Gabapentina 100mg cápsulas

1. Nome do medicamento

Gabapentin Milpharm 100 mg cápsulas, duras

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada cápsula de 100 mg contém 100 mg de gabapentina.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1

3. Forma farmacêutica

Cápsula dura

Cápsulas de gabapentina 100 mg, duras, impressas com ‘D’ na tampa branca e ’02’ no corpo branco, contendo pó cristalino branco a esbranquiçado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Epilepsia

A gabapentina é indicada como terapia adjuvante no tratamento de crises parciais com e sem generalização secundária em adultos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos (ver seção 5.1).

A gabapentina é indicada como monoterapia no tratamento de crises parciais com e sem generalização secundária em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.

Tratamento da dor neuropática periférica

A gabapentina é indicada para o tratamento de dores neuropáticas periféricas, como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Para todas as indicações, está descrito na Tabela 1 um esquema de titulação para o início da terapia, recomendado para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos. As instruções de dosagem para crianças menores de 12 anos são fornecidas em um subtítulo separado posteriormente nesta seção.

Tabela 1:

Tabela de Dosagem – Titulação Inicial

Dia 1 – 300 mg uma vez por dia

Dia 2 – 300 mg duas vezes ao dia

Dia 3 – 300 mg três vezes ao dia

Descontinuação da gabapentina

De acordo com a prática clínica atual, se for necessário interromper a gabapentina, recomenda-se que isso seja feito gradualmente por um período mínimo de 1 semana, independentemente da indicação.

Epilepsia

A epilepsia normalmente requer terapia a longo prazo. A dosagem é determinada pelo médico assistente de acordo com a tolerância e eficácia individuais.

Adultos e adolescentes:

Em ensaios clínicos, o intervalo de dosagem eficaz foi de 900 a 3600 mg / dia. A terapia pode ser iniciada titulando a dose conforme descrito na Tabela 1 ou administrando 300 mg três vezes ao dia (TID) no dia 1. Posteriormente, com base na resposta individual do paciente e na tolerabilidade, a dose pode ser aumentada ainda mais em 300 mg / dia incrementa a cada 2-3 dias até uma dose máxima de 3600 mg / dia. A titulação mais lenta da dosagem de gabapentina pode ser apropriada para pacientes individuais. O tempo mínimo para atingir uma dose de 1800 mg / dia é de uma semana, para atingir 2400 mg / dia é de um total de 2 semanas e para atingir 3600 mg / dia é de um total de 3 semanas. Dosagens até 4800 mg / dia foram bem toleradas em estudos clínicos de rótulo aberto a longo prazo. A dose diária total deve ser dividida em três doses únicas,

Crianças com 6 anos ou mais:

A dose inicial deve variar de 10 a 15 mg / kg / dia e a dose efetiva é atingida por titulação ascendente durante um período de aproximadamente três dias. A dose eficaz de gabapentina em crianças com 6 anos ou mais é de 25 a 35 mg / kg / dia. Dosagens de até 50 mg / kg / dia foram bem toleradas em um estudo clínico de longo prazo. A dose diária total deve ser dividida em três doses únicas, o intervalo máximo de tempo entre as doses não deve exceder 12 horas.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de gabapentina para otimizar a terapia com gabapentina. Além disso, a gabapentina pode ser utilizada em combinação com outros medicamentos antiepiléticos, sem preocupação com a alteração das concentrações plasmáticas de gabapentina ou das concentrações séricas de outros medicamentos antiepiléticos.

Dor neuropática periférica

Adultos

A terapia pode ser iniciada titulando a dose como descrito na Tabela 1. Alternativamente, a dose inicial é de 900 mg / dia, administrada em três doses igualmente divididas. Posteriormente, com base na resposta individual do paciente e na tolerabilidade, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg / dia a cada 2-3 dias, até uma dose máxima de 3600 mg / dia. A titulação mais lenta da dosagem de gabapentina pode ser apropriada para pacientes individuais. O tempo mínimo para atingir uma dose de 1800 mg / dia é de uma semana, para atingir 2400 mg / dia é de 2 semanas e atingir 3600 mg / dia é de 3 semanas.

