Giotrif 20 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

GIOTRIF 20 mg comprimidos revestidos por película

GIOTRIF 30 mg comprimidos revestidos por película

GIOTRIF 40 mg comprimidos revestidos por película

GIOTRIF 50 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

GIOTRIF 20 mg comprimidos revestidos por película

Um comprimido revestido por película contém 20 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente com efeito conhecido

Um comprimido revestido por película contém 118 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

GIOTRIF 30 mg comprimidos revestidos por película

Um comprimido revestido por película contém 30 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente com efeito conhecido

Um comprimido revestido por película contém 176 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

GIOTRIF 40 mg comprimidos revestidos por película

Um comprimido revestido por película contém 40 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente com efeito conhecido

Um comprimido revestido por película contém 235 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

GIOTRIF 50 mg comprimidos revestidos por película

Um comprimido revestido por película contém 50 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente com efeito conhecido

Um comprimido revestido por película contém 294 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película (comprimido).

GIOTRIF 20 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película, branco a amarelado, redondo, biconvexo e com bordas chanfradas, com o código “T20” em um lado e o logotipo da empresa Boehringer Ingelheim no outro.

GIOTRIF 30 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película azul escuro, redondo, biconvexo e com bordas chanfradas, com o código “T30” em um lado e o logotipo da empresa Boehringer Ingelheim no outro.

GIOTRIF 40 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película azul claro, redondo, biconvexo e com bisel marcado com o código “T40” em um lado e o logotipo da empresa Boehringer Ingelheim no outro.

GIOTRIF 50 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película azul escuro, oval e biconvexo, com o código “T50” em um lado e o logotipo da empresa Boehringer Ingelheim no outro.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

GIOTRIF como monoterapia é indicado para o tratamento de

• Pacientes adultos não receptores de TKI epidérmicos (EGFR) com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático com mutação (s) ativadora (s) de EGFR;

• Pacientes adultos com NSCLC localmente avançado ou metastático de histologia escamosa que progride após ou quimioterapia à base de platina (consulte a seção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com GIOTRIF deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.

O status da mutação do EGFR deve ser estabelecido antes do início da terapia com GIOTRIF (ver seção 4.4).

Posologia

A dose recomendada é de 40 mg uma vez ao dia.

Este medicamento deve ser tomado sem alimentos. Os alimentos não devem ser consumidos por pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora após a ingestão deste medicamento (ver seções 4.5 e 5.2).

O tratamento com GIOTRIF deve ser continuado até a progressão da doença ou até que não seja mais tolerado pelo paciente (consulte a Tabela 1 abaixo).

Escalonamento de doses

Pode ser considerado um aumento da dose para um máximo de 50 mg / dia em pacientes que toleram uma dose inicial de 40 mg / dia (ou seja, ausência de diarréia, erupção cutânea, estomatite e outras reações adversas com CTCAE Grau> 1) no primeiro ciclo. de tratamento (21 dias para NSCLC positivo para mutação EGFR e 28 dias para NSCLC escamoso). A dose não deve ser aumentada em nenhum paciente com redução prévia da dose. A dose diária máxima é de 50 mg.

Ajuste de dose para reações adversas

As reações adversas sintomáticas (por exemplo, diarréia grave / persistente ou reações adversas relacionadas à pele) podem ser gerenciadas com sucesso por interrupção do tratamento e reduções de dose ou descontinuação do tratamento com GIOTRIF, conforme descrito na Tabela 1 (ver seções 4.4 e 4.8).

Tabela 1: Informações sobre o ajuste da dose para reações adversas

CTCAE Reações adversasDosagem recomendada
Grau 1 ou Grau 2Sem interrupção bSem ajuste de dose
Grau 2 ( c prolongado ou intolerável) ou

Grau ≥ 3

Interromper até o grau 0/1 bRetomar com redução da dose em 10 mg diminui d

a Criteria NCI Common terminologia para Eventos Adversos

b Em caso de diarréia, os medicamentos antidiarréicos (por exemplo, loperamida) devem ser tomados imediatamente e continuados para diarréia persistente até cessar os movimentos intestinais frouxos.

c > 48 horas de diarréia e / ou> 7 dias de erupção cutânea

d Se o paciente não puder tolerar 20 mg / dia, a descontinuação permanente de GIOTRIF deve ser considerada

A Doença Pulmonar Intersticial (DIP) deve ser considerada se um paciente desenvolver sintomas respiratórios agudos ou agravados, caso em que o tratamento deve ser interrompido até a avaliação. Se o diagnóstico de DPI for diagnosticado, o GIOTRIF deve ser descontinuado e o tratamento apropriado iniciado conforme necessário (consulte a seção 4.4).

