diminuiu  , vitamina D diminuiu
* Sinais e sintomas potencialmente associados à hipercalcemia observados nos ensaios clínicos.

 Sinais e sintomas potencialmente associados à hipocalcemia observados nos ensaios clínicos.

Descrição das reações adversas selecionadas

Hipercalcemia e hipocalcemia foram comumente encontradas durante o período de titulação da dose. O risco de hipocalcemia grave foi maior após a retirada do Natpar. Foram notificados casos de hipocalcemia resultando em convulsões pós-comercialização (ver secção 4.4).

Reações no local da injeção

No estudo controlado por placebo, 9,5% (8/84) dos pacientes tratados com Natpar e 15% (6/40) dos pacientes tratados com placebo experimentaram uma reação no local da injeção, todos com gravidade leve ou moderada.

Imunogenicidade

Consistente com as propriedades potencialmente imunogênicas de medicamentos contendo peptídeos, a administração de Natpar pode desencadear o desenvolvimento de anticorpos. No estudo controlado por placebo em adultos com hipoparatireoidismo, a incidência de anticorpos contra o hormônio antiparatireoidiano (PTH) foi de 8,8% (3/34) e 5,9% (1/17) em pacientes que receberam administração subcutânea de 50 a 100 microgramas de Natpar ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas, respectivamente.

Em todos os estudos clínicos em pacientes com hipoparatireoidismo após o tratamento com Natpar por até 4 anos, a taxa de incidência de imunogenicidade foi de 17/87 (19,5%) e não pareceu aumentar ao longo do tempo. Esses 17 pacientes tinham anticorpos anti-PTH de baixo título e, destes, 3 se tornaram subsequentemente negativos para anticorpos. A natureza transitória aparente dos anticorpos para o PTH é provavelmente devida ao baixo título. Três desses pacientes tinham anticorpos com atividade neutralizante; esses pacientes mantiveram uma resposta clínica sem evidência de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas via

Reino Unido

Esquema de Cartão Amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Website: www.hpra.ie

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem pode causar hipercalcemia, cujos sintomas podem incluir palpitações cardíacas, alterações no ECG, hipotensão, náusea, vômito, tontura e dor de cabeça. A hipercalcemia grave pode ser uma condição com risco de vida que requer cuidados médicos urgentes e monitoramento cuidadoso (consulte a seção 4.4).

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Homeostase do cálcio, hormônios paratireóides e análogos, código ATC: H05AA03

Mecanismo de ação

O hormônio da paratireóide endógeno (PTH) é secretado pelas glândulas paratireóides como um polipeptídeo de 84 aminoácidos. O PTH exerce sua ação através de receptores do hormônio da paratireóide na superfície celular, presentes no tecido ósseo, renal e nervoso. Os receptores do hormônio da paratireóide pertencem à família dos receptores de proteína acoplados ao G.

O PTH tem uma variedade de funções fisiológicas críticas que incluem seu papel central na modulação dos níveis séricos de cálcio e fosfato dentro de níveis estritamente regulados, regulação da excreção renal de cálcio e fosfato, ativação da vitamina D e manutenção da rotatividade óssea normal.

O Natpar é produzido em E. coli usando a tecnologia de DNA recombinante e é idêntico à sequência de 84 aminoácidos do hormônio da paratireóide endógeno humano.

Efeitos farmacodinâmicos

O PTH (1-84) é o principal regulador da homeostase plasmática do cálcio. No rim, o PTH (1-84) aumenta a reabsorção tubular renal de cálcio e promove a excreção de fosfato.

O efeito geral do PTH é aumentar a concentração sérica de cálcio, reduzir a excreção urinária de cálcio e diminuir a concentração sérica de fosfato.

Natpar tem a mesma sequência de aminoácidos primária que o hormônio da paratireóide endógeno e pode-se esperar que tenha as mesmas ações fisiológicas.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e a eficácia clínica do Natpar em adultos com hipoparatireoidismo derivam de 1 estudo randomizado, controlado por placebo e um estudo de extensão aberto. Nesses estudos, o Natpar foi autoadministrado, com doses diárias variando de 25 a 100 microgramas por injeção subcutânea.