No tratamento da dor neuropática periférica, como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética, a eficácia e a segurança não foram examinadas em estudos clínicos por períodos de tratamento superiores a 5 meses. Se um paciente precisar de uma dose superior a 5 meses para o tratamento da dor neuropática periférica, o médico assistente deverá avaliar o estado clínico do paciente e determinar a necessidade de terapia adicional.

Instruções para todas as áreas de indicação

Em pacientes com problemas de saúde geral, como baixo peso corporal, após o transplante de órgãos etc., a dose deve ser titulada mais lentamente, usando-se doses menores ou intervalos maiores entre os aumentos.

Pacientes idosos (acima de 65 anos)

Os pacientes idosos podem precisar de ajuste da dose devido ao declínio da função renal com a idade (ver Tabela 2). Sonolência, edema periférico e astenia podem ser mais frequentes em pacientes idosos.

Insuficiência renal

O ajuste da dose é recomendado em pacientes com função renal comprometida, conforme descrito na Tabela 2 e / ou em hemodiálise. As cápsulas de gabapentina 100 mg podem ser usadas para seguir as recomendações posológicas para pacientes com insuficiência renal.

mesa 2
Dosagem de gabapentina em adultos com base na função renal
Depuração da creatinina (ml / min)Dose diária total a (mg / dia)
≥80900-3600
50-79600-1800
30-49300-900
15-29150 b -600
<15 c150 b -300

a Dose diária total deve ser administrada em três doses divididas. Dosagens reduzidas são para pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <79 ml / min).

b Para ser administrado como 300 mg em dias alternados.

c Para pacientes com depuração da creatinina <15 ml / min, a dose diária deve ser reduzida em proporção à depuração da creatinina (por exemplo, pacientes com depuração da creatinina de 7,5 ml / min devem receber metade da dose diária dos pacientes com depuração da creatinina de 15 ml / min).

Uso em pacientes em hemodiálise

Para pacientes anúricos em hemodiálise que nunca receberam gabapentina, recomenda-se uma dose de ataque de 300 a 400 mg e, em seguida, 200 a 300 mg de gabapentina após cada 4 horas de hemodiálise. Nos dias sem diálise, não deve haver tratamento com gabapentina.

Para pacientes com insuficiência renal submetidos a hemodiálise, a dose de manutenção de gabapentina deve ser baseada nas recomendações posológicas encontradas na Tabela 2. Além da dose de manutenção, recomenda-se uma dose adicional de 200 a 300 mg após cada tratamento de hemodiálise de 4 horas.

Modo de administração

Para uso oral.

A gabapentina pode ser administrada com ou sem alimentos e deve ser engolida inteira com ingestão suficiente de líquidos (por exemplo, um copo de água).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)

Foram relatadas reações graves de hipersensibilidade sistêmica com risco de vida, como erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) em pacientes que tomam medicamentos antiepiléticos, incluindo gabapentina (ver seção 4.8).

É importante observar que manifestações precoces de hipersensibilidade, como febre ou linfadenopatia, podem estar presentes, embora a erupção cutânea não seja evidente. Se tais sinais ou sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente. A gabapentina deve ser descontinuada se não for possível estabelecer uma etiologia alternativa para os sinais ou sintomas.

Anafilaxia

A gabapentina pode causar anafilaxia. Sinais e sintomas nos casos relatados incluem dificuldade em respirar, inchaço dos lábios, garganta e língua e hipotensão, exigindo tratamento de emergência. Os pacientes devem ser instruídos a interromper a gabapentina e procurar atendimento médico imediato caso apresentem sinais ou sintomas de anafilaxia (ver seção 4.8).

