Posaconazol AHCL 40 mg / mL suspensão oral

1. Nome do medicamento

Posaconazol AHCL 40 mg / mL suspensão oral

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada ml de suspensão oral contém 40 mg de posaconazol.

Excipiente (s) com efeito conhecido

Este medicamento contém aproximadamente 1,75 g de glicose por 5 mL de suspensão.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Suspensão oral

Suspensão de fluxo livre branca a esbranquiçada.

4. Dados clínicos

4.1 Indicações terapêuticas

A suspensão oral de posaconazol AHCL é indicada para utilização no tratamento das seguintes infecções por fungos em adultos (ver secção 5.1):

– Aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária à anfotericina B ou itraconazol ou em pacientes intolerantes a esses medicamentos;

– Fusariose em pacientes com doença refratária à anfotericina B ou em pacientes intolerantes à anfotericina B;

– Cromoblastomicose e micetoma em pacientes com doença refratária ao itraconazol ou em pacientes intolerantes ao itraconazol;

– Coccidioidomicose em pacientes com doença refratária à anfotericina B, itraconazol ou fluconazol ou em pacientes intolerantes a esses medicamentos.

– Candidíase orofaríngea: como terapia de primeira linha em pacientes com doença grave ou imunocomprometidos, nos quais se espera que a resposta à terapia tópica seja ruim.

A refratariedade é definida como progressão da infecção ou falha na melhora após um período mínimo de 7 dias de doses terapêuticas anteriores da terapia antifúngica eficaz.

A suspensão oral de Posaconazol AHCL também é indicada para profilaxia de infecções fúngicas invasivas nos seguintes pacientes:

– Pacientes que recebem quimioterapia de indução de remissão para leucemia mielóide aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD) que se espera resultem em neutropenia prolongada e que correm alto risco de desenvolver infecções fúngicas invasivas;

– Receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) submetidos a terapia imunossupressora de altas doses para doenças do enxerto versus hospedeiro e com alto risco de desenvolver infecções fúngicas invasivas.

4.2 Posologia e modo de administração

Não permutabilidade entre comprimidos de posaconazol e suspensão oral de Posaconazol AHCL

O comprimido e a suspensão oral não devem ser utilizados indiferentemente devido às diferenças entre estas duas formulações na frequência da administração, administração com a concentração de droga no plasma alimentar e no plasma alcançada. Portanto, siga as recomendações de dosagem específicas para cada formulação.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de infecções fúngicas ou nos cuidados de suporte em pacientes de alto risco para os quais o posaconazol é indicado como profilaxia.

Posologia

O posaconazol também está disponível em comprimidos de 100 mg gastro-resistentes e 300 mg de concentrado para solução para perfusão. Os comprimidos de posaconazol são a formulação preferida para otimizar as concentrações plasmáticas e geralmente fornecem exposições mais altas às drogas plasmáticas do que a suspensão oral de posaconazol.

A dose recomendada é mostrada na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada de acordo com a indicação.

IndicaçãoDose e duração da terapia

(Veja a seção 5.2)

Infecções fúngicas refractários invasivos (IFI) / doentes com FII intolerante a um r linha terapêutica200 mg (5 mL) quatro vezes ao dia. Como alternativa, os pacientes que podem tolerar alimentos ou suplementos nutricionais podem tomar 400 mg (10 mL) duas vezes ao dia durante ou imediatamente após uma refeição ou suplemento nutricional.

A duração da terapia deve ser baseada na gravidade da doença subjacente, na recuperação da imunossupressão e na resposta clínica.

Candidíase orofaríngeaDose de carga de 200 mg (5 mL) uma vez por dia no primeiro dia e, em seguida, 100 mg (2,5 mL) uma vez por dia durante 13 dias.

Cada dose de Posaconazol AHCL deve ser administrada durante ou imediatamente após uma refeição, ou um suplemento nutricional em pacientes que não toleram alimentos para melhorar a absorção oral e garantir a exposição adequada.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas200 mg (5 mL) três vezes ao dia. Cada dose de Posaconazol AHCL deve ser administrada durante ou imediatamente após uma refeição, ou um suplemento nutricional em pacientes que não toleram alimentos para melhorar a absorção oral e garantir a exposição adequada. A duração da terapia é baseada na recuperação de neutropenia ou imunossupressão. Para pacientes com leucemia mielóide aguda ou síndromes mielodisplásicas, a profilaxia com Posaconazol AHCL deve começar vários dias antes do início previsto da neutropenia e continuar por 7 dias após a contagem de neutrófilos subir acima de 500 células por mm 3 .

Populações especiais

Insuficiência renal

Não é esperado um efeito da insuficiência renal na farmacocinética do posaconazol e não é recomendado ajuste da dose (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Dados limitados sobre o efeito da insuficiência hepática (incluindo a classificação Child-Pugh C da doença hepática crônica) na farmacocinética do posaconazol demonstram um aumento na exposição ao plasma em comparação com indivíduos com função hepática normal, mas não sugerem que o ajuste da dose seja necessário (consulte seções 4.4 e 5.2). Recomenda-se ter cuidado devido ao potencial de maior exposição ao plasma.

População pediátrica

A segurança e eficácia do posaconazol em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos nas seções 5.1 e 5.2, mas nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.

Modo de administração

Para uso oral.

A suspensão oral deve ser bem agitada antes do uso. Os frascos que mostram qualquer sedimentação visível devem ser agitados vigorosamente por no mínimo 10 segundos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

Coadministração com alcalóides do ergot (ver secção 4.5).

A administração concomitante com os substratos do CYP3A4 terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, uma vez que isso pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas destes medicamentos, levando ao prolongamento do intervalo QTc e a ocorrência rara de torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

A administração concomitante com os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Hipersensibilidade

Não há informações sobre a sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos azólicos. Deve-se ter cuidado ao prescrever Posaconazol AHCL a pacientes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática

Foram notificadas reações hepáticas (por exemplo, elevações leves a moderadas da ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e / ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. Os testes elevados da função hepática eram geralmente reversíveis com a descontinuação da terapia e, em alguns casos, esses testes normalizaram sem interrupção da terapia. Raramente, foram relatadas reações hepáticas mais graves com resultados fatais.