Dose perdida

Se uma dose é esquecida, ela deve ser tomada no mesmo dia, assim que o paciente se lembrar. No entanto, se a próxima dose programada ocorrer dentro de 8 horas, a dose esquecida deve ser ignorada.

Uso de inibidores da glicoproteína P (gp-P)

Se for necessário tomar inibidores da P-gp, eles devem ser administrados usando doses escalonadas, ou seja, a dose do inibidor da P-gp deve ser tomada o mais afastada possível no tempo da dose de GIOTRIF. Isso significa preferencialmente 6 horas (para inibidores da gp-P administrados duas vezes ao dia) ou 12 horas (para inibidores da gp-P administrados uma vez ao dia), além do GIOTRIF (consulte a seção 4.5).

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Verificou-se um aumento da exposição ao afatinib em doentes com compromisso renal moderado ou grave (ver secção 5.2). Não são necessários ajustes na dose inicial em pacientes com TFG leve (TFG 60-89 mL / min / 1,73m²), moderada (TFGe 30-59 mL / min / 1,73 m²) ou grave (TFG 15-29 mL / min / 1,73) m²) insuficiência renal. Monitore pacientes com insuficiência renal grave (TFGe 15-29 mL / min / 1,73m²) e ajuste a dose de GIOTRIF, se não for tolerado.

O tratamento com GIOTRIF em pacientes com TFGe <15 mL / min / 1,73m² ou em diálise não é recomendado.

Pacientes com insuficiência hepática

A exposição ao afatinib não é significativamente alterada em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child Pugh A) ou moderado (Child Pugh B) (ver secção 5.2). Não são necessários ajustes na dose inicial em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Este medicamento não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child Pugh C). O tratamento nesta população não é recomendado (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não há uso relevante de GIOTRIF na população pediátrica na indicação de CPCNP. Portanto, o tratamento de crianças ou adolescentes com este medicamento não é recomendado.

Modo de administração

Este medicamento é para uso oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com água. Se não for possível engolir comprimidos inteiros, estes podem ser dispersos em aproximadamente 100 ml de água potável não carbonatada. Nenhum outro líquido deve ser usado. O comprimido deve ser jogado na água sem esmagá-lo e agitado ocasionalmente por até 15 minutos, até que seja quebrado em partículas muito pequenas. A dispersão deve ser consumida imediatamente. O copo deve ser lavado com aproximadamente 100 ml de água que também deve ser consumida. A dispersão também pode ser administrada através de um tubo gástrico.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao afatinib ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Avaliação do status de mutação do EGFR

Ao avaliar o status da mutação EGFR de um paciente, é importante que seja escolhida uma metodologia bem validada e robusta para evitar determinações falso-negativas ou falso-positivas.

Diarréia

Foi notificada diarreia, incluindo diarreia grave, durante o tratamento com GIOTRIF (ver secção 4.8). A diarréia pode resultar em desidratação com ou sem insuficiência renal, o que em casos raros resultou em resultados fatais. Diarréia geralmente ocorreu nas primeiras 2 semanas de tratamento. A diarréia de grau 3 ocorreu com mais frequência nas primeiras 6 semanas de tratamento.