Ideação e comportamento suicidas

Idéia e comportamento suicida foram relatados em pacientes tratados com agentes antiepiléticos em várias indicações. Uma meta-análise de estudos randomizados controlados com placebo de medicamentos antiepiléticos também mostrou um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. O mecanismo desse risco não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um risco aumentado de gabapentina

Portanto, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de ideação e comportamentos suicidas e o tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e cuidadores de pacientes) devem ser aconselhados a procurar aconselhamento médico caso surjam sinais de ideação ou comportamento suicida

Pancreatite aguda

Se um doente desenvolver pancreatite aguda em tratamento com gabapentina, deve considerar-se a descontinuação da gabapentina (ver secção 4.8).

Convulsões

Embora não haja evidência de convulsões de rebote com gabapentina, a retirada abrupta de agentes anticonvulsivantes em pacientes epiléticos pode precipitar o status epilepticus (ver seção 4.2).

Tal como acontece com outros medicamentos antiepiléticos, alguns pacientes podem experimentar um aumento na frequência de crises ou o aparecimento de novos tipos de crises com gabapentina.

Como com outros antiepiléticos, as tentativas de retirar antiepiléticos concomitantes no tratamento de pacientes refrativos em mais de um antiepilético, para alcançar a monoterapia com gabapentina, apresentam uma baixa taxa de sucesso.

A gabapentina não é considerada eficaz contra crises generalizadas primárias, como ausências, e pode agravar essas crises em alguns pacientes. Portanto, a gabapentina deve ser usada com cautela em pacientes com convulsões mistas, incluindo ausências.

Idosos (acima de 65 anos)

Não foram realizados estudos sistemáticos em pacientes com 65 anos ou mais de idade com gabapentina. Em um estudo duplo-cego em pacientes com dor neuropática, sonolência, edema periférico e astenia ocorreram em uma porcentagem um pouco mais alta em pacientes com 65 anos ou mais do que em pacientes mais jovens. Além desses achados, as investigações clínicas nessa faixa etária não indicam um perfil de eventos adversos diferente do observado em pacientes mais jovens.

População pediátrica

Os efeitos da terapia com gabapentina a longo prazo (superior a 36 semanas) na aprendizagem, inteligência e desenvolvimento em crianças e adolescentes não foram adequadamente estudados. Os benefícios da terapia prolongada devem, portanto, ser comparados com os riscos potenciais dessa terapia.

Abuso e dependência

Casos de abuso e dependência foram relatados no banco de dados de pós-marketing. Avalie cuidadosamente os pacientes em busca de um histórico de abuso de drogas e observe-os quanto a possíveis sinais de abuso de gabapentina, por exemplo, comportamento de procurar drogas, aumento da dose, desenvolvimento de tolerância.

O tratamento com gabapentina foi associado a tonturas e sonolência, o que poderia aumentar a ocorrência de lesão acidental (queda). Também houve relatos pós-comercialização de perda de consciência, confusão e comprometimento mental. Portanto, os pacientes devem ser aconselhados a ter cautela até que estejam familiarizados com os efeitos potenciais do medicamento.

Uso concomitante com opióides

Pacientes que necessitam de tratamento concomitante com opioides devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de depressão do sistema nervoso central (SNC), como sonolência, sedação e depressão respiratória. Pacientes que usam gabapentina e morfina concomitantemente podem experimentar aumentos nas concentrações de gabapentina. A dose de gabapentina ou opióides deve ser reduzida adequadamente (ver secção 4.5).

Depressão respiratória

A gabapentina tem sido associada a depressão respiratória grave. Pacientes com função respiratória comprometida, doença respiratória ou neurológica, insuficiência renal, uso concomitante de depressores do SNC e idosos podem estar em maior risco de sofrer essa reação adversa grave. Podem ser necessários ajustes de dose nesses pacientes.

Testes laboratoriais

As leituras de falso positivo podem ser obtidas na determinação semi-quantitativa da proteína total da urina por meio de testes com vareta medidora de nível. Portanto, recomenda-se verificar esse resultado positivo do teste da vareta medidora por métodos baseados em um princípio analítico diferente, como o método Biuret, métodos turbidimétricos ou de ligação de corante, ou usar esses métodos alternativos desde o início.

