Yacella 0,03 mg / 3 mg comprimidos

1. Nome do medicamento

Yacella 0,03 mg / 3 mg comprimidos

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada comprimido contém 0,03 mg de etinilestradiol e 3 mg de drospirenona.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 72 mg de lactose, 0,032 mg de E110, susnset amarelo FCF e 0,12 mg de E102, tartrazina.

Para uma lista completa dos excipientes, consulte a seção 6.1

3. Forma farmacêutica

Tábua

Comprimido biconvexo redondo, amarelo e não revestido com a gravação ‘143’ numa das faces e na outra face lisa.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Contracepção oral.

A decisão de prescrever Yacella Tablets deve levar em consideração os fatores de risco atuais da mulher, particularmente aqueles para tromboembolismo venoso (TEV), e como o risco de TEV com Yacella Tablets se compara a outros CHCs (consulte as seções 4.3 e 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

Via de administração: uso oral

Como tomar comprimidos de Yacella

Os comprimidos devem ser tomados todos os dias aproximadamente à mesma hora, se necessário com um pouco de líquido, na ordem indicada na embalagem do blister. Um comprimido deve ser tomado diariamente por 21 dias consecutivos. Cada embalagem subsequente é iniciada após um intervalo de 7 dias sem comprimidos, período durante o qual geralmente ocorre uma hemorragia por abstinência. Isso geralmente começa no dia 2-3 após o último comprimido e pode não ter terminado antes do início do próximo pacote.

Como iniciar os comprimidos Yacella

Nenhum uso contraceptivo hormonal anterior (no mês passado)

A toma dos comprimidos deve começar no primeiro dia do ciclo natural da mulher (ou seja, o primeiro dia do seu sangramento menstrual).

• Alteração de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou adesivo transdérmico)

A mulher deve começar com os comprimidos de Yacella, de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo (o último comprimido que contém as substâncias ativas) do seu AOC anterior, mas o mais tardar no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimidos ou placebo do seu comprimido anterior. COC. Caso um anel vaginal ou adesivo transdérmico tenha sido usado, a mulher deve começar a usar Yacella Tablets preferencialmente no dia da remoção, mas o mais tardar quando a próxima aplicação deve ser realizada.

• Mudança de um método exclusivo de progestágeno (pílula, injeção, implante) ou de um sistema intra-uterino liberador de progestágeno (IUS)

A mulher pode mudar a qualquer momento a pílula somente de progestogênio (de um implante ou o IUS no dia de sua remoção, de um injetável quando a próxima injeção seria devido), mas em todos esses casos deve ser aconselhado a usar adicionalmente um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma do comprimido.

• Após o aborto no primeiro trimestre

A mulher pode começar imediatamente. Ao fazer isso, ela não precisa tomar medidas contraceptivas adicionais.

• Após o parto ou aborto no segundo trimestre

As mulheres devem ser aconselhadas a começar no dia 21 a 28 após o parto ou aborto no segundo trimestre. Ao iniciar mais tarde, a mulher deve ser aconselhada a usar adicionalmente um método de barreira nos primeiros 7 dias. No entanto, se a relação sexual já tiver ocorrido, a gravidez deve ser excluída antes do início real do uso de AOC ou a mulher deve aguardar seu primeiro período menstrual.

Para mulheres que amamentam, consulte a Seção 4.6

Gerenciamento de tablets perdidos

Se o usuário demorar menos de 12 horas para tomar qualquer tablet, a proteção contraceptiva não será reduzida. A mulher deve tomar o comprimido assim que se lembrar e tomar mais comprimidos no horário habitual.

Se ela demorar mais de 12 horas para tomar qualquer comprimido, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. O gerenciamento de tablets perdidos pode ser orientado pelas duas regras básicas a seguir:

1. a toma de comprimidos nunca deve ser descontinuada por mais de 7 dias

2. São necessários 7 dias de tomada ininterrupta de comprimidos para atingir a supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, os seguintes conselhos podem ser dados na prática diária:

• Semana 1

O usuário deve tomar o último comprimido perdido assim que se lembrar, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela então continua a tomar comprimidos no horário habitual. Além disso, um método de barreira, como um preservativo, deve ser usado pelos próximos 7 dias. Se a relação sexual ocorreu nos 7 dias anteriores, a possibilidade de gravidez deve ser considerada. Quanto mais faltam comprimidos e quanto mais próximos eles estão do intervalo sem comprimidos, maior o risco de gravidez.

• semana 2

O usuário deve tomar o último comprimido perdido assim que se lembrar, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela então continua a tomar comprimidos no horário habitual. Desde que a mulher tenha tomado os comprimidos corretamente nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido em falta, não há necessidade de usar precauções contraceptivas extras. No entanto, se tiver esquecido mais de 1 comprimido, a mulher deve ser aconselhada a tomar precauções extras por 7 dias.

• semana 3

O risco de confiabilidade reduzida é iminente devido ao próximo intervalo de 7 dias sem comprimidos. No entanto, ajustando o esquema de ingestão de comprimidos, ainda é possível evitar uma proteção contraceptiva reduzida. Ao aderir a uma das duas opções a seguir, não é necessário o uso de precauções contraceptivas extras, desde que nos 7 dias anteriores ao primeiro comprimido em falta a mulher tenha tomado todos os comprimidos corretamente. Se não for esse o caso, ela deve seguir a primeira dessas duas opções e tomar precauções extras pelos próximos 7 dias.