Estudo 1 – SUBSTITUIR

O objetivo deste estudo foi manter o cálcio sérico com o Natpar, reduzindo ou substituindo o cálcio oral e a vitamina D. ativa. O estudo foi realizado por 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico. Neste estudo, pacientes com hipoparatireoidismo crônico que receberam cálcio e formas ativas de vitamina D (metabolito da vitamina D ou análogos) foram randomizados para Natpar (n = 84) ou placebo (n = 40). A idade média foi de 47,3 anos (variação de 19 a 74 anos); 79% eram do sexo feminino. Os pacientes apresentaram hipoparatireoidismo por uma média de 13,6 anos.

Na randomização, as formas ativas de vitamina D foram reduzidas em 50% e os pacientes foram alocados em Natpar 50 microgramas diariamente ou placebo. A randomização foi seguida por uma fase de titulação de Natpar de 12 semanas e uma fase de manutenção de dose de 12 semanas de Natpar.

Noventa por cento dos pacientes randomizados completaram 24 semanas de tratamento.

Para a análise de eficácia, os indivíduos que preencheram três componentes de um critério de resposta em três partes foram considerados respondedores. Um respondedor foi definido usando um parâmetro de eficácia primário composto de pelo menos uma redução de 50% da dose ativa inicial de vitamina D E de pelo menos uma redução de 50% do cálcio oral inicial E uma concentração sérica total de cálcio corrigida pela albumina mantida ou normalizada em comparação com o valor basal (≥ 1,875 mmol / L) e não excedeu o limite superior da faixa normal de laboratório.

No final do tratamento, 46/84 (54,8%) pacientes tratados com Natpar alcançaram o endpoint primário versus 1/40 (2,5%) com placebo (p <0,001).

Na semana 24, para os pacientes que concluíram o estudo, 34/79 (43%) dos pacientes Natpar eram independentes do tratamento ativo com vitamina D e estavam recebendo não mais que 500 mg de citrato de cálcio, em comparação com 2/33 (6,1%) pacientes com placebo (p <0,001).

Sessenta e nove por cento (58/84) dos indivíduos randomizados para Natpar mostraram uma redução no cálcio oral de ≥50% em comparação com 7,5% (3/40) dos indivíduos randomizados para receber placebo. A variação percentual média da linha de base no cálcio oral foi de -51,8% (DP 44,6) nos indivíduos que receberam Natpar em comparação com 6,5% (DP 38,5) no grupo placebo (p <0,001). Além disso, 87% (73/84) dos pacientes tratados com Natpar apresentaram uma redução ≥50% na vitamina D ativa oral, versus 45% (18/40) no grupo placebo.

Estudo 2 – RACE

O Estudo 2 é um estudo de extensão aberto, a longo prazo, da dose subcutânea diária de Natpar em pacientes com hipoparatireoidismo que concluíram estudos anteriores com Natpar.

Um total de 49 pacientes foram incluídos no estudo. Os pacientes receberam doses de 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas ou 100 microgramas / dia por até aproximadamente 60 meses (média de 1161 dias, variação de 41 a 1820 dias).

Os resultados demonstram a durabilidade dos efeitos fisiológicos do Natpar por mais de 60 meses, incluindo a manutenção dos níveis séricos médios de cálcio corrigidos pela albumina (n = 49, 2,11 ± 0,19 mmol / L), uma diminuição em relação à linha de base na excreção urinária de cálcio (n = 47, – 2,23 ± 5,9 mmol / 24 h), uma diminuição no fosfato sérico (n = 49, -0,29 ± 0,28 mmol / L) e a manutenção do produto normal de fosfato de cálcio (n = 49, <4,4 mmol 2 / L 2 ).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de enviar os resultados dos estudos com Natpar em um ou mais subconjuntos da população pediátrica em hipoparatireoidismo (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

Este medicamento foi autorizado ao abrigo do regime de “aprovação condicional”. Isso significa que são aguardadas mais evidências sobre este medicamento.

A Agência Europeia de Medicamentos analisará novas informações sobre este medicamento pelo menos a cada ano e este RCM será atualizado conforme necessário.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Natpar após administração subcutânea na coxa de indivíduos com hipoparatireoidismo foi consistente com a observada em mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa que receberam hormônio da paratireóide na coxa e no abdômen.