O posaconazol deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso hepático devido à experiência clínica limitada e à possibilidade de os níveis plasmáticos de posaconazol poderem ser mais elevados nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização da função hepática

Os testes de função hepática devem ser avaliados no início e durante o curso da terapia com posaconazol. Os pacientes que desenvolvem testes anormais da função hepática durante o tratamento com Posaconazol AHCL devem ser monitorados rotineiramente quanto ao desenvolvimento de lesão hepática mais grave. O tratamento do paciente deve incluir avaliação laboratorial da função hepática (particularmente testes de função hepática e bilirrubina). A descontinuação do Posaconazol AHCL deve ser considerada se os sinais e sintomas clínicos forem consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Prolongamento do intervalo QTc

Alguns azóis têm sido associados ao prolongamento do intervalo QTc. O posaconazol AHCL não deve ser administrado com medicamentos que são substratos para o CYP3A4 e são conhecidos por prolongar o intervalo QTc (ver secções 4.3 e 4.5). O posaconazol AHCL deve ser administrado com cautela em pacientes com condições pró-arrítmicas, como:

– Prolongamento QTc congênito ou adquirido

– Cardiomiopatia, principalmente na presença de insuficiência cardíaca

– Bradicardia sinusal

– Arritmias sintomáticas existentes

– Uso concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QTc (exceto os mencionados na seção 4.3).

Os distúrbios eletrolíticos, especialmente aqueles que envolvem níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorados e corrigidos conforme necessário antes e durante a terapia com posaconazol.

Interações medicamentosas

O posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser utilizado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Midazolam e outros benzodiazepínicos

Devido ao risco de sedação prolongada e possível administração concomitante de depressão respiratória do posaconazol com quaisquer benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, midazolam, triazolam, alprazolam), só deve ser considerado se for claramente necessário. O ajuste da dose de benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4 deve ser considerado (ver secção 4.5).

Toxicidade da vincristina

A administração concomitante de antifúngicos azólicos, incluindo posaconazol, com vincristina foi associada a neurotoxicidade e outras reações adversas graves, incluindo convulsões, neuropatia periférica, síndrome da secreção inadequada de hormônios antidiuréticos e íleo paralítico. Reserve antifúngicos de azol, incluindo posaconazol, para pacientes que recebem um alcalóide da vinca, incluindo vincristina, que não têm opções alternativas de tratamento antifúngico (consulte a seção 4.5).

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), certos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona), efavirenz e cimetidina

As concentrações de posaconazol podem ser significativamente reduzidas em combinação; portanto, o uso concomitante com posaconazol deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco (consulte a seção 4.5).

Disfunção gastrointestinal

Existem dados farmacocinéticos limitados em pacientes com disfunção gastrointestinal grave (como diarréia grave). Pacientes com diarréia ou vômito graves devem ser monitorados de perto quanto a infecções fúngicas inovadoras.

Excipientes

Este medicamento contém aproximadamente 1,75 g de glicose por 5 mL de suspensão. Pacientes com má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 5 ml de suspensão, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos no posaconazol

O posaconazol é metabolizado via glucuronidação por UDP (enzimas da fase 2) e é um substrato para o efluxo de glicoproteína-p (P-gp) in vitro. Portanto, inibidores (por exemplo, verapamil, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, certos anticonvulsivantes etc.) dessas vias de depuração podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol, respectivamente.

Rifabutina

A rifabutina (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva do tempo de concentração plasmática) do posaconazol para 57% e 51%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e indutores similares (por exemplo, rifampicina) deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco. Veja também abaixo o efeito do posaconazol nos níveis plasmáticos de rifabutina.

Efavirenz

O efavirenz (400 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUC do posaconazol em 45% e 50%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e efavirenz deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente ultrapasse o risco.

Fosamprenavir

A combinação de fosamprenavir com posaconazol pode levar à diminuição das concentrações plasmáticas de posaconazol. Se a administração concomitante for necessária, recomenda-se um monitoramento rigoroso das infecções por fungos. A administração repetida da dose de fosamprenavir (700 mg duas vezes ao dia x 10 dias) diminuiu a Cmax e a AUC da suspensão oral posaconazol (200 mg uma vez ao dia no  dia, 200 mg duas vezes ao dia no  dia e 400 mg duas vezes ao dia x 8 dias) em 21% e 23%, respectivamente. O efeito do posaconazol nos níveis de fosamprenavir quando o fosamprenavir é administrado com ritonavir é desconhecido.

Fenitoína

A fenitoína (200 mg uma vez ao dia) diminuiu a Cmax e a AUC do posaconazol em 41% e 50%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e indutores similares (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona) deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco.

2 antagonistas dos receptores e inibidores da bomba de protões

As concentrações plasmáticas de posaconazol (C max e AUC) foram reduzidas em 39% quando o posaconazol foi administrado com cimetidina (400 mg duas vezes por dia) devido à absorção reduzida possivelmente secundária a uma diminuição na produção de ácido gástrico. A administração concomitante de posaconazol com antagonistas dos receptores H2 deve ser evitada, se possível. Do mesmo modo, a administração de 400 mg de posaconazol com esomeprazol (40 mg por dia) diminuiu a Cmax e AUC médias em 46% e 32%, respectivamente, em comparação com a administração de 400 mg de posaconazol isoladamente. A administração concomitante de posaconazol com inibidores da bomba de prótons deve ser evitada, se possível.

Comida

A absorção de posaconazol é significativamente aumentada pelos alimentos (ver secções 4.2 e 5.2).