1. O usuário deve tomar o último comprimido faltado assim que se lembrar, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela então continua a tomar comprimidos no horário habitual. O próximo blister deve ser iniciado assim que o blister atual terminar, ou seja, não deve haver espaço entre os blisters. É improvável que o usuário tenha um sangramento de abstinência até o final do segundo pacote, mas pode ocorrer sangramento por manchas ou avanços nos dias em que tomam os comprimidos.

2. A mulher também pode ser aconselhada a interromper a toma do comprimido da embalagem atual. Ela deve ter um intervalo sem comprimidos de até 7 dias, incluindo os dias em que perdeu os comprimidos e, posteriormente, continuar com o próximo blister.

Se a mulher não tomou os comprimidos e subsequentemente não tiver sangramento de abstinência no primeiro intervalo normal sem comprimidos, a possibilidade de gravidez deve ser considerada.

Conselhos em caso de distúrbios gastrointestinais

No caso de distúrbios gastrointestinais graves (por exemplo, vômitos ou diarréia), a absorção pode não estar completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrer vômito dentro de 3-4 horas após a toma do comprimido, um novo (substituto) comprimido deve ser tomado o mais rápido possível. O novo comprimido deve ser tomado dentro de 12 horas do horário habitual da toma do comprimido, se possível. Se decorrerem mais de 12 horas, é aplicável o conselho relativo aos comprimidos em falta, conforme indicado na secção 4.2 “Gestão de comprimidos em falta”. Se a mulher não quiser alterar sua rotina normal de tomar comprimidos, ela deve tomar os comprimidos extras de outro blister.

Como adiar um sangramento por abstinência

Para atrasar um período, a mulher deve continuar com outro blister de Yacella Tablets sem um intervalo sem comprimidos. A extensão pode ser mantida pelo tempo que desejar até o final do segundo pacote. Durante a extensão, a mulher pode experimentar sangramento ou manchas. A ingestão regular de Yacella Tablets é então retomada após o intervalo habitual de 7 dias sem comprimidos.

Para mudar seus períodos para outro dia da semana do que a mulher está acostumada com seu esquema atual, ela pode ser aconselhada a reduzir seu próximo intervalo sem comprimidos por quantos dias desejar. Quanto menor o intervalo, maior o risco de ela não ter um sangramento de abstinência e sofrer sangramentos e manchas durante o pacote subsequente (exatamente como ao adiar um período).

Informações adicionais sobre populações especiais

Crianças e adolescentes

Yacella é indicado apenas após a menarca. Com base em dados epidemiológicos coletados em mais de 2.000 mulheres adolescentes com idade abaixo de 18 anos, não há dados indicando que a segurança e a eficácia nessa faixa etária jovem sejam diferentes da conhecida em mulheres com idade acima de 18 anos.

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos hormonais combinados (CHCs) não devem ser usados ​​nas seguintes condições. Se alguma das condições aparecer pela primeira vez durante o uso do CHC, o produto deve ser interrompido imediatamente.

• Presença ou risco de tromboembolismo venoso (TEV)

o Tromboembolismo venoso – TEV atual (em anticoagulantes) ou histórico de (por exemplo, trombose venosa profunda [TVP] ou embolia pulmonar [PE])

o Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo venoso, como resistência à APC (incluindo o fator V Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S

o Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada (ver seção 4.4)

o Alto risco de tromboembolismo venoso devido à presença de múltiplos fatores de risco (ver seção 4.4)

• Presença ou risco de tromboembolismo arterial (ATE)

o Tromboembolismo arterial – tromboembolismo arterial atual, história de tromboembolismo arterial (por exemplo, infarto do miocárdio) ou condição prodrômica (por exemplo, angina de peito)

o Doença cerebrovascular – derrame atual, história de derrame ou condição prodrômica (por exemplo, ataque isquêmico transitório, AIT)

o Predisposição hereditária ou adquirida conhecida para tromboembolismo arterial, como hiper-homocisteinemia e anticorpos antifosfolípides (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

o História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.

o Um alto risco de tromboembolismo arterial devido a múltiplos fatores de risco (consulte a seção 4.4) ou à presença de um fator de risco sério, como:

Diabetes mellitus com sintomas vasculares

Hipertensão grave

Dislipoproteinemia grave

• Presença ou histórico de doença hepática grave, desde que os valores da função hepática não retornem ao normal

• Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda

• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos)

• Malignidades influenciadas por esteróides sexuais conhecidas ou suspeitas (por exemplo, órgãos genitais ou seios)

• Sangramento vaginal não diagnosticado

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes dos comprimidos de Yacella listados na seção 6.1.

Yacella está contra-indicado para uso concomitante com medicamentos contendo ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Advertências

• Se alguma das condições ou fatores de risco mencionados abaixo estiver presente, a adequação dos comprimidos de Yacella deve ser discutida com a mulher.

• No caso de agravamento ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, a mulher deve ser aconselhada a entrar em contato com seu médico para determinar se o uso de comprimidos de Yacella deve ser descontinuado.

• Em caso de suspeita ou confirmação de TEV ou ATE, o uso de CHC deve ser descontinuado. Caso seja iniciada terapia anticoagulante, deve ser iniciada contracepção alternativa adequada devido à teratogenicidade da terapia anticoagulante (cumarinas).