Absorção

O Natpar administrado por via subcutânea tinha uma biodisponibilidade absoluta de 53%.

Distribuição

Após administração intravenosa, Natpar tem um volume de distribuição de 5,35 L no estado estacionário.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a depuração do Natpar é principalmente um processo hepático com menor papel desempenhado pelos rins.

Eliminação

No fígado, o hormônio da paratireóide é clivado pelas catepsinas. No rim, o hormônio da paratireóide e os fragmentos do terminal C são eliminados por filtração glomerular.

Relação farmacocinética / farmacodinâmica

O hormônio da paratireóide (rDNA) foi avaliado em um estudo aberto de PK / PD no qual 7 pacientes com hipoparatireoidismo receberam doses subcutâneas únicas de 50 e 100 microgramas com intervalo de lavagem de 7 dias entre as doses.

As concentrações plasmáticas máximas ( Tmax média ) de Natpar ocorrem dentro de 5 a 30 minutos e um segundo pico geralmente menor em 1 a 2 horas. A meia-vida terminal aparente (t 1/2 ) foi de 3,02 e 2,83 horas para a dose de 50 e 100 microgramas, respectivamente. Os aumentos médios máximos de cálcio sérico, que ocorreram às 12 horas, foram de aproximadamente 0,125 mmol / L e 0,175 mmol / L com a dose de 50 e 100 microgramas, respectivamente.

Efeito no metabolismo mineral

O tratamento com Natpar aumenta a concentração sérica de cálcio em pacientes com hipoparatireoidismo, e esse aumento ocorre de maneira relacionada à dose. Após uma única injeção do hormônio da paratireóide (rDNA), o cálcio total total no soro atingiu seu nível máximo entre 10 e 12 horas. A resposta calcaêmica é mantida por mais de 24 horas após a administração.

Excreção urinária de cálcio

O tratamento com Natpar produz uma diminuição na excreção urinária de cálcio em 13 e 23% (dose de 50 e 100 microgramas, respectivamente) para um nadir no período de 3 a 6 horas, que retorna aos níveis de pré-dosagem em 16 a 24 horas.

Fosfato

Após a injeção com Natpar, os níveis séricos de fosfato diminuem proporcionalmente aos níveis de PTH (1-84) nas primeiras 4 horas e persistem 24 horas após a injeção.

Vitamina D ativa

O soro 1,25- (OH) 2 D aumenta após uma dose única de Natpar aos níveis máximos em cerca de 12 horas, com um retorno aos níveis basais próximos às 24 horas. Um aumento maior nos níveis de 1,25- (OH) 2 D no soro foram observadas com os 50 microgramas da dose do que com a dose de 100 microgramas, provavelmente devido a uma inibição directa da enzima 25-hidroxivitamina D-1-hidroxilase renal pela cálcio sérico.

Populações especiais

Compromisso hepático

Foi realizado um estudo farmacocinético em indivíduos sem hipoparatireoidismo em 6 homens e 6 mulheres com comprometimento hepático moderado (Classificação de Child-Pugh de 7-9 [Grau B]) em comparação com um grupo pareado de 12 indivíduos com função hepática normal. Na sequência de uma dose única de 100 microgramas por via subcutânea, a média C max corrigido-C de linha de base e no máximo valores foram de 18% a 20% maior nos indivíduos com deficiência moderadamente do que naqueles com função normal. Não houve diferenças aparentes nos perfis séricos totais de cálcio-tempo-concentração entre os dois grupos de função hepática. Não é recomendado ajuste da dose de Natpar em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados em doentes com compromisso hepático grave.

Insuficiência renal

A farmacocinética após uma dose subcutânea única de 100 microgramas de Natpar foi avaliada em 16 indivíduos não comprometidos (depuração da creatinina (CL cr )> 80 mL / min) e 16 indivíduos com insuficiência renal. A concentração máxima média ( Cmax ) de PTH após 100 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA) em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (CL cr 30 a 80 mL / min) foi aproximadamente 23% maior do que a observada em indivíduos com normalidade função renal. A exposição a PTH tal como medido por AUC 0-último e AUC corrigidas da linha de base- 0-último foi de aproximadamente 3,9% e 2,5%, respectivamente, maior do que a observada para os indivíduos com função renal normal.