Aviso: O frasco de HDPE contém dessecante. Não engula.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Existem relatos de casos espontâneos e na literatura de depressão respiratória e / ou sedação associados ao uso de gabapentina e opióides. Em alguns desses relatórios, os autores consideraram isso uma preocupação particular com a combinação de gabapentina e opioides, principalmente em pacientes idosos.

Em um estudo envolvendo voluntários saudáveis ​​(N = 12), quando uma cápsula de morfina de liberação controlada de 60 mg foi administrada 2 horas antes de uma cápsula de gabapentina de 600 mg, a AUC média da gabapentina aumentou 44% em comparação com a gabapentina administrada sem morfina. Portanto, pacientes que necessitam de tratamento concomitante com opioides devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de depressão do SNC, como sonolência, sedação e depressão respiratória, e a dose de gabapentina ou opioide deve ser reduzida adequadamente.

Não foi observada interação entre gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou carbamazepina.

A farmacocinética no estado estacionário da gabapentina é semelhante para indivíduos saudáveis ​​e pacientes com epilepsia que recebem esses agentes antiepiléticos.

A administração concomitante de gabapentina com contraceptivos orais contendo noretindrona e / ou etinilestradiol não influencia a farmacocinética no estado estacionário de nenhum dos componentes.

A co-administração de gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina em até 24%. Recomenda-se que a gabapentina seja tomada o mais cedo duas horas após a administração do antiácido.

A excreção renal de gabapentina não é alterada pelo probenecide.

Não se espera que haja uma ligeira diminuição na excreção renal de gabapentina quando é co-administrada com cimetidina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez:

Risco relacionado à epilepsia e medicamentos antiepiléticos em geral

O risco de defeitos congênitos aumenta em um fator de 2 a 3 na prole de mães tratadas com um medicamento antiepilético. Os mais frequentemente relatados são lábio leporino, malformações cardiovasculares e defeitos do tubo neural. A terapia medicamentosa antiepiléptica múltipla pode estar associada a um risco maior de malformações congênitas do que a monoterapia; portanto, é importante que a monoterapia seja praticada sempre que possível. Aconselhamento especializado deve ser dada a mulheres com probabilidade de engravidar ou com potencial para engravidar e a necessidade de tratamento antiepilético deve ser revisada quando uma mulher planeja engravidar. Nenhuma interrupção súbita da terapia antiepiléptica deve ser realizada, pois isso pode levar a crises convulsivas, que podem ter sérias conseqüências para a mãe e o filho. O atraso no desenvolvimento de filhos de mães com epilepsia foi observado raramente. Não é possível diferenciar se o atraso no desenvolvimento é causado por fatores genéticos, sociais, epilepsia materna ou terapia antiepilética.

Risco relacionado à gabapentina

Não existem dados adequados sobre o uso de gabapentina em mulheres grávidas.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A gabapentina não deve ser usada durante a gravidez, a menos que o benefício potencial para a mãe supere claramente o risco potencial para o feto.

Não existe uma conclusão definitiva sobre se a gabapentina está associada a um risco aumentado de malformações congênitas quando tomadas durante a gravidez, devido à própria epilepsia e à presença de medicamentos antiepiléticos concomitantes durante cada gravidez relatada.

Amamentação

A gabapentina é excretada no leite humano. Como o efeito no lactente é desconhecido, deve-se ter cuidado quando a gabapentina é administrada a uma mãe que amamenta. A gabapentina deve ser utilizada em mulheres a amamentar apenas se os benefícios compensarem claramente os riscos.