Efeitos do posaconazol em outros medicamentos

O posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 pode resultar em grandes aumentos na exposição aos substratos do CYP3A4, como exemplificado pelos efeitos no tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam abaixo. Recomenda-se precaução durante a coadministração de posaconazol com substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa e a dose do substrato do CYP3A4 pode precisar ser reduzida. Se o posaconazol for utilizado concomitantemente com substratos do CYP3A4 administrados por via oral e para os quais um aumento nas concentrações plasmáticas pode estar associado a reações adversas inaceitáveis, as concentrações plasmáticas do substrato do CYP3A4 e / ou reações adversas devem ser monitoradas de perto e a dose ajustada conforme necessário . Vários dos estudos de interação foram realizados em voluntários saudáveis, nos quais ocorre uma maior exposição ao posaconazol em comparação com os pacientes que receberam a mesma dose. O efeito do posaconazol nos substratos do CYP3A4 em pacientes pode ser um pouco menor do que o observado em voluntários saudáveis, e espera-se que seja variável entre os pacientes devido à variável exposição ao posaconazol nos pacientes. O efeito da coadministração com posaconazol nos níveis plasmáticos de substratos do CYP3A4 também pode ser variável em um paciente, a menos que o posaconazol seja administrado de maneira estritamente padronizada com os alimentos, dado o grande efeito dos alimentos na exposição ao posaconazol (ver seção 5.2). O efeito do posaconazol nos substratos do CYP3A4 em pacientes pode ser um pouco menor do que o observado em voluntários saudáveis, e espera-se que seja variável entre os pacientes devido à variável exposição ao posaconazol nos pacientes. O efeito da coadministração com posaconazol nos níveis plasmáticos de substratos do CYP3A4 também pode ser variável em um paciente, a menos que o posaconazol seja administrado de maneira estritamente padronizada com os alimentos, dado o grande efeito dos alimentos na exposição ao posaconazol (ver seção 5.2). O efeito do posaconazol nos substratos do CYP3A4 em pacientes pode ser um pouco menor do que o observado em voluntários saudáveis, e espera-se que seja variável entre os pacientes devido à variável exposição ao posaconazol nos pacientes. O efeito da coadministração com posaconazol nos níveis plasmáticos de substratos do CYP3A4 também pode ser variável dentro de um paciente, a menos que o posaconazol seja administrado de maneira estritamente padronizada com os alimentos, dado o grande efeito dos alimentos na exposição ao posaconazol (ver seção 5.2).

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4)

A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina é contra-indicada. A administração concomitante pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas destes medicamentos, levando ao prolongamento do intervalo QTc e a ocorrência rara de torsades de pointes (ver secção 4.3).

Alcalóides do ergot

O posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de alcaloides do ergot (ergotamina e di-hidroergotamina), o que pode levar ao ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e alcaloides do ergot é contra-indicada (ver secção 4.3).

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina)

O posaconazol pode aumentar substancialmente os níveis plasmáticos de inibidores da HMG-CoA redutase que são metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser interrompido durante o tratamento com posaconazol, uma vez que níveis mais elevados foram associados à rabdomiólise (ver secção 4.3).

Alcalóides da vinca

A maioria dos alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina) são substratos do CYP3A4. A administração concomitante de antifúngicos azólicos, incluindo posaconazol, com vincristina foi associada a reações adversas graves (ver secção 4.4). O posaconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides da vinca, o que pode levar a neurotoxicidade e outras reações adversas graves. Portanto, reserve antifúngicos azólicos, incluindo posaconazol, para pacientes que recebem um alcaloide da vinca, incluindo a vincristina, que não têm opções alternativas de tratamento antifúngico.

Rifabutina

O posaconazol aumentou a Cmax e a AUC da rifabutina em 31% e 72%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos que o benefício para o paciente supere o risco (consulte também acima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Se estes medicamentos forem co-administrados, recomenda-se uma monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas completas e reações adversas relacionadas com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo, uveíte).

 

Ciclosporina

Nos doentes com transplante cardíaco em doses estáveis ​​de ciclosporina, a suspensão oral de posaconazol 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina que requerem reduções de dose. Casos de níveis elevados de ciclosporina resultando em reações adversas graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso fatal de leucoencefalopatia, foram relatados em estudos clínicos de eficácia. Ao iniciar o tratamento com posaconazol em pacientes que já recebem ciclosporina, a dose de ciclosporina deve ser reduzida (por exemplo, para cerca de três quartos da dose atual). Posteriormente, os níveis sanguíneos de ciclosporina devem ser monitorizados cuidadosamente durante a coadministração e após a interrupção do tratamento com posaconazol, e a dose de ciclosporina deve ser ajustada conforme necessário.

Tacrolimus

O posaconazol aumentou a Cmax e a AUC do tacrolimus (dose única de 0,05 mg / kg de peso corporal) em 121% e 358%, respectivamente. Interações clinicamente significativas, resultando em hospitalização e / ou descontinuação de posaconazol, foram relatadas em estudos de eficácia clínica. Ao iniciar o tratamento com posaconazol em pacientes que já estão recebendo tacrolimus, a dose de tacrolimus deve ser reduzida (por exemplo, para cerca de um terço da dose atual). Posteriormente, os níveis sanguíneos de tacrolimus devem ser monitorados cuidadosamente durante a coadministração e após a descontinuação do posaconazol, e a dose de tacrolimus deve ser ajustada conforme necessário.

Inibidores da protease do HIV

Como os inibidores da protease do HIV são substratos do CYP3A4, espera-se que o posaconazol aumente os níveis plasmáticos desses agentes anti-retrovirais. Após a administração concomitante de suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes ao dia) com atazanavir (300 mg uma vez ao dia) por 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC do atazanavir aumentaram em média 2,6 vezes e 3,7 vezes (variação de 1,2 a 26 vezes), respectivamente. Após a administração concomitante de suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes ao dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg uma vez ao dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis ​​C maxe AUC do atazanavir aumentaram em média 1,5 e 2,5 vezes (intervalo de 0,9 a 4,1 vezes), respectivamente. A adição de posaconazol à terapia com atazanavir ou com atazanavir mais ritonavir foi associada ao aumento dos níveis plasmáticos de bilirrubina. Recomenda-se monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionadas a agentes anti-retrovirais que são substratos do CYP3A4 durante a coadministração com posaconazol.