• Distúrbios circulatórios

O humor deprimido e a depressão são efeitos indesejáveis ​​bem conhecidos do uso de contraceptivos hormonais (ver seção 4.8). A depressão pode ser grave e é um fator de risco bem conhecido de comportamento e suicídio. As mulheres devem ser aconselhadas a contatar seu médico em caso de alterações de humor e sintomas depressivos, inclusive logo após o início do tratamento.

Risco de tromboembolismo venoso (TEV)

O uso de qualquer contraceptivo hormonal combinado (CHC) acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com o não uso. Os produtos que contêm levonorgestrel, norgestimate ou norethisterone estão associados ao menor risco de TEV. Outros produtos, como os comprimidos de Yacella, podem ter até o dobro desse nível de risco. A decisão de usar qualquer produto que não seja o de menor risco de TEV deve ser tomada somente após uma discussão com a mulher para garantir que ela entenda o risco de TEV com Yacella Tablets, como seus fatores de risco atuais influenciam esse risco e que seu risco de TEV é o mais alto no primeiro ano de uso. Há também algumas evidências de que o risco aumenta quando um CHC é reiniciado após um intervalo de uso de 4 semanas ou mais.

Nas mulheres que não usam CHC e não estão grávidas, cerca de 2 em cada 10.000 desenvolverão um TEV durante o período de um ano. No entanto, em qualquer mulher, o risco pode ser muito maior, dependendo dos fatores de risco subjacentes (veja abaixo).

Estima-se1 que entre 10.000 mulheres que usam um CHC contendo drospirenona, entre 9 e 12 mulheres desenvolvam um TEV em um ano; isso se compara a cerca de 62 em mulheres que usam um CHC contendo levonorgestrel.

Nos dois casos, o número de TEV por ano é menor que o número esperado durante a gravidez ou no período pós-parto.

O TEV pode ser fatal em 1-2% dos casos.

Número de eventos de TEV por 10.000 mulheres em um ano

Extremamente raramente, tem sido relatada a ocorrência de trombose em usuários de CHC em outros vasos sanguíneos, por exemplo, veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais ou da retina.

Fatores de risco para TEV

O risco de complicações tromboembólicas venosas em usuários de CHC pode aumentar substancialmente em uma mulher com fatores de risco adicionais, principalmente se houver vários fatores de risco (consulte a tabela).

Os comprimidos de Yacella são contra-indicados se uma mulher tiver vários fatores de risco que a colocam em alto risco de trombose venosa (ver seção 4.3). Se uma mulher tiver mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais – nesse caso, seu risco total de TEV deve ser considerado. Se o balanço de benefícios e riscos for considerado negativo, um CHC não deve ser prescrito (consulte a seção 4.3).

Tabela: Fatores de risco para TEV

Fator de riscoComente
Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg / m²)O risco aumenta substancialmente à medida que o IMC aumenta.

Particularmente importante para considerar se outros fatores de risco também estão presentes.

Imobilização prolongada, cirurgia importante, qualquer cirurgia nas pernas ou pelve, neurocirurgia ou trauma grave

Nota: a imobilização temporária, incluindo viagens aéreas> 4 horas, também pode ser um fator de risco para TEV, principalmente em mulheres com outros fatores de risco.

Nessas situações, é aconselhável interromper o uso do adesivo / comprimido / anel (no caso de cirurgia eletiva com pelo menos quatro semanas de antecedência) e não retomar até duas semanas após a remobilização completa. Outro método contraceptivo deve ser usado para evitar gravidez não intencional.

O tratamento antitrombótico deve ser considerado se Yacella não tiver sido descontinuado antecipadamente.

História familiar positiva (tromboembolismo venoso em um irmão ou pai, especialmente em uma idade relativamente precoce, por exemplo, antes dos 50 anos).Se houver suspeita de predisposição hereditária, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de CHC
Outras condições médicas associadas ao TEVCâncer, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítica urêmica, doença inflamatória intestinal crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e doença falciforme
Idade crescenteParticularmente acima de 35 anos

Não há consenso sobre o possível papel das varizes e tromboflebite superficial no início ou progressão da trombose venosa.

O risco aumentado de tromboembolismo na gravidez, e particularmente o período de 6 semanas de puerpério, deve ser considerado (para obter informações sobre “Gravidez e aleitamento”, consulte a seção 4.6).

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

No caso de sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atendimento médico urgente e informar o profissional de saúde que ela está tomando um CHC.

Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir:

– inchaço unilateral da perna e / ou pé ou ao longo de uma veia na perna;

– dor ou sensibilidade na perna, que só podem ser sentadas em pé ou andando,

– aumento do calor na perna afetada; pele vermelha ou descolorida na perna.

Os sintomas de embolia pulmonar (PE) podem incluir:

– início súbito de falta inexplicável de ar ou respiração rápida;

– tosse súbita que pode estar associada à hemoptise;

– forte dor no peito;

– tonturas ou tonturas graves;

– batimento cardíaco rápido ou irregular.

Alguns desses sintomas (por exemplo, “falta de ar”, “tosse”) são inespecíficos e podem ser mal interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e leve descoloração azul de uma extremidade.

Se a oclusão ocorrer nos olhos, os sintomas podem variar desde o embaçamento indolor da visão, que pode progredir até a perda da visão. Às vezes, a perda da visão pode ocorrer quase imediatamente.