Fertilidade

Não existe efeito na fertilidade em estudos com animais (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

A gabapentina pode ter influência menor ou moderada na capacidade de dirigir e usar máquinas. A gabapentina atua no sistema nervoso central e pode causar sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Mesmo se fossem de grau leve ou moderado, esses efeitos indesejáveis ​​poderiam ser potencialmente perigosos em pacientes que dirigem ou operam máquinas. Isto é especialmente verdade no início do tratamento e após o aumento da dose.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas observadas durante os estudos clínicos realizados em epilepsia (adjuvante e monoterapia) e dor neuropática foram fornecidas em uma única lista abaixo por classe e frequência [muito frequentes (≥ 1/10), comuns (≥1 / 100 a <1 / 10), incomum (≥1 / 1000 a <1/100), raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000) e muito raro (<1 / 10.000)]. Nos casos em que uma reação adversa foi observada em diferentes frequências em estudos clínicos, foi atribuída à maior frequência relatada.

As reações adicionais relatadas a partir da experiência pós-comercialização são incluídas como frequência Desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis) em itálico na lista abaixo.

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis ​​são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Infecções e infestações
Muito comum:Infecção viral
Comum:Pneumonia, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção, otite média
Doenças do sangue e do sistema linfático
Comum:leucopenia
Não conhecido:trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum:reações alérgicas (por exemplo, urticária)
Não conhecido:síndrome de hipersensibilidade (reação sistêmica com apresentação variável que pode incluir febre, erupção cutânea, hepatite, linfadenopatia, eosinofilia e, às vezes, outros sinais e sintomas (anafilaxia (ver seção 4.4))
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Comum:anorexia, aumento do apetite
Incomum:hiperglicemia (mais frequentemente observada em pacientes com diabetes)
Raro:hipoglicemia (mais frequentemente observada em pacientes com diabetes)
Não conhecido:hiponatremia
Distúrbios psiquiátricos
Comum:hostilidade, confusão e labilidade emocional, depressão, ansiedade, nervosismo, pensamento anormal
Incomum:agitação
Não conhecido:alucinações
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum:sonolência, tontura, ataxia,
Comum:convulsões, hipercinesias, disartria, amnésia, tremor, insônia, dor de cabeça, sensações como parestesia, hipoestesia, coordenação anormal, nistagmo, reflexos aumentados, diminuídos ou ausentes
Incomum:hipocinesia, deficiência mental
Raro:Perda de consciência
Não conhecido:outros distúrbios do movimento (por exemplo, coreoatetose, discinesia, distonia)
Distúrbios oculares
Comum:distúrbios visuais como ambliopia, diplopia
Distúrbios do ouvido e labirinto
Comum:vertigem
Não conhecido:zumbido
Cardiopatias
Incomum:palpitações
Desordem vascular
Comum:hipertensão, vasodilatação
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum:dispneia, bronquite, faringite, tosse, rinite
Raro:depressão respiratória
Problemas gastrointestinais
Comum:vômitos, náusea, anormalidades dentárias, gengivite, diarréia, dor abdominal, dispepsia, constipação, boca ou garganta seca, flatulência
Não conhecido:pancreatite
Incomum:disfagia
Distúrbios hepatobiliares
Não conhecido:hepatite, icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Comum:edema facial, púrpura mais frequentemente descrita como hematomas resultantes de trauma físico, erupção cutânea, prurido, acne
Não conhecido:Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia, erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos (ver seção 4.4)
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos
Comum :artralgia , mialgia, dor nas costas, espasmos
Não conhecido:rabdomiólise, mioclonia
Distúrbios renais e urinários
Desconhecido :insuficiência renal aguda, incontinência
Sistema reprodutivo e distúrbios da mama
Comum:impotência
Não conhecido:hipertrofia mamária, ginecomastia, disfunção sexual (incluindo alterações na libido, distúrbios da ejaculação e anorgasmia)
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito comum:fadiga, febre
Comum:edema periférico, marcha anormal, astenia, dor, mal-estar, síndrome da gripe
Incomum:edema generalizado
Não conhecido:reações de abstinência (principalmente ansiedade, insônia, náusea, dores, sudorese), dor no peito. Foram relatadas mortes súbitas e inexplicáveis, onde não foi estabelecida uma relação causal com o tratamento com gabapentina.
Investigações
Comum:Leucócitos (contagem de glóbulos brancos) diminuídos, ganho de peso
Incomum:testes de função hepática elevada SGOT (AST), SGPT (ALT) e bilirrubina
Não conhecido:aumento da creatina fosfoquinase no sangue
Lesões, envenenamentos e complicações processuais
Comum:lesão acidental, fratura, abrasão
Incomum:outono

Em tratamento com gabapentina foram relatados casos de pancreatite aguda. A causalidade com gabapentina não é clara (ver secção 4.4).