Midazolam e outros benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a suspensão oral de posaconazol (200 mg uma vez por dia durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) do midazolam intravenoso (0,05 mg / kg) em 83%. Em outro estudo em voluntários saudáveis, a administração repetida da dose de suspensão oral de posaconazol (200 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a C max e a AUC do midazolam intravenoso (0,4 mg dose única) em uma média de 1,3 e 4,6 vezes (intervalo 1,7 a 6,4 vezes), respectivamente; A suspensão oral de posaconazol 400 mg duas vezes por dia durante 7 dias aumentou o midazolam C max e a AUC intravenosos em 1,6 e 6,2 vezes (intervalo de 1,6 a 7,6 vezes), respectivamente. Ambas as doses de posaconazol aumentaram a C maxe AUC do midazolam por via oral (2 mg de dose oral única) em 2,2 e 4,5 vezes, respectivamente. Além disso, a suspensão oral de posaconazol (200 mg ou 400 mg) prolongou a meia-vida média do midazolam de aproximadamente 3-4 horas para 8-10 horas durante a co-administração.

Devido ao risco de sedação prolongada, recomenda-se considerar ajustes de dose quando o posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que é metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) (ver seção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)

Recomenda-se monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionadas aos bloqueadores dos canais de cálcio durante a co-administração com posaconazol. Pode ser necessário o ajuste da dose dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina

A administração de outros azóis tem sido associada a aumentos nos níveis de digoxina. Portanto, o posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina precisam ser monitorados ao iniciar ou descontinuar o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias

As concentrações de glicose diminuíram em alguns voluntários saudáveis ​​quando a glipizida foi coadministrada com posaconazol. O monitoramento das concentrações de glicose é recomendado em pacientes diabéticos.

População pediátrica

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há informações suficientes sobre o uso de posaconazol em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.

Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. O posaconazol não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto.

Amamentação

O posaconazol é excretado no leite de ratos lactantes (ver secção 5.3). A excreção de posaconazol no leite materno não foi investigada. A amamentação deve ser interrompida no início do tratamento com posaconazol.

Fertilidade

O posaconazol não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos em doses de até 180 mg / kg (1,7 vezes o regime de 400 mg duas vezes ao dia com base nas concentrações plasmáticas no estado estacionário em voluntários saudáveis) ou em ratos fêmeas com uma dose de até 45 mg / kg ( 2,2 vezes o regime de 400 mg duas vezes ao dia). Não há experiência clínica avaliando o impacto do posaconazol na fertilidade em humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Uma vez que foram relatadas certas reações adversas (por exemplo, tonturas, sonolência, etc.) com o uso de posaconazol, que potencialmente podem afetar a condução / operação de máquinas, é necessário cautela.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança da suspensão oral de posaconazol foi avaliada em mais de 2.400 pacientes e voluntários saudáveis ​​inscritos em ensaios clínicos e com experiência pós-comercialização. As reações adversas sérias relacionadas mais freqüentemente relatadas incluíram náusea, vômito, diarréia, pirexia e aumento de bilirrubina.

A segurança do comprimido de posaconazol foi avaliada em 336 pacientes e voluntários saudáveis ​​incluídos em ensaios clínicos. O perfil de segurança dos comprimidos foi semelhante ao da suspensão oral.

Lista tabulada de reações adversas

Nas classes de sistemas orgânicos, as reações adversas são listadas nas categorias de frequência, usando as seguintes categorias: muito comuns (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000); não conhecido.

Tabela 2. Reações adversas por sistema corporal e frequência *

Doenças do sangue e do sistema linfático
Comum:neutropenia
Incomum:trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia,
linfadenopatia, infarto esplênico
Raro:síndrome urêmica hemolítica, púrpura trombocitopênica trombótica, pancitopenia, coagulopatia, hemorragia
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum:reação alérgica
Raro:reação de hipersensibilidade
Distúrbios endócrinos
Raro:insuficiência adrenal, a gonadotrofina no sangue diminuiu
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Comum:desequilíbrio eletrolítico, anorexia, diminuição do apetite, hipocalemia, hipomagnesemia
Incomum:hiperglicemia, hipoglicemia
Distúrbios psiquiátricos
Incomum:sonhos anormais, estado confusional, distúrbio do sono
Raro:transtorno psicótico, depressão
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:parestesia, tontura, sonolência, dor de cabeça, disgeusia
Incomum:convulsões, neuropatia, hipoestesia, tremor, afasia, insônia
Raro:acidente vascular encefálico, encefalopatia, neuropatia periférica, síncope
Distúrbios oculares
Incomum:visão turva, fotofobia, acuidade visual reduzida
Raro:diplopia, escotoma
Distúrbio do ouvido e labirinto
Raro:deficiência auditiva
Cardiopatias
Incomum:síndrome do QT longo § , eletrocardiograma anormal § , palpitações, bradicardia, extra-sístoles supraventriculares, taquicardia
Raro:torsade de pointes, morte súbita, taquicardia ventricular, parada cardiorrespiratória, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio
Distúrbios vasculares
Comum:hipertensão
Incomum:hipotensão, vasculite
Raro:embolia pulmonar, trombose venosa profunda
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Incomum:tosse, epistaxe, soluços, congestão nasal, dor pleurítica, taquipneia
Raro:hipertensão pulmonar, pneumonia intersticial, pneumonite
Problemas gastrointestinais
Muito comum:náusea
Comum:vômitos, dor abdominal, diarréia, dispepsia, boca seca, flatulência, constipação, desconforto anorretal
Incomum:pancreatite, distensão abdominal, enterite, desconforto epigástrico, eructação, doença do refluxo gastroesofágico, edema na boca
Raro:hemorragia gastrointestinal, íleo
Distúrbios hepatobiliares
Comum:testes de função hepática elevados (ALT aumentou, AST aumentou, bilirrubina aumentou, fosfatase alcalina aumentou, GGT aumentou)
Incomum:dano hepatocelular, hepatite, icterícia, hepatomegalia, colestase, toxicidade hepática, função hepática anormal
Raro:insuficiência hepática, hepatite colestática, hepatoesplenomegalia, sensibilidade hepática, asterixis
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Comum:erupção cutânea, prurido
Incomum:ulceração bucal, alopecia, dermatite, eritema, petéquias
Raro:Síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea vesicular
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Incomum:dor nas costas, dor no pescoço, dor musculoesquelética, dor nas extremidades
Distúrbios renais e urinários
Incomum:insuficiência renal aguda, insuficiência renal, creatinina sanguínea aumentada
Raro:acidose tubular renal, nefrite intersticial
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama
Incomum:desordem menstrual
Raro:Dor no peito
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Comum:pirexia (febre), astenia, fadiga
Incomum:edema, dor, calafrios, mal-estar, desconforto no peito, intolerância a medicamentos, sensação de nervosismo, inflamação da mucosa
Raro:edema da língua, edema da face
Investigações
Incomum:níveis alterados de medicamentos, diminuição de fósforo no sangue, radiografia de tórax anormal