Risco de tromboembolismo arterial (ATE)

Estudos epidemiológicos associaram o uso de CHCs a um risco aumentado de tromboembolismo arterial (infarto do miocárdio) ou de acidente vascular cerebral (por exemplo, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral). Eventos tromboembólicos arteriais podem ser fatais.

Fatores de risco para ATE

O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de um acidente vascular cerebral em usuários de CHC aumenta em mulheres com fatores de risco (ver tabela). Os comprimidos de Yacella são contra-indicados se a mulher tiver um fator de risco sério ou múltiplo para o ATE, que a coloca em alto risco de trombose arterial (consulte a seção 4.3). Se uma mulher tiver mais de um fator de risco, é possível que o aumento do risco seja maior que a soma dos fatores individuais – nesse caso, seu risco total deve ser considerado. Se o balanço de benefícios e riscos for considerado negativo, um CHC não deve ser prescrito (consulte a seção 4.3).

Tabela: Fatores de risco para ATE

Fator de riscoComente
Idade crescenteParticularmente acima de 35 anos
TabagismoAs mulheres devem ser aconselhadas a não fumar se quiserem usar um CHC. Mulheres com mais de 35 anos que continuam a fumar devem ser fortemente aconselhadas a usar um método contraceptivo diferente.
Hipertensão
Obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg / m2)O risco aumenta substancialmente à medida que o IMC aumenta.

Particularmente importante em mulheres com fatores de risco adicionais

História familiar positiva (tromboembolismo arterial em um irmão ou pai, especialmente em idade relativamente precoce, por exemplo, abaixo de 50 anos).Se houver suspeita de predisposição hereditária, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de CHC
EnxaquecaUm aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de CHC (que pode ser prodrômico de um evento cerebrovascular) pode ser uma razão para a descontinuação imediata
Outras condições médicas associadas a eventos vasculares adversosDiabetes mellitus, hiper-homocisteinemia, cardiopatia valvar e fibrilação atrial, dislipoproteinemia e lúpus eritematoso sistêmico.

Sintomas de ATE

No caso de sintomas, as mulheres devem ser aconselhadas a procurar atendimento médico urgente e informar o profissional de saúde que ela está tomando um CHC.

Os sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir:

– dormência repentina ou fraqueza da face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo;

– dificuldade súbita para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou coordenação;

– confusão repentina, dificuldade para falar ou entender;

– problemas súbitos vendo em um ou nos dois olhos;

– dor de cabeça súbita, grave ou prolongada, sem causa conhecida;

– perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsão.

Sintomas temporários sugerem que o evento é um ataque isquêmico transitório (AIT).

Os sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir:

– dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou plenitude no peito, braço ou abaixo do esterno;

– desconforto irradiado para as costas, mandíbula, garganta, braço, estômago;

– sensação de estar cheio, com indigestão ou asfixia;

– sudorese, náusea, vômito ou tontura;

– fraqueza extrema, ansiedade ou falta de ar;

– batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Tumores

Um risco aumentado de câncer do colo do útero em usuários de longo prazo de AOCs (> 5 anos) foi relatado em alguns estudos epidemiológicos, mas continua a haver controvérsia sobre a extensão em que esse achado é atribuível aos efeitos confusos do comportamento sexual e de outros fatores. fatores como o vírus do papiloma humano (HPV).

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou que há um risco relativo ligeiramente aumentado (RR = 1,24) de diagnóstico de câncer de mama em mulheres que atualmente usam AOCs. O excesso de risco desaparece gradualmente durante os 10 anos após a interrupção do uso de COC. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o número excessivo de diagnósticos de câncer de mama em usuários atuais e recentes de COC é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. Esses estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de risco aumentado pode ser devido a um diagnóstico precoce de câncer de mama em usuários de AOC, aos efeitos biológicos dos AOCs ou a uma combinação de ambos. Os cânceres de mama diagnosticados em usuários sempre tendem a ser menos avançados clinicamente do que os cânceres diagnosticados em usuários nunca.

Em casos raros, foram relatados tumores benignos do fígado e, mais raramente, tumores malignos do fígado em usuários de AOCs. Em casos isolados, esses tumores levaram a hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Um tumor hepático deve ser considerado no diagnóstico diferencial quando houver dor abdominal superior intensa, aumento do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres que tomam AOC.

Com o uso de COCs com doses mais altas (50 µg de etinilestradiol), o risco de câncer de endométrio e ovário é reduzido. Ainda não foi confirmado se isso também se aplica a COCs com doses mais baixas.

Outras condições

O componente progestágeno nos Yacella Tablets é um antagonista da aldosterona com propriedades poupadoras de potássio. Na maioria dos casos, não se espera aumento dos níveis de potássio. Contudo, num estudo clínico, em alguns doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado e uso concomitante de medicamentos poupadores de potássio, os níveis séricos de potássio aumentaram ligeiramente, mas não significativamente, durante a ingestão de drospirenona. Portanto, recomenda-se verificar o potássio sérico durante o primeiro ciclo de tratamento em pacientes que apresentam insuficiência renal e um potássio sérico pré-tratamento na faixa de referência superior e, particularmente, durante o uso concomitante de medicamentos poupadores de potássio. Veja também a seção 4.5.

Mulheres com hipertrigliceridemia ou histórico familiar, podem ter um risco aumentado de pancreatite ao usar AOCs.