Em pacientes em hemodiálise devido a insuficiência renal em estágio terminal, foi relatada miopatia com níveis elevados de creatina quinase.

Infecções do trato respiratório, otite média, convulsões e bronquite foram relatadas apenas em estudos clínicos em crianças. Além disso, em estudos clínicos em crianças, comportamentos agressivos e hipercinesias foram relatados com frequência.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação listado no esquema do cartão amarelo. Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Não se observou toxicidade aguda com risco de vida com sobredosagens de gabapentina de até 49 g. Os sintomas das sobredosagens incluem tontura, visão dupla, fala arrastada, sonolência, perda de consciência letargia e diarréia leve. Todos os pacientes se recuperaram totalmente com cuidados de suporte. A absorção reduzida de gabapentina em doses mais altas pode limitar a absorção do medicamento no momento da sobredosagem e, portanto, minimizar a toxicidade das sobredosagens.

Sobredosagens de gabapentina, particularmente em combinação com outros medicamentos depressores do SNC, podem resultar em coma.

Embora a gabapentina possa ser removida por hemodiálise, com base em experiências anteriores, geralmente não é necessário. No entanto, em pacientes com insuficiência renal grave, a hemodiálise pode ser indicada.

Não foi identificada uma dose letal oral de gabapentina em camundongos e ratos que receberam doses tão altas quanto 8000 mg / kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluíam ataxia, respiração difícil, ptose, hipoatividade ou excitação.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antiepiléticos

Código ATC: N03AX12

Mecanismo de ação

A gabapentina entra prontamente no cérebro e evita convulsões em vários modelos animais de epilepsia. A gabapentina não possui afinidade para o receptor GABAA ou GABAB, nem altera o metabolismo do GABA. Não se liga a outros receptores de neurotransmissores do cérebro e não interage com os canais de sódio. A gabapentina se liga com alta afinidade à subunidade α2δ (alfa-2-delta) dos canais de cálcio dependentes de voltagem e propõe-se que a ligação à subunidade α2δ possa estar envolvida nos efeitos antissépticos da gabapentina em animais. A triagem em painel amplo não sugere outros alvos de drogas além de α2δ.

Evidências de vários modelos pré-clínicos informam que a atividade farmacológica da gabapentina pode ser mediada através da ligação a α2δ através de uma redução na liberação de neurotransmissores excitatórios em regiões do sistema nervoso central. Essa atividade pode estar subjacente à atividade anti-convulsiva da gabapentina. A relevância dessas ações da gabapentina para os efeitos anticonvulsivantes em humanos ainda não foi estabelecida.

A gabapentina também mostra eficácia em vários modelos pré-clínicos de dor em animais. A ligação específica da gabapentina à subunidade α2δ é proposta para resultar em várias ações diferentes que podem ser responsáveis ​​pela atividade analgésica em modelos animais. As atividades analgésicas da gabapentina podem ocorrer na medula espinhal, bem como nos centros cerebrais superiores, por meio de interações com as vias inibitórias descendentes da dor. A relevância dessas propriedades pré-clínicas para a ação clínica em humanos é desconhecida.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio clínico de tratamento adjuvante de crises parciais em pacientes pediátricos, com idades entre 3 e 12 anos, mostrou uma diferença numérica, mas não estatisticamente significativa, na taxa de resposta de 50% em favor do grupo gabapentina em comparação ao placebo. Análises post-hoc adicionais das taxas de resposta por idade não revelaram um efeito estatisticamente significativo da idade, como uma variável contínua ou dicotômica (faixas etárias de 3 a 5 e 6 a 12 anos).