* Com base nas reações adversas observadas com a suspensão oral, comprimidos gastrorresistentes e concentrado para solução para perfusão.

§ Veja a seção 4.4.

Descrição das reações adversas selecionadas

Distúrbios hepatobiliares

Durante a vigilância pós-comercialização da suspensão oral de posaconazol, foram notificados danos hepáticos graves com resultado fatal (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas por meio do site nacional do esquema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Durante os ensaios clínicos, os pacientes que receberam doses de suspensão oral de posaconazol até 1.600 mg / dia não apresentaram reações adversas diferentes daquelas relatadas com pacientes em doses mais baixas. Uma overdose acidental foi observada em um paciente que tomou suspensão oral de posaconazol 1.200 mg duas vezes ao dia durante 3 dias. Nenhuma reação adversa foi observada pelo investigador.

O posaconazol não é removido por hemodiálise. Não existe tratamento especial disponível no caso de sobredosagem com posaconazol. Cuidados de suporte podem ser considerados.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, derivados de triazol, código ATC: J02AC04.

Mecanismo de ação

O posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α-desmetilase (CYP51), que catalisa uma etapa essencial na biossíntese de ergosterol.

Microbiologia

O posaconazol demonstrou ser in vitro ativo contra os seguintes microrganismos: espécies de Aspergillus ( Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata (1), C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e espécies de Fusarium, Rhizomucor , Mucor e Rhizopus . Os dados microbiológicos sugerem que o posaconazol é ativo contra Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; no entanto, os dados clínicos são atualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra esses agentes causadores.

Resistência

Isolados clínicos com diminuição da suscetibilidade ao posaconazol foram identificados. O principal mecanismo de resistência é a aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.

Valores de corte epidemiológico (ECOFF) para Aspergillus spp .

Os valores de ECOFF para posaconazol, que distinguem a população do tipo selvagem dos isolados com resistência adquirida, foram determinados pela metodologia EUCAST.

Valores EUCAST ECOFF:

– Aspergillus flavus: 0,5 mg / L

– Aspergillus fumigatus: 0,25 mg / L

– Aspergillus nidulans: 0,5 mg / L

– Aspergillus niger: 0,5 mg / L

– Aspergillus terreus: 0,25 mg / L

Atualmente, existem dados insuficientes para definir pontos de interrupção clínicos para Aspergillus spp. Os valores de ECOFF não são iguais aos pontos de interrupção clínicos.

Pontos de interrupção

Pontos de interrupção do EUCAST MIC para posaconazol [suscetível (S); resistente (R)]:

– Candida albicans: S ≤0,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

– Candida tropicalis: S ≤0,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

– Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg / L, R> 0,06 mg / L

Atualmente, existem dados insuficientes para definir pontos de interrupção clínicos para outras espécies de Candida.

Combinação com outros agentes antifúngicos

O uso de terapias antifúngicas combinadas não deve diminuir a eficácia do posaconazol ou de outras terapias; no entanto, atualmente não há evidências clínicas de que a terapia combinada proporcione um benefício adicional.

Relações farmacocinéticas / farmacodinâmicas

Foi observada uma correlação entre a exposição total do medicamento dividida pela CIM (AUC / CIM) e o resultado clínico. A proporção crítica para indivíduos com infecções por Aspergillus foi de ~ 200. É particularmente importante tentar garantir que os níveis plasmáticos máximos sejam atingidos em pacientes infectados com Aspergillus (consulte as seções 4.2 e 5.2 sobre os regimes posológicos recomendados e os efeitos dos alimentos na absorção).

Experiência clínica

Resumo dos estudos de suspensão oral de posaconazol

Aspergilose invasiva

A suspensão oral de posaconazol 800 mg / dia em doses divididas foi avaliada para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária à anfotericina B (incluindo formulações lipossômicas) ou itraconazol ou em pacientes intolerantes a esses medicamentos em uma terapia de resgate não comparativa julgamento (Estudo 0041). Os desfechos clínicos foram comparados com os de um grupo de controle externo, derivado de uma revisão retrospectiva de prontuários. O grupo de controle externo incluiu 86 pacientes tratados com a terapia disponível (como acima), principalmente ao mesmo tempo e nos mesmos locais dos pacientes tratados com posaconazol. A maioria dos casos de aspergilose foi considerada refratária à terapia anterior, tanto no grupo posaconazol (88%) quanto no grupo controle externo (79%).

Como mostrado na Tabela 3, uma resposta bem-sucedida (resolução completa ou parcial) ao final do tratamento foi observada em 42% dos pacientes tratados com posaconazol, em comparação com 26% do grupo externo. No entanto, este não foi um estudo controlado prospectivo e randomizado e, portanto, todas as comparações com o grupo de controle externo devem ser vistas com cautela.

Tabela 3. Eficácia geral da suspensão oral de posaconazol no final do tratamento para aspergilose invasiva em comparação com um grupo de controle externo

Suspensão oral de posaconazolGrupo de controle externo
Resposta geral45/107 (42%)22/86 (26%)
Sucesso por Espécie

Todos confirmados micologicamente

Aspergillus spp. 1 1

34/76 (45%)19/74 (26%)
A. fumigatus29/12 (41%)12/34 (35%)
A. flavus10/19 (53%)3/16 (19%)
A. terreus4/14 (29%)2/13 (15%)
A. niger3/5 (60%)2/7 (29%)

1 Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

Fusarium spp.