Embora tenham sido relatados pequenos aumentos na pressão arterial em muitas mulheres que tomam AOCs, aumentos clinicamente relevantes são raros. Somente nesses casos raros, uma interrupção imediata do uso de COC é justificada. Se, durante o uso de um AOC na hipertensão preexistente, os valores constantemente elevados da pressão arterial ou um aumento significativo da pressão arterial não responderem adequadamente ao tratamento anti-hipertensivo, o COC deve ser retirado. Quando considerado apropriado, o uso de COC pode ser retomado se valores normotensos puderem ser alcançados com terapia anti-hipertensiva.

Foi relatado que as seguintes condições ocorrem ou se deterioram com a gravidez e o uso de COC, mas as evidências de uma associação com o uso de COC são inconclusivas: icterícia e / ou prurido relacionado à colestase; cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndroma hemémico-urémico; Coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda auditiva relacionada à otosclerose.

Nas mulheres com angioedema hereditário, os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas do angioedema.

Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a interrupção do uso de COC até que os marcadores da função hepática retornem ao normal. A recorrência de icterícia colestática e / ou prurido relacionado à colestase, ocorrido anteriormente durante a gravidez ou durante o uso anterior de esteróides sexuais, requer a descontinuação dos AOCs.

Embora os AOCs possam afetar a resistência periférica à insulina e a tolerância à glicose, não há evidências de necessidade de alterar o regime terapêutico em diabéticos usando AOCs de baixa dose (contendo <0,05 mg de etinilestradiol). No entanto, mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente observadas, principalmente no estágio inicial do uso de COC.

Foi relatado agravamento da depressão endógena, da epilepsia, da doença de Crohn e da colite ulcerosa durante o uso de COC.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com tendência ao cloasma devem evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta enquanto tomam COCs.

Este medicamento contém 72 mg de lactose por comprimido. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose que estão em dieta sem lactose devem levar esse valor em consideração.

Elevações ALT

Durante os ensaios clínicos com pacientes tratados para infecções pelo vírus da hepatite C (HCV) com medicamentos contendo ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir com ou sem ribavirina, ocorreram elevações da transaminase (ALT) superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN) mais frequente em mulheres que utilizam medicamentos contendo etinilestradiol, como contraceptivos hormonais combinados (CHCs) (ver secções 4.3 e 4.5).

Exame / consulta médica

Antes do início ou da reinstituição dos Yacella Tablets, deve ser feita uma história médica completa (incluindo histórico familiar) e a gravidez deve ser descartada. A pressão arterial deve ser medida e um exame físico deve ser realizado, guiado pelas contra-indicações (consulte a seção 4.3) e pelos avisos (consulte a seção 4.4). É importante chamar a atenção da mulher para as informações sobre trombose venosa e arterial, incluindo o risco de Yacella em comparação com outros CHCs, os sintomas de TEV e ATE, os fatores de risco conhecidos e o que fazer no caso de suspeita de trombose.

A mulher também deve ser instruída a ler atentamente o folheto do usuário e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames devem ser baseadas em diretrizes práticas estabelecidas e adaptadas à mulher individualmente.

As mulheres devem ser avisadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções por HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Eficácia reduzida

A eficácia dos AOCs pode ser reduzida no caso de, por exemplo, comprimidos perdidos (ver secção 4.2), perturbações gastrointestinais (ver secção 4.2) ou medicamentos concomitantes (ver secção 4.5).

Controle de ciclo reduzido

Em todos os AOCs, pode ocorrer sangramento irregular (sangramento por manchas ou rompimento), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular só é significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se as irregularidades do sangramento persistirem ou ocorrerem após ciclos previamente regulares, causas não hormonais devem ser consideradas e medidas de diagnóstico adequadas são indicadas para excluir malignidade ou gravidez. Isso pode incluir curetagem.

Em algumas mulheres, o sangramento de abstinência pode não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se o AOC foi tomado de acordo com as instruções descritas na Seção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se o AOC não tiver sido tomado de acordo com essas instruções antes do primeiro sangramento por abstinência, ou se ocorrerem dois sangramentos por abstinência, a gravidez deve ser descartada antes da continuação do uso do AOC.

Yacella contém E110, amarelo-sol FCF e E102, tartrazina que podem causar reações alérgicas.

1 Essas incidências foram estimadas a partir da totalidade dos dados do estudo epidemiológico, utilizando riscos relativos para os diferentes produtos em comparação com os CHCs contendo levonorgestrel.

2 Ponto médio da faixa de 5-7 por 10.000 WY, com base em um risco relativo para CHCs contendo levonorgestrel versus não uso de aproximadamente 2,3 a 3,6.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Nota: As informações de prescrição de medicamentos concomitantes devem ser consultadas para identificar possíveis interações.

• Influência de outros medicamentos nos comprimidos de Yacella

As interações entre contraceptivos orais e outros medicamentos podem levar a hemorragias revolucionárias e / ou falência contraceptiva. As seguintes interações foram relatadas na literatura.

Metabolismo hepático

Podem ocorrer interações com drogas que induzem enzimas hepáticas que podem resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais (por exemplo, fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, bosentan e medicamentos para o HIV (por exemplo, ritonavir, nevirapina) e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos que contêm o remédio herbal Erva de São João (hypericum perforatum)). A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. A indução máxima da enzima é geralmente observada em cerca de 10 dias, mas pode ser mantida por pelo menos 4 semanas após a interrupção da terapia medicamentosa.