O gerenciamento proativo da diarréia, incluindo hidratação adequada combinada com medicamentos antidiarréicos, especialmente nas primeiras 6 semanas de tratamento, é importante e deve começar aos primeiros sinais de diarréia. Os medicamentos antidiarréicos (por exemplo, loperamida) devem ser utilizados e, se necessário, a dose deve ser aumentada para a dose aprovada mais alta recomendada. Os medicamentos antidiarréicos devem estar prontamente disponíveis para os pacientes, para que o tratamento possa ser iniciado aos primeiros sinais de diarréia e continuado até os movimentos intestinais frouxos cessarem por 12 horas. Os doentes com diarreia grave podem necessitar de interrupção e redução da dose ou descontinuação da terapêutica com GIOTRIF (ver secção 4.2). Pacientes desidratados podem necessitar de administração de eletrólitos e fluidos intravenosos.

Eventos adversos relacionados à pele

Foi notificada erupção cutânea / acne em doentes tratados com este medicamento (ver secção 4.8). Em geral, a erupção cutânea manifesta-se como uma erupção cutânea eritematosa e acneiforme leve ou moderada, que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes expostos ao sol, recomenda-se vestuário de proteção e uso de protetor solar. A intervenção precoce (como emolientes, antibióticos) de reações dermatológicas pode facilitar o tratamento contínuo com GIOTRIF. Os doentes com reacções cutâneas graves também podem necessitar de interrupção temporária da terapêutica, redução da dose (ver secção 4.2), intervenção terapêutica adicional e encaminhamento para um especialista com experiência no tratamento desses efeitos dermatológicos.

Foram notificadas condições cutâneas bolhosas, bolhas e esfoliativas, incluindo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. O tratamento com este medicamento deve ser interrompido ou descontinuado se o paciente desenvolver condições bolhosas, bolhas ou esfoliantes graves (ver secção 4.8).

Sexo feminino, menor peso corporal e insuficiência renal subjacente

Foi observada uma maior exposição ao afatinib em doentes do sexo feminino, doentes com menor peso corporal e doentes com compromisso renal subjacente (ver secção 5.2). Isso pode resultar em um risco maior de desenvolver reações adversas, em particular diarréia, erupção cutânea / acne e estomatite. Recomenda-se um monitoramento mais próximo em pacientes com esses fatores de risco.

Doença pulmonar intersticial (DPI)

Houve relatos de reações adversas a DPI ou semelhantes a DPI (como infiltração pulmonar, pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo, alveolite alérgica), incluindo fatalidades, em pacientes recebendo GIOTRIF para tratamento de NSCLC. Foram notificadas reações adversas do tipo ILD em 0,7% dos pacientes tratados com GIOTRIF em todos os ensaios clínicos (incluindo 0,5% dos pacientes com CTCAE Grau ≥ 3 reações adversas do tipo ILD). Pacientes com histórico de DPI não foram estudados.

A avaliação cuidadosa de todos os pacientes com início agudo e / ou agravamento inexplicável dos sintomas pulmonares (dispneia, tosse, febre) deve ser realizada para excluir DPI. O tratamento com este medicamento deve ser interrompido enquanto não houver investigação desses sintomas. Se o diagnóstico de DPI for diagnosticado, o GIOTRIF deve ser permanentemente interrompido e o tratamento apropriado iniciado conforme necessário (consulte a seção 4.2).

Insuficiência hepática grave

Foi notificada insuficiência hepática, incluindo mortes, durante o tratamento com este medicamento em menos de 1% dos pacientes. Nesses pacientes, fatores de confusão incluem doença hepática preexistente e / ou comorbidades associadas à progressão da malignidade subjacente. Recomenda-se o teste periódico da função hepática em pacientes com doença hepática pré-existente. Nos ensaios principais, foram observadas elevações de grau 3 alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) em 2,4% (LUX-Pulmão-3) e 1,6% (LUX-Pulmão 8) de pacientes com testes hepáticos basais normais tratados com 40 mg /dia. No LUX-Lung-3, as elevações de ALT / AST de Grau 3 foram cerca de 3,5 vezes maiores em pacientes com testes hepáticos basais anormais. Não houve elevações de ALT / AST de grau 3 em pacientes com testes hepáticos basais anormais no LUX-Pulmão 8 (ver seção 4.8). Pode ser necessária a interrupção da dose em pacientes que apresentam piora da função hepática (ver seção 4.2). Em doentes que desenvolvem compromisso hepático grave enquanto tomam GIOTRIF, o tratamento deve ser interrompido.