Com base nesses resultados, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (CL cr 30 a 80 mL / min). Não foram realizados estudos em pacientes em diálise renal. Não há dados em pacientes com insuficiência renal grave.

População pediátrica

Dados farmacocinéticos em pacientes pediátricos não estão disponíveis.

Idosos

Os estudos clínicos com Natpar não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se a resposta nesses indivíduos é diferente dos indivíduos mais jovens.

Gênero

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre os sexos no estudo REPLACE.

Peso

Não é necessário ajuste da dose com base no peso.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, mutagenicidade, toxicidade para fertilidade e reprodução geral e tolerância local.

Os ratos tratados com injeções diárias de Natpar por 2 anos apresentaram formação óssea exagerada dependente da dose e aumento da incidência de tumores ósseos, incluindo osteossarcoma, provavelmente devido a um mecanismo não genotóxico. Devido às diferenças na fisiologia óssea em ratos e humanos, a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não foram observados osteossarcomas em ensaios clínicos.

O Natpar não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário precoce em ratos, o desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos ou o desenvolvimento pré / pós-natal em ratos. Uma quantidade mínima de Natpar é excretada no leite de ratos lactantes.

Em macacos que receberam doses diárias subcutâneas por 6 meses, houve um aumento na ocorrência de mineralização tubular renal nos níveis de exposição 2,7 vezes os níveis de exposição clínica na dose mais alta.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Em pó

Cloreto de Sódio

Manitol

Ácido cítrico monohidratado

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Solvente

Metacresol

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

Solução reconstituída

Após a reconstituição, a estabilidade química e física da solução em uso foi demonstrada por até 14 dias quando armazenada em uma geladeira (2 ° C – 8 ° C) e por até 3 dias quando armazenada fora da geladeira e não acima de 25 ° C durante o período de uso de 14 dias.

Mantenha a caneta contendo um cartucho reconstituído firmemente fechado para proteger da luz.

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazene na geladeira (2 ° C – 8 ° C).

Não congele.

Mantenha o cartucho dentro do seu suporte na embalagem exterior para proteger da luz.

Para condições de armazenamento após reconstituição do medicamento, consulte a seção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O cartucho de câmara dupla de vidro dentro do suporte do cartucho é feito de vidro tipo I com 2 rolhas de borracha de bromobutil e uma tampa de crimpagem (alumínio) com um selo de borracha de bromobutil.

Natpar 25 microgramas

Cada cartucho no suporte roxo contém 350 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA) na forma de pó na primeira câmara e 1000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondentes a 14 doses).

Natpar 50 microgramas

Cada cartucho no suporte do cartucho vermelho contém 700 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA) na forma de pó na primeira câmara e 1000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondentes a 14 doses).

Natpar 75 microgramas

Cada cartucho no suporte cinza contém 1050 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA) na forma de pó na primeira câmara e 1000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondentes a 14 doses).

Natpar 100 microgramas

Cada cartucho no suporte azul contém 1400 microgramas de hormônio da paratireóide (rDNA) na forma de pó na primeira câmara e 1000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondentes a 14 doses).

Tamanho da embalagem: Caixa contendo 2 cartuchos.

As cores da caixa / cartucho são usadas para indicar os diferentes pontos fortes:

25 microgramas – Roxo

50 microgramas – vermelho

75 microgramas – cinza

100 microgramas – azul

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O hormônio da paratireóide (rDNA) é injetado usando o cartucho com uma caneta reutilizável. Cada caneta deve ser usada por apenas um paciente. Uma nova agulha estéril deve ser usada para cada injeção. Use agulhas de caneta 31 G x 8 mm. Após a reconstituição, o líquido deve ser incolor e praticamente livre de partículas estranhas; o hormônio da paratireóide (rDNA) não deve ser usado se a solução reconstituída estiver turva, colorida ou contiver partículas visíveis.

NÃO AGITE durante ou após a reconstituição; agitação pode causar desnaturação da substância ativa.

Leia as instruções de uso fornecidas no folheto informativo da embalagem antes de usar a caneta reutilizável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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