Interferência na circulação entero-hepática

Falhas contraceptivas também foram relatadas com antibióticos, como penicilinas e tetraciclinas. O mecanismo desse efeito não foi elucidado.

Gestão

As mulheres em tratamento de curta duração com qualquer uma das classes mencionadas acima de medicamentos ou substâncias ativas individuais (medicamento indutor de enzimas hepáticas) além da rifampicina devem usar temporariamente um método de barreira além do AOC, ou seja, durante o período de uso do medicamento concomitante administração e por 7 dias após a descontinuação.

Para mulheres em uso de rifampicina, deve-se usar um método de barreira além do COC durante o tempo de administração da rifampicina e por 28 dias após sua descontinuação.

Nas mulheres em tratamento a longo prazo com substâncias ativas indutoras de enzimas hepáticas, é recomendado outro método contraceptivo confiável, não hormonal.

As seguintes interações foram relatadas na literatura.

Substâncias que aumentam a depuração de AOCs (eficácia reduzida de AOCs por indução enzimática), por exemplo: Barbitúricos, bosentano, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina e medicamentos para o HIV ritonavir, nevirapina e efavirenz e possivelmente também felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina e topcarbazepina produtos que contêm o remédio herbal Erva de São João (hypericum perforatum).

Substâncias com efeitos variáveis ​​na depuração de COCs:

Quando co-administrado com COCs, muitas combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos, incluindo combinações com inibidores do HCV, podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestinas. O efeito líquido dessas alterações pode ser clinicamente relevante em alguns casos.

Portanto, as informações de prescrição de medicamentos concomitantes para HIV / HCV devem ser consultadas para identificar possíveis interações e quaisquer recomendações relacionadas. Em caso de dúvida, um método contraceptivo de barreira adicional deve ser usado pelas mulheres em terapia com inibidores da protease ou inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos.

Substâncias que diminuem a depuração de COCs (inibidores de enzimas):

A relevância clínica de possíveis interações com inibidores de enzimas permanece desconhecida.

A administração concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas do estrogênio ou da progestina ou de ambos.

Num estudo de doses múltiplas com uma combinação de drospirenona (3 mg / dia) / etinilestradiol (0,02 mg / dia), a administração concomitante de cetoconazol forte por inibidor do CYP3A4 durante 10 dias aumentou a AUC (0-24h) de drospirenona e etinilestradiol 2,7 vezes e 1,4 vezes respectivamente.

Demonstrou-se que doses de etoricoxibe de 60 a 120 mg / dia aumentam as concentrações plasmáticas de etinilestradiol 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente, quando tomadas concomitantemente com um contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Mulheres em tratamento com antibióticos (além da rifampicina, veja acima) devem usar o método de barreira até 7 dias após a descontinuação.

Se a administração concomitante do medicamento ultrapassar o final dos comprimidos na embalagem blister COC, a próxima embalagem COC deve ser iniciada sem o intervalo habitual sem comprimidos.

Os principais metabólitos da drospirenona no plasma humano são gerados sem o envolvimento do sistema citocromo P450. É improvável que os inibidores deste sistema enzimático influenciem o metabolismo da drospirenona.

• Influência dos comprimidos de Yacella em outros medicamentos

Os contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de outras substâncias ativas. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

Com base em estudos de inibição in vitro e estudos de interação in vivo em mulheres voluntárias que utilizam omeprazol, sinvastatina e midazolam como substrato marcador, é improvável uma interação clinicamente relevante de drospirenona em doses de 3 mg com o metabolismo mediado pelo citocromo P450 de outras substâncias ativas.

Os dados clínicos sugerem que o etinilestradiol está inibindo a depuração dos substratos do CYP1A2, levando a um aumento fraco (por exemplo, teofilina) ou moderado (por exemplo, tizanidina) em sua concentração plasmática.

• outras interações

A utilização concomitante com os medicamentos que contêm ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, pode aumentar o risco de elevações da ALT (ver secções 4.3 e 4.4).

Portanto, os usuários de Yacella devem mudar para um método alternativo de contracepção (por exemplo, métodos contraceptivos somente para progestágenos ou métodos não hormonais) antes de iniciar a terapia com este regime de combinação de medicamentos. O Yacella pode ser reiniciado 2 semanas após a conclusão do tratamento com este regime medicamentoso combinado.

Em pacientes sem insuficiência renal, o uso concomitante de drospirenona e inibidores da ECA ou AINEs não mostrou efeito significativo no potássio sérico. No entanto, o uso concomitante de Yacella Tablets com antagonistas da aldosterona ou diuréticos poupadores de potássio não foi estudado. Nesse caso, o potássio sérico deve ser testado durante o primeiro ciclo de tratamento. Veja também a seção 4.4.

• Testes laboratoriais

O uso de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certos testes de laboratório, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tireóide, função adrenal e renal, níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação ao corticosteróide e frações lipídicas / lipoproteínas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros de coagulação e fibrinólise. As mudanças geralmente permanecem dentro da faixa normal de laboratório. A drospirenona causa um aumento da atividade da renina plasmática e da aldosterona plasmática induzida por sua atividade antimineralocorticóide leve.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Yacella Tablets não é indicado durante a gravidez.