11 de 24 pacientes que apresentaram fusariose comprovada ou provável foram tratados com sucesso com suspensão oral de posaconazol 800 mg / dia em doses divididas por uma mediana de 124 dias e até 212 dias. Entre dezoito pacientes que eram intolerantes ou tiveram infecções refratárias à anfotericina B ou itraconazol, sete pacientes foram classificados como respondedores.

Cromoblastomicose / Micetoma

9 de 11 pacientes foram tratados com sucesso com suspensão oral de posaconazol 800 mg / dia em doses divididas por uma mediana de 268 dias e até 377 dias. Cinco desses pacientes apresentaram cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 tiveram micetoma, principalmente devido à espécie Madurella.

Coccidioidomicose

11 de 16 pacientes foram tratados com sucesso (no final do tratamento, resolução completa ou parcial dos sinais e sintomas presentes no início) com suspensão oral de posaconazol 800 mg / dia em doses divididas por uma mediana de 296 dias e até 460 dias.

Tratamento da candidíase orofaríngea suscetível ao azol (OPC)

Um estudo randomizado, controlado e cego por avaliador, foi concluído em pacientes infectados pelo HIV com candidíase orofaríngea azolecceptível (a maioria dos pacientes estudados teve C. albicans isolado na linha de base). A variável primária de eficácia foi a taxa de sucesso clínico (definida como cura ou melhora) após 14 dias de tratamento. Os pacientes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos posaconazol e fluconazol foram administrados da seguinte forma: 100 mg duas vezes ao dia por 1 dia, seguidos por 100 mg uma vez ao dia por 13 dias).

As taxas de resposta clínica do estudo acima são mostradas na Tabela 4 abaixo.

O posaconazol mostrou-se não inferior ao fluconazol para as taxas de sucesso clínico no dia 14, bem como 4 semanas após o final do tratamento.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico na candidíase orofaríngea

Ponto finalPosaconazolFluconazol
Taxa de sucesso clínico no dia 1491,7% (155/169)92,5% (148/160)
Taxa de sucesso clínico 4 semanas após o final do tratamento68,5% (98/143)61,8% (84/136)

A taxa de sucesso clínico foi definida como o número de casos avaliados como tendo uma resposta clínica (cura ou melhora) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas (IFIs) (estudos 316 e 1899)

Dois estudos randomizados de profilaxia controlada foram realizados entre pacientes com alto risco de desenvolver infecções fúngicas invasivas.

O estudo 316 foi um estudo randomizado, duplo-cego, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) versus cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) em receptores alogênicos de transplante de células-tronco hematopoiéticas com doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD). O objetivo primário da eficácia foi a incidência de IFIs prováveis ​​/ prováveis ​​16 semanas após a randomização, conforme determinado por um painel de especialistas externos independentes e cegos. Um objetivo secundário secundário foi a incidência de IFI comprovadas / prováveis ​​durante o período de tratamento (primeira dose à última dose do medicamento do estudo + 7 dias). A maioria (377/600, [63%]) dos pacientes incluídos tinha DECH aguda 2 ou 3 ou DECH crônica extensa (195/600, [32,5%]) no início do estudo. A duração média da terapia foi de 80 dias para posaconazol e 77 dias para fluconazol.

O estudo 1899 foi um estudo randomizado e cego para avaliadores da suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) versus suspensão de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia) em pacientes neutropênicos que estavam recebendo quimioterapia citotóxica para leucemia mielóide aguda ou síndromes mielodisplásicas. O objetivo primário da eficácia foi a incidência de IFI comprovadas / prováveis, conforme determinado por um painel de especialistas externo independente e cego durante o período de tratamento. Um dos principais desfechos secundários foi a incidência de IFIs prováveis ​​/ prováveis, 100 dias após a randomização. Novo diagnóstico de leucemia mielóide aguda foi a condição subjacente mais comum (435/602, [72%]). A duração média da terapia foi de 29 dias para posaconazol e 25 dias para fluconazol / itraconazol.

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a infecção invasiva mais comum. Consulte as Tabelas 5 e 6 para obter resultados de ambos os estudos. Houve menos infecções por Aspergillus em pacientes que receberam profilaxia com posaconazol quando comparados aos pacientes controle.

Tabela 5 . Resultados de estudos clínicos em profilaxia de infecções fúngicas invasivas

Estude

Suspensão oral de posaconazol

Controlar um

Valor P

Proporção (%) de pacientes com IFI comprovadas / prováveis

Período em tratamento b

1899 d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

316 e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

Período de tempo fixo c

1899 d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU / ITZ (1899); FLU (316).

b: em 1899, esse foi o período entre a randomização e a última dose do medicamento do estudo mais 7 dias; em 316, foi o período entre a primeira e a última dose do medicamento do estudo mais 7 dias.

c: em 1899, esse foi o período entre a randomização e os 100 dias após a randomização; em 316, foi o período entre o dia da linha de base e os 111 dias após a linha de base.

d: todos randomizados

e: Todos tratados

Tabela 6. Resultados de estudos clínicos em profilaxia de infecções fúngicas invasivas

Estude

Suspensão oral de posaconazol

Controlar um

Proporção (%) de pacientes com Aspergilose comprovada / provável

Período em tratamento b

1899 d

2/304 (1)

25/298 (7)

316 e

3/291 (1)

17/288 (6)

Período de tempo fixo c

1899 d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (9)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU / ITZ (1899); FLU (316).

b: em 1899, esse foi o período entre a randomização e a última dose do medicamento do estudo mais 7 dias; em 316, foi o período entre a primeira e a última dose do medicamento do estudo mais 7 dias.

c: em 1899, esse foi o período entre a randomização e os 100 dias após a randomização; em 316, foi o período entre o dia da linha de base e os 111 dias após a linha de base.

d: todos randomizados

e: Todos tratados

No estudo 1899, foi observada uma diminuição significativa em todas as causas de mortalidade a favor do posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até o dia 100 após a randomização foi significativamente maior nos receptores de posaconazol; esse benefício de sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou todas as causas de morte (P = 0,0354), bem como as mortes relacionadas à IFI (P = 0,0209).