Os dados dessa análise post-hoc adicional estão resumidos na tabela abaixo:

Resposta (≥ 50% melhorada) por tratamento e idade MITT * População
Categoria de idadePlaceboGabapentinaValor p
<6 anos4/21 (19,0%)4/17 (23,5%)0,7362
6 a 12 anos17/99 (17,2%)20/96 (20,8%)0,5144

* A intenção modificada de tratar a população foi definida como todos os pacientes randomizados para estudar medicamentos que também tinham diários de crises avaliáveis ​​disponíveis por 28 dias, tanto na fase inicial quanto na fase cega.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, são observadas concentrações plasmáticas máximas de gabapentina dentro de 2 a 3 horas.

A biodisponibilidade da gabapentina (fração da dose absorvida) tende a diminuir com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de 300 mg é de aproximadamente 60%.

Os alimentos, incluindo uma dieta rica em gorduras, não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética da gabapentina.

A farmacocinética da gabapentina não é afetada pela administração repetida. Embora as concentrações plasmáticas de gabapentina estivessem geralmente entre 2 µg / ml e 20 µg / ml em estudos clínicos, essas concentrações não eram preditivas de segurança ou eficácia. Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios da gabapentina (% CV) no estado de equilíbrio após cada oito horas de administração

Parâmetro farmacocinético300 mg (N = 7)400 mg (N = 14)800 mg (N = 14)
Significar% CVSignificar% CVSignificar% CV
max (µg / ml)4.02(24)5,74(38)8,71(29)
max (h)2.7(18)2.1(54)1.6(76)
1/2 (h)5.2.(12)10,8(89)10,6(41)
AUC 0-t (µg.hr / ml)24,8(24)34,5(34)51,4(27)
Ae% (%)N / DN / D47,2(25)34,4(37)

max = concentração plasmática máxima em estado estacionário

max = Tempo para C max

1/2 = Meia-vida de eliminação

AUC (0-8) = Área de estado estacionário sob a curva de concentração-tempo no plasma, do tempo de 0 a 8 horas após a dose

Ae% = Porcentagem de dose excretada inalterada na urina do tempo de 0 a 8 horas após a dose

NA = Não disponível

Distribuição

A gabapentina não está ligada às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição igual a 57,7 litros. Em pacientes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquido cefalorraquidiano (LCR) são aproximadamente 20% das correspondentes concentrações plasmáticas mínimas no estado estacionário. A gabapentina está presente no leite materno de mulheres que amamentam.

Biotransformação

Não há evidências do metabolismo da gabapentina em humanos. A gabapentina não induz enzimas hepáticas oxidase de função mista responsáveis ​​pelo metabolismo da droga.

Eliminação

A gabapentina é eliminada inalterada apenas pela excreção renal. A meia-vida de eliminação da gabapentina é independente da dose e tem uma média de 5 a 7 horas.

Em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência renal, a depuração plasmática da gabapentina é reduzida. A taxa de eliminação da gabapentina constante, a depuração plasmática e a depuração renal são diretamente proporcionais à depuração da creatinina.

A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se o ajuste da dose em pacientes com função renal comprometida ou em hemodiálise (ver seção 4.2).

A farmacocinética da gabapentina em crianças foi determinada em 50 indivíduos saudáveis ​​entre as idades de 1 mês e 12 anos. Em geral, as concentrações plasmáticas de gabapentina em crianças com idade> 5 anos são semelhantes às dos adultos quando administradas em mg / kg.

Num estudo farmacocinético em 24 indivíduos pediátricos saudáveis, com idades compreendidas entre 1 mês e 48 meses, foram observadas uma exposição aproximadamente 30% mais baixa (AUC), uma Cmax mais baixa e uma maior depuração por peso corporal em comparação com os dados disponíveis disponíveis em crianças com idade superior a 5 anos .

Linearidade / Não linearidade

A biodisponibilidade da gabapentina (fração da dose absorvida) diminui com o aumento da dose, que confere não linearidade aos parâmetros farmacocinéticos, que incluem o parâmetro de biodisponibilidade (F), por exemplo, Ae%, CL / F, Vd / F. A farmacocinética de eliminação (parâmetros farmacocinéticos que não incluem F, como CLr e T1 / 2), é melhor descrita pela farmacocinética linear. As concentrações plasmáticas de gabapentina no estado estacionário são previsíveis a partir de dados de dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese

A gabapentina foi administrada na dieta a camundongos a 200, 600 e 2000 mg / kg / dia e a ratos a 250, 1000 e 2000 mg / kg / dia por dois anos. Um aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores de células acinares pancreáticas foi encontrado apenas em ratos machos na dose mais alta. As concentrações plasmáticas máximas de fármacos em ratos a 2000 mg / kg / dia são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos, dadas 3600 mg / dia. Os tumores das células acinares do pâncreas em ratos machos são malignidades de baixo grau, não afetaram a sobrevivência, não metastatizaram ou invadiram o tecido circundante e foram semelhantes aos observados em controles simultâneos. A relevância desses tumores de células acinares pancreáticas em ratos machos para o risco carcinogênico em humanos não é clara.

Mutagênese

A gabapentina não demonstrou potencial genotóxico. Não foi mutagênico in vitro em ensaios padrão usando células bacterianas ou de mamíferos. A gabapentina não induziu aberrações estruturais dos cromossomos em células de mamíferos in vitro ou in vivo , e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.

Comprometimento da fertilidade

Não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou reprodução em ratos com doses até 2000 mg / kg (aproximadamente cinco vezes a dose diária máxima humana em mg / m 2 de área da superfície corporal).

Teratogênese

A gabapentina não aumentou a incidência de malformações, em comparação com os controles, na prole de camundongos, ratos ou coelhos em doses de até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose diária humana de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes). , respectivamente, a dose diária humana em mg / m 2 ).

A gabapentina induziu a ossificação tardia no crânio, vértebras, membros anteriores e membros posteriores em roedores, indicativos de retardo do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando camundongos prenhes receberam doses orais de 1000 ou 3000 mg / kg / dia durante a organogênese e em ratos que receberam 2000 mg / kg antes e durante o acasalamento e durante a gestação. Estas doses são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg em mg / m 2 .

Não foram observados efeitos em camundongas prenhes que receberam 500 mg / kg / dia (aproximadamente 1/2 da dose diária humana em mg / m 2 ).

Foi observada uma incidência aumentada de hidrômetro e / ou hidronefrose em ratos que receberam 2000 mg / kg / dia em um estudo de fertilidade e reprodução geral, 1500 mg / kg / dia em um estudo de teratologia e 500, 1000 e 2000 mg / kg / dia em um estudo perinatal e pós-natal. A importância desses achados é desconhecida, mas eles foram associados ao atraso no desenvolvimento. Essas doses também são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg em mg / m 2 .

Em um estudo de teratologia em coelhos, ocorreu um aumento na incidência de perda fetal pós-implantação em doses administradas 60, 300 e 1500 mg / kg / dia durante a organogênese. Essas doses são aproximadamente 1/4 a 8 vezes a dose diária humana de 3600 mg em mg / m 2 .

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Preenchimento da cápsula:

Amido de milho

Talco

Cápsula Shell:

Dióxido de titânio (E171)

Lauril sulfato de sódio

gelatina

Tinta de impressão

Shellac

Propileno glicol

Óxido de ferro preto

Hidróxido de potássio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

Prazo de validade em uso para o frasco de HDPE: 12 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazenar abaixo de 25 ° C.

Embalagem blister: Armazenar na embalagem original.

Embalagem de garrafa de HDPE: Armazenar na embalagem original.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem blister de PVC / PVdC transparente – Folha de alumínio:

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 e 200 cápsulas, duras.

Frasco de HDPE com tampa de polipropileno contendo dessecante de sílica gel:

100, 200 e 1000 cápsulas, duras.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Nenhum requesito especial.

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