Se ocorrer gravidez durante o uso de Yacella Tablets, a preparação deve ser retirada imediatamente. Estudos epidemiológicos extensos não revelaram um aumento do risco de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usavam AOCs antes da gravidez, nem um efeito teratogênico quando os AOCs foram tomados inadvertidamente durante a gravidez.

Estudos em animais mostraram efeitos indesejáveis ​​durante a gravidez e lactação (ver Seção 5.3). Com base nesses dados em animais, efeitos indesejáveis ​​devido à ação hormonal dos compostos ativos não podem ser excluídos. No entanto, a experiência geral com os AOCs durante a gravidez não forneceu evidências de um efeito indesejável real em seres humanos.

Os dados disponíveis sobre o uso de Yacella Tablets durante a gravidez são muito limitados para permitir conclusões sobre os efeitos negativos dos Yacella Tablets na gravidez, na saúde do feto ou no recém-nascido. Até o momento, nenhum dado epidemiológico relevante está disponível.

O aumento do risco de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado ao reiniciar o Yacella Tablets (consulte as seções 4.2 e 4.4).

Amamentação

A lactação pode ser influenciada pelos AOCs, pois podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, o uso de AOCs geralmente não deve ser recomendado até que a mãe que amamenta desmame completamente o filho. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e / ou seus metabólitos podem ser excretadas pelo leite durante o uso de COC. Esses valores podem afetar a criança.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas foi observado em usuários de AOCs.

4.8 Efeitos indesejáveis

Para efeitos indesejáveis ​​sérios nos usuários de COC, consulte a seção 4.4.

As seguintes reações adversas a medicamentos foram relatadas durante o uso de Yacella Tablets:

Sistema do corpo

Frequência de reações adversas

Comum

≥ 1/100 a <1/10

Incomum

≥ 1 / 1.000 a <1/100

Raro

≥ 1 / 10.000 a <1/1000

Sistema imunológicohipersensibilidade

asma

Distúrbios psiquiátricoshumor depressivolibido aumentada

libido diminuída

Sistema nervosodor de cabeça
Orelha e labirintohipoacusia
Sistema vascularenxaquecahipertensão, hipotensãoVTE ou ATE
Sistema gastrointestinalnáuseavômito, diarréia
Pele e sistema subcutâneoacne, eczema, prurido, alopeciaeritema nodoso

eritema multiforme

Sistema reprodutivo e distúrbios da mamadistúrbios menstruais, sangramento intermenstrual, dor na mama, sensibilidade mamária, leucorréia, monilíase vaginalaumento dos seios, alterações da libido, vaginiteseção de mama

corrimento mamário

Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoretenção de líquidos, alterações no peso corporal

Descrição das reações adversas selecionadas

Foi observado um aumento do risco de eventos trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa e embolia pulmonar em mulheres que usam CHCs, discutidas em mais detalhes na seção 4.4.

Os seguintes eventos adversos graves foram relatados em mulheres que usam AOCs, discutidos na seção 4.4 Advertências e precauções especiais de uso:

– distúrbios tromboembólicos venosos;

– distúrbios tromboembólicos arteriais;

– hipertensão;

– tumores hepáticos;

– Ocorrência ou deterioração de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: doença de Crohn, colite ulcerosa, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, herpes gestacional, coréia de Sydenham, síndrome hemolítico-urêmica, icterícia colestática;

– cloasma;

– Perturbações agudas ou crônicas da função hepática podem exigir a interrupção do uso de COC até que os marcadores da função hepática retornem ao normal.

– Em mulheres com angioedema hereditário, os estrógenos exógenos podem induzir ou exacerbar os sintomas do angioedema.

A frequência do diagnóstico de câncer de mama é levemente aumentada entre as usuárias de CO. Como o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos, o número excessivo é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A causa do uso de COC é desconhecida. Para mais informações, consulte as seções 4.3 e 4.4.

Interações

Sangramento de avanço e / ou falha contraceptiva podem resultar de interações de outros medicamentos (indutores enzimáticos) com contraceptivos orais (ver seção 4.5).

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas por meio do esquema do cartão amarelo, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou busquem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Ainda não houve experiência de overdose com Yacella Tablets. Com base na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer neste caso são: náusea, vômito e sangramento por abstinência. O sangramento de abstinência pode até ocorrer em meninas antes da menarca, se tomarem acidentalmente o medicamento. Não há antídotos e o tratamento adicional deve ser sintomático.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico (ATC): progestogênios e estrogênios, combinações fixas

Código ATC: G03AA 12

Índice de Pearl para falha do método: 0,09 (limite superior de confiança de 95% nos dois lados: 0,32).

Índice geral de Pearl (falha do método + falha do paciente): 0,57 (limite superior de confiança de 95% nos dois lados: 0,90).

O efeito contraceptivo dos Yacella Tablets baseia-se na interação de vários fatores, dos quais os mais importantes são vistos como inibição da ovulação e alterações no endométrio.

Yacella Tablets é um contraceptivo oral combinado com etinilestradiol e progestogênio drospirenona. Numa dosagem terapêutica, a drospirenona também possui propriedades antiandrogênicas e antimineralocorticóides leves. Não possui atividade estrogênica, glicocorticóide e antiglucocorticóide. Isso confere à drospirenona um perfil farmacológico semelhante ao hormônio natural progesterona.