No estudo 316, a mortalidade geral foi semelhante (POS, 25%; FLU, 28%); no entanto, a proporção de mortes relacionadas à IFI foi significativamente menor no grupo POS (4/301) em comparação com o grupo FLU (12/299; P = 0,0413).

População pediátrica

Dezesseis pacientes com 8 a 17 anos de idade foram tratados com suspensão oral de posaconazol 800 mg / dia em um estudo para infecções fúngicas invasivas (Estudo 0041). Com base nos dados disponíveis em 16 desses pacientes pediátricos, o perfil de segurança parece ser semelhante aos pacientes com idade ≥ 18 anos.

Além disso, doze pacientes com 13 a 17 anos de idade receberam suspensão oral de posaconazol 600 mg / dia para profilaxia de infecções fúngicas invasivas (Estudos 316 e 1899). O perfil de segurança nesses pacientes <18 anos parece semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. Com base nos dados farmacocinéticos de 10 desses pacientes pediátricos, o perfil farmacocinético parece ser semelhante aos pacientes com idade ≥ 18 anos. Em um estudo (Estudo 03579) de 136 pacientes pediátricos neutropênicos

11 meses – 17 anos tratados com suspensão oral de posaconazol em doses de até 18 mg / kg / dia TID dividido, aproximadamente 50% atingiram a meta pré-especificada (Dia 7 Cav entre 500 ng / mL a 2.500 ng / mL) (consulte a seção 5.2)

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Avaliação de eletrocardiograma

Múltiplos ECGs comparáveis ​​ao tempo coletados durante um período de 12 horas foram obtidos antes e durante a administração da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes ao dia com refeições com alto teor de gordura) de 173 voluntários masculinos e femininos saudáveis, com idades entre 18 e 85 anos. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc (Fridericia) médio desde o início do estudo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O posaconazol é absorvido com uma mediana t max de 3 horas (pacientes alimentados). A farmacocinética do posaconazol é linear após administração de doses únicas e múltiplas de até 800 mg quando tomado com uma refeição rica em gordura. Não foram observados aumentos adicionais na exposição quando doses acima de 800 mg por dia foram administradas a pacientes e voluntários saudáveis. No estado de jejum, a AUC aumentou menos do que na proporção da dose acima de 200 mg. Em voluntários saudáveis ​​em condições de jejum, demonstrou-se que a divisão da dose diária total (800 mg) em 200 mg quatro vezes ao dia em comparação com 400 mg duas vezes ao dia aumenta a exposição ao posaconazol em 2,6 vezes.

Efeito dos alimentos na absorção oral em voluntários saudáveis

A absorção de posaconazol aumentou significativamente quando administrado 400 mg de posaconazol (uma vez ao dia) durante e imediatamente após o consumo de uma refeição rica em gorduras (~ 50 gramas de gordura) em comparação com a administração antes de uma refeição, com a Cmax e a AUC aumentando aproximadamente 330 % e 360%, respectivamente. A AUC do posaconazol é: 4 vezes maior quando administrada com uma refeição rica em gordura (~ 50 gramas de gordura) e cerca de 2,6 vezes maior quando administrada durante uma refeição sem gordura ou suplemento nutricional (14 gramas de gordura) em relação ao estado de jejum (consulte seções 4.2 e 4.5).

Distribuição

O posaconazol é absorvido lentamente e eliminado lentamente com um grande volume aparente de distribuição (1.774 litros) e é altamente ligado às proteínas (> 98%), predominantemente à albumina sérica.

Biotransformação

O posaconazol não possui nenhum metabólito circulante importante e é improvável que suas concentrações sejam alteradas por inibidores das enzimas CYP450. Dos metabolitos circulantes, a maioria são conjugados glucuronídeos de posaconazol com apenas pequenas quantidades de metabólitos oxidativos (mediados pelo CYP450). Os metabolitos excretados na urina e nas fezes representam aproximadamente 17% da dose radiomarcada administrada.

Eliminação

O posaconazol é eliminado lentamente com uma meia-vida média (t½) de 35 horas (intervalo de 20 a 66 horas). Após a administração de 14 C-posaconazol, a radioactividade foi predominantemente recuperadas nas fezes (77% da dose radiomarcada) com o composto principal ser pai componente (66% da dose radiomarcada). A depuração renal é uma via de eliminação menor, com 14% da dose radiomarcada e excretada na urina (<0,2% da dose radiomarcada é composto original). O estado estacionário é atingido após 7 a 10 dias de administração de doses múltiplas.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças (<18 anos)

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol como dose dividida para o tratamento de infecções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas médias mínimas de 12 pacientes com 8 a 17 anos de idade (776 ng / mL) foram semelhantes às concentrações de 194 pacientes entre 18 e 64 anos de idade (817 ng / mL). Da mesma forma, nos estudos de profilaxia, a concentração média média de posaconazol no estado de equilíbrio (Cav) foi comparável entre dez adolescentes (13 a 17 anos de idade) com a Cav alcançada em adultos (≥ 18 anos). Em um estudo com 136 pacientes pediátricos neutropênicos, 11 meses – 17 anos tratados com suspensão oral de posaconazol em doses de até 18 mg / kg / dia, dividiu-se a IDT dividida, aproximadamente 50% atingiram a meta pré-especificada (Dia 7 Cav entre 500 ng / mL- 2.500 ng / mL). Em geral, as exposições tendem a ser maiores nos pacientes mais velhos (7 a <18 anos) do que nos pacientes mais jovens (2 a <

Gênero

A farmacocinética do posaconazol é comparável em homens e mulheres.