Perfurações gastrointestinais

A perfuração gastrointestinal, incluindo mortes, foi relatada durante o tratamento com GIOTRIF em 0,2% dos pacientes em todos os ensaios clínicos controlados e randomizados. Na maioria dos casos, a perfuração gastrointestinal foi associada a outros fatores de risco conhecidos, incluindo medicamentos concomitantes, como corticosteróides, AINEs ou agentes antiangiogênicos, histórico subjacente de ulceração gastrointestinal, doença diverticular subjacente, idade ou metástases intestinais nos locais de perfuração. Em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal enquanto tomam GIOTRIF, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

Ceratite

Sintomas como inflamação ocular aguda ou agravada, lacrimação, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular e / ou olhos vermelhos devem ser encaminhados imediatamente a um especialista em oftalmologia. Se um diagnóstico de ceratite ulcerosa for confirmado, o tratamento deve ser interrompido ou descontinuado. Se a ceratite for diagnosticada, os benefícios e riscos da continuação do tratamento devem ser cuidadosamente considerados. Este medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de queratite, queratite ulcerosa ou olho seco grave. O uso de lentes de contato também é um fator de risco para ceratite e ulceração (ver seção 4.8).

Função ventricular esquerda

A disfunção ventricular esquerda tem sido associada à inibição do HER2. Com base nos dados disponíveis dos ensaios clínicos, não há sugestões de que este medicamento cause uma reação adversa à contratilidade cardíaca. No entanto, este medicamento não foi estudado em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo anormal (FEVE) ou naqueles com história cardíaca significativa. Em pacientes com fatores de risco cardíacos e naqueles com condições que podem afetar a FEVE, deve-se considerar o monitoramento cardíaco, incluindo uma avaliação da FEVE no início e durante o tratamento. Em pacientes que desenvolvem sinais / sintomas cardíacos relevantes durante o tratamento, deve-se considerar o monitoramento cardíaco, incluindo a avaliação da FEVE.

Em pacientes com fração de ejeção abaixo do limite inferior normal da instituição, deve-se considerar a consulta cardíaca, bem como a interrupção ou descontinuação do tratamento.

Interações P-glicoproteína (P-gp)

O tratamento concomitante com fortes indutores da gp-P pode diminuir a exposição ao afatinib (ver secção 4.5).

Lactose

Este medicamento contém lactose. Doentes com condições hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações com sistemas de transporte de drogas

Efeitos da P-gp e inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) no afatinib

Estudos in vitro demonstraram que o afatinib é um substrato da P-gp e BCRP. Quando o ritonavir forte (P-gp e inibidor da BCRP) (200 mg duas vezes ao dia por 3 dias) foi administrado 1 hora antes de uma dose única de 20 mg de GIOTRIF, a exposição ao afatinib aumentou 48% (área sob a curva (AUC 0-∞ )) e 39% (concentração máxima no plasma ( Cmax )). Por outro lado, quando o ritonavir foi administrado simultaneamente ou 6 horas após 40 mg de GIOTRIF, a biodisponibilidade relativa do afatinib foi de 119% (AUC 0-∞ ) e 104% ( Cmax ) e 111% (AUC 0-∞ ) e 105% ( C max), respectivamente. Portanto, recomenda-se administrar inibidores fortes da gp-P (incluindo, entre outros, ritonavir, ciclosporina A, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamil, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir e amiodarona) usando doses escalonadas, de preferência 6 horas ou mais. 12 horas de diferença em relação ao GIOTRIF (consulte a seção 4.2).

Efeitos dos indutores da gp-P no afatinib

O pré-tratamento com rifampicina (600 mg uma vez ao dia por 7 dias), um potente indutor da gp-P, diminuiu a exposição plasmática ao afatinib em 34% (AUC 0-∞ ) e 22% ( Cmax ) após a administração de um único dose de 40 mg de GIOTRIF. Os indutores fortes da gp-P (incluindo, entre outros, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou hipericão (Hypericum perforatum) ) podem diminuir a exposição ao afatinib (ver secção 4.4).

Efeitos do afatinib em substratos da gp-P

Com base em dados in vitro , o afatinib é um inibidor moderado da P-gp. No entanto, com base em dados clínicos, é considerado improvável que o tratamento com GIOTRIF resulte em alterações nas concentrações plasmáticas de outros substratos da gp-P.

Interações com BCRP

Estudos in vitro indicaram que o afatinib é um substrato e um inibidor do transportador BCRP. O afatinib pode aumentar a biodisponibilidade de substratos de BCRP administrados por via oral (incluindo, sem limitação, rosuvastatina e sulfassalazina).

Efeito dos alimentos no afatinib

A administração concomitante de uma refeição rica em gordura com GIOTRIF resultou em uma diminuição significativa da exposição ao afatinib em cerca de 50% em relação à Cmax e 39% em relação à AUC 0-∞ . Este medicamento deve ser administrado sem alimentos (ver secções 4.2 e 5.2).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Como medida de precaução, as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com GIOTRIF. Métodos contraceptivos adequados devem ser usados ​​durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após a última dose.

Gravidez

Mecanicamente, todos os medicamentos direcionados ao EGFR têm potencial para causar danos fetais.

Os estudos em animais com afatinib não indicaram efeitos nefastos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (ver seção 5.3). Estudos em animais não mostraram sinais de teratogenicidade até e incluindo níveis de dose letal materna. Alterações adversas foram restritas a doses tóxicas. No entanto, as exposições sistémicas alcançadas nos animais situavam-se numa gama semelhante ou abaixo dos níveis observados nos doentes (ver secção 5.3).

Não existem dados suficientes ou limitados sobre a utilização deste medicamento em mulheres grávidas. O risco para os seres humanos é, portanto, desconhecido. Se usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante ou após receber GIOTRIF, ela deve ser informada do risco potencial para o feto.

Amamentação

Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de afatinib no leite (ver secção 5.3). Com base nisso, é provável que o afatinib seja excretado no leite humano. Um risco para a criança que amamenta não pode ser excluído. As mães devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto recebem este medicamento.

Fertilidade

Os estudos de fertilidade em humanos não foram realizados com afatinib. Os dados toxicológicos não clínicos disponíveis mostraram efeitos nos órgãos reprodutivos em doses mais altas. Por conseguinte, não se pode excluir um efeito adverso deste medicamento na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

O GIOTRIF tem pouca influência na capacidade de dirigir e usar máquinas. Durante o tratamento, foram notificadas reacções adversas oculares (conjuntivite, olho seco, queratite) em alguns doentes (ver secção 4.8) que podem afetar a capacidade dos doentes de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os tipos de reações adversas (RAMs) foram geralmente associados ao modo inibidor do EGFR de ação do afatinib. O resumo de todas as RAMs é mostrado na Tabela 2. As RAMs mais freqüentes foram diarréia e eventos adversos relacionados à pele (ver seção 4.4), além de estomatite e paroníquia (veja também as Tabelas 3, 4 e 5). No geral, a redução da dose (ver secção 4.2) levou a uma frequência mais baixa de reações adversas comuns.

Nos pacientes tratados com GIOTRIF 40 mg uma vez ao dia, ocorreram reduções de dose devido a RAMs em 57% dos pacientes no estudo LUX-Lung 3 e em 25% dos pacientes no estudo LUX-Lung 8. A interrupção devido a diarréia das RAMs e erupção cutânea / acne foi de 1,3% e 0% no LUX-Pulmão 3 e 3,8% e 2,0% no LUX-Pulmão 8, respectivamente.

Foram notificadas reacções adversas semelhantes a DPI em 0,7% dos doentes tratados com afatinib. Foram notificadas condições cutâneas bolhosas, bolhas e esfoliativas, incluindo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, embora nesses casos existam etiologias alternativas potenciais (ver secção 4.4).

Lista tabulada de reações adversas

A Tabela 2 resume as frequências de RAMs de todos os estudos NSCLC e da experiência pós-comercialização com doses diárias de GIOTRIF de 40 mg ou 50 mg em monoterapia. Os termos a seguir são usados ​​para classificar os ADRs por frequência: muito comuns (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frequências, reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Resumo dos ADRs por categoria de frequência

Sistema do corpoMuito comumComumIncomumRaro
Infecções e infestaçõesParoníquia 1Cistite
Distúrbios do metabolismo e nutriçãoDiminuição do apetiteDesidratação

Hipocalemia

Distúrbios do sistema nervosoDisgeusia
Distúrbios ocularesConjuntivite

Olho seco

Ceratite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisEpistaxeRinorreiaDoença pulmonar intersticial
Problemas gastrointestinaisDiarréia

Estomatite 2

Náusea

Vômito

Dispepsia

Queilite

Pancreatite

Perfuração gastrointestinal

Distúrbios hepatobiliaresAlanina aminotransferase aumentada

Aspartato aminotransferase aumentou

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosErupção cutânea 3

Dermatite acneiforme 4

Prurido 5

Pele seca 6

Síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar

Distúrbios das unhas 8

Síndrome de Stevens-Johnson 7

Necrólise epidérmica tóxica 7

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosEspasmos musculares
Distúrbios renais e urináriosInsuficiência renal/

Insuficiência renal

Perturbações gerais e alterações no local de administraçãoPirexia
InvestigaçõesPeso diminuído

1 Inclui paroníquia, infecção nas unhas, infecção nas unhas

2 Inclui estomatite, estomatite aftosa, inflamação da mucosa, ulceração da boca, erosão da mucosa oral, erosão da mucosa, ulceração da mucosa

3 Inclui grupo de termos preferenciais precipitados

4 Inclui acne, acne pustular, dermatite acneiforme

5 Inclui Prurido, Prurido generalizado

6 Inclui pele seca, pele rachada

7 Baseado na experiência pós-marketing

8 Inclui Desordem nas unhas, Onicólise, Toxicidade nas unhas, Onicoclasia, Unhas encravadas, Pontas nas unhas, Onicomadesis, Descoloração das unhas, Distrofia das unhas, Sulfação de unhas e Onicogifose.

Descrição das reações adversas selecionadas

As RAMs muito comuns em pacientes tratados com GIOTRIF que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes no estudo LUX-Pulmão 3 e LUX-Pulmão 7 são resumidas pelo Grau de Critérios de Toxicidade Comuns (NCI-CTC) do National Cancer Institute nas Tabelas 3 e 4.

Tabela 3: RAMs muito comuns no julgamento LUX-Lung 3

GIOTRIF

(40 mg / dia)

N = 229

Pemetrexedo /

Cisplatina

N = 111

Classe NCI-CTCQualquer Grau34Qualquer Grau34
Termo Preferido MedDRA%%%%%%
Infecções e infestações
Paroníquia 157,611,40 00 00 00 0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite20,53.1.0 053,22.70 0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe13.10 00 00,90,90 0
Problemas gastrointestinais
Diarréia95,214,40 015,30 00 0
Estomatite 2

Queilite

69,9

12,2

8.3.

0 0

0,4

0 0

13,5

0,9

0,9

0 0

0 0

0 0

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea 370,3140 06.3.0 00 0
Dermatite acneiforme 434,92.60 00 00 00 0
Pele seca 529,70,40 01.80 00 0
Prurido 619,20,40 00,90 00 0
Investigações
Peso diminuído10,50 00 09.00 00 0

1 Inclui paroníquia, infecção nas unhas, infecção nas unhas

2 Inclui estomatite, estomatite aftosa, inflamação da mucosa, ulceração da boca, erosão da mucosa oral, erosão da mucosa, ulceração da mucosa

3 Inclui grupo de termos preferenciais precipitados

4 Inclui acne, acne pustular, dermatite acneiforme

5 Inclui pele seca, pele rachada

6 Inclui Prurido, Prurido generalizado

Tabela 4: RAMs muito comuns no teste LUX-Lung 7

GIOTRIF

(40 mg / dia)

N = 160

Gefitinibe

 

N = 159

Classe NCI-CTCQualquer Grau34Qualquer Grau34
Termo Preferido MedDRA%%%%%%
Infecções e infestações
Paroníquia 157,51.90 017,00,60 0
Cistite 211,