Há indicações de estudos clínicos de que as propriedades antimineralocorticóides leves de Yacella Tablets resultam em um efeito antimineralocorticóide leve.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

• Drospirenona

Absorção

A drospirenona administrada por via oral é rápida e quase completamente absorvida. As concentrações máximas da substância ativa no soro de cerca de 38 ng / ml são atingidas cerca de 1-2 horas após a ingestão única. A biodisponibilidade está entre 76 e 85%. A ingestão concomitante de alimentos não influencia a biodisponibilidade da drospirenona.

Distribuição

Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem com uma meia-vida terminal de 31 h. A drospirenona está ligada à albumina sérica e não se liga à globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) ou à globulina de ligação ao corticóide (CBG). Apenas 3 – 5% das concentrações séricas totais da substância ativa estão presentes como esteróides livres. O aumento induzido pelo etinilestradiol na SHBG não influencia a ligação às proteínas séricas da drospirenona. O volume médio aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 l / kg.

Biotransformação

A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são a forma ácida da drospirenona, gerada pela abertura do anel da lactona, e o 4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato, os quais são formados sem o envolvimento do sistema P450. A drospirenona é metabolizada em menor grau pelo citocromo P450 3A4. e demonstrou capacidade para inibir esta enzima e citocromo P450 1A1, citocromo P450 2C9 e citocromo P450 2C19 in vitro.

Eliminação

A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2 ml / min / kg. A drospirenona é excretada apenas em pequenas quantidades na forma inalterada. Os metabolitos da drospirenona são excretados nas fezes e na urina a uma taxa de excreção de cerca de 1,2 a 1,4. A meia-vida da excreção de metabólitos com a urina e as fezes é de aproximadamente 40 h.

Condições de estado estacionário

Durante um ciclo de tratamento, são atingidas concentrações máximas no estado estacionário de drospirenona no soro de cerca de 70 ng / ml após cerca de 8 dias de tratamento. Níveis séricos de drospirenona acumulados por um fator de cerca de 3 como consequência da razão entre a meia-vida terminal e o intervalo de dosagem.

Populações Especiais

Efeito da insuficiência renal

Os níveis séricos de drospirenona no estado estacionário em mulheres com insuficiência renal leve (depuração da creatinina CLcr, 50-80 mL / min) foram comparáveis ​​aos de mulheres com função renal normal. Os níveis séricos de drospirenona foram, em média, 37% mais altos em mulheres com insuficiência renal moderada (CLcr, 30 – 50 mL / min) em comparação com aquelas em mulheres com função renal normal. O tratamento com drospirenona também foi bem tolerado por mulheres com insuficiência renal leve e moderada. O tratamento com drospirenona não mostrou nenhum efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

Efeito da insuficiência hepática

Num estudo de dose única, a depuração oral (CL / F) diminuiu aproximadamente 50% em voluntários com compromisso hepático moderado em comparação com aqueles com função hepática normal. O declínio observado na depuração da drospirenona em voluntários com insuficiência hepática moderada não se traduziu em nenhuma diferença aparente em termos de concentrações séricas de potássio. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor um paciente à hipercaliemia), não foi observado um aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior da faixa normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh B).

Grupos étnicos

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da drospirenona ou etinilestradiol entre mulheres japonesas e caucasianas.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol é absorvido rápida e completamente após a ingestão. Após a administração de 30 µg, as concentrações plasmáticas máximas de 100 pg / ml são atingidas 1-2 horas após a ingestão. O etinilestradiol sofre um extenso efeito de primeira passagem, que exibe grande variação interindividual. A biodisponibilidade absoluta é de aprox. 45%.

Distribuição

O etinilestradiol tem um volume aparente de distribuição de 5 l / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é de aprox. 98%. O etinilestradiol induz a síntese hepática de SHBG e CBG. Durante o tratamento com 30 µg de etinilestradiol, a concentração plasmática de SHBG aumenta de 70 para cerca de 350 nmol / l.

O etinilestradiol passa em pequenas quantidades para o leite materno (0,02% da dose).

Biotransformação

O etinilestradiol está sujeito a metabolismo intestinal e hepático de primeira passagem significativo. O etinilestradiol é metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas uma grande variedade de metabólitos hidroxilados e metilados são formados, e estes estão presentes como metabólitos livres e como conjugados com glucoronetos e sulfato. A taxa de depuração do metabolito do etinilestradiol é de cerca de 5 ml / min / kg.

In vitro, o etinilestradiol é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor baseado em mecanismo do CYP3A4 / 5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminação

O etinilestradiol não é excretado na forma inalterada em nenhuma extensão significativa. Os metabólitos do etinilestradiol são excretados na proporção urinária para biliar de 4: 6. A meia-vida da excreção de metabólitos é de aproximadamente 1 dia. A meia-vida de eliminação é de 20 horas.

Condições de estado estacionário

As condições de estado estacionário são atingidas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento e os níveis séricos de etinilestradiol se acumulam por um fator de cerca de 1,4 a 2,1.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em animais de laboratório, os efeitos da drospirenona e etinilestradiol foram limitados aos associados à ação farmacológica reconhecida. Em particular, os estudos de toxicidade na reprodução revelaram efeitos embriotóxicos e fetotóxicos em animais que são considerados específicos da espécie. Em exposições superiores às dos usuários de Yacella Tablets, foram observados efeitos na diferenciação sexual em fetos de ratos, mas não em macacos.

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