Idosos (≥ 65 anos)

Foi observado um aumento na Cmax (26%) e na AUC (29%) em indivíduos idosos (24 indivíduos com idade ≥ 65 anos) em relação a indivíduos mais jovens (24 indivíduos com idade entre 18 e 45 anos). No entanto, em ensaios clínicos de eficácia, o perfil de segurança do posaconazol entre pacientes jovens e idosos foi semelhante.

Corrida

Houve uma ligeira diminuição (16%) na AUC e Cmax da suspensão oral de posaconazol em indivíduos negros em relação aos indivíduos caucasianos. No entanto, o perfil de segurança do posaconazol entre os indivíduos negros e caucasianos foi semelhante.

Peso

A modelagem farmacocinética com uma formulação oral para comprimidos sugere que pacientes com peso superior a 120 kg podem ter menor exposição ao posaconazol. Sugere-se, portanto, monitorar de perto as infecções por fungos em pacientes com peso superior a 120 kg. Pacientes com baixo peso corporal (<60 kg) são mais propensos a apresentar maiores concentrações plasmáticas de posaconazol e devem ser monitorados de perto quanto a eventos adversos.

Insuficiência renal

Após a administração de uma dose única de suspensão oral de posaconazol, não houve efeito de insuficiência renal leve e moderada (n = 18, Clcr ≥ 20 mL / min / 1,73 m 2 ) na farmacocinética do posaconazol; portanto, não é necessário ajuste da dose. Em indivíduos com insuficiência renal grave (n = 6, Cl cr <20 mL / min / 1,73 m 2 ), a AUC do posaconazol era altamente variável [> 96% CV (coeficiente de variação)] em comparação com outros grupos renais [<40 % CV]. Contudo, como o posaconazol não é significativamente eliminado por via renal, não se espera um efeito de insuficiência renal grave na farmacocinética do posaconazol e não é recomendado qualquer ajuste da dose. O posaconazol não é removido por hemodiálise.

Compromisso hepático

Após uma dose oral única de 400 mg de suspensão oral de posaconazol em pacientes com comprometimento hepático leve (Child-Pugh Classe A), moderado (Child-Pugh Classe B) ou grave (Child-Pugh classe C) (seis por grupo), a média A AUC foi 1,3 a 1,6 vezes maior em comparação com a dos indivíduos controle pareados com função hepática normal. As concentrações não consolidadas não foram determinadas e não se pode excluir que haja um aumento maior na exposição não ligada ao posaconazol do que o aumento observado de 60% na AUC total. A meia-vida de eliminação (t 1/2 ) foi prolongada de aproximadamente 27 horas até ~ 43 horas nos respectivos grupos. Não é recomendado qualquer ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a grave, mas é aconselhável precaução devido ao potencial de maior exposição plasmática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Como observado com outros agentes antifúngicos azólicos, efeitos relacionados à inibição da síntese de hormônios esteróides foram observados em estudos de toxicidade de dose repetida com posaconazol. Efeitos supressores supra-renais foram observados em estudos de toxicidade em ratos e cães em exposições iguais ou superiores às obtidas em doses terapêuticas em humanos.

Ocorreu fosfolipidose neuronal em cães administrados por ≥ 3 meses em exposições sistêmicas inferiores às obtidas em doses terapêuticas em humanos. Esta descoberta não foi observada em macacos doseados por um ano. Nos estudos de neurotoxicidade de doze meses em cães e macacos, não foram observados efeitos funcionais no sistema nervoso central ou periférico em exposições sistêmicas superiores às alcançadas terapeuticamente.

Fosfolipidose pulmonar resultando em dilatação e obstrução dos alvéolos foi observada no estudo de 2 anos em ratos. Esses achados não são necessariamente indicativos de um potencial de alterações funcionais em humanos.

Não foram observados efeitos em eletrocardiogramas, incluindo intervalos QT e QTc, em um estudo farmacológico de segurança com doses repetidas em macacos em exposições sistêmicas 4,6 vezes maiores que as concentrações obtidas em doses terapêuticas em humanos. A ecocardiografia não revelou indicação de descompensação cardíaca em um estudo farmacológico de segurança com doses repetidas em ratos com uma exposição sistêmica 1,4 vezes maior do que a alcançada terapeuticamente. A pressão arterial sistólica e arterial aumentada (até 29 mm-Hg) foi observada em ratos e macacos em exposições sistêmicas 1,4 vezes e 4,6 vezes maiores, respectivamente, do que aquelas obtidas com as doses terapêuticas humanas.

Estudos de reprodução, desenvolvimento peri e pós-natal foram realizados em ratos. Em exposições inferiores às obtidas em doses terapêuticas em humanos, o posaconazol causou variações e malformações esqueléticas, distocia, aumento da duração da gestação, tamanho médio reduzido da ninhada e viabilidade pós-natal. Nos coelhos, o posaconazol foi embriotóxico em exposições superiores às obtidas em doses terapêuticas. Como observado com outros agentes antifúngicos azólicos, esses efeitos na reprodução foram considerados devidos a um efeito relacionado ao tratamento na esteroidogênese.

O posaconazol não foi genotóxico em estudos in vitro e in vivo . Os estudos de carcinogenicidade não revelaram riscos especiais para o ser humano.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Hidroxiestearato de macrogolglicerol

Citrato de sódio di-hidratado

Ácido cítrico monohidratado

Emulsão de simeticona (contendo polidimetilsiloxano, tristearato de polietileno glicol sorbitano, metilcelulose, sílica gel, estearato de polietileno glicol, ácido sórbico (E200), ácido benzóico (E210) e ácido sulfúrico (E513))

Goma xantana (E415)

Benzoato de sódio (E211)

Glicose líquida

Glicerol (E422)

Dióxido de titânio (E171)

Sabor a morango (contendo propilenoglicol)

Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

30 meses

Após a primeira abertura do recipiente: 30 dias

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

A embalagem primária é uma garrafa de vidro âmbar (Tipo III) fechada com uma tampa de polipropileno resistente a crianças e inviolável. O frasco cheio e selado é embalado em uma caixa juntamente com uma colher graduada de poliestireno (2,5 mL e 5 mL) para distribuição e administração da suspensão.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

nenhum requesito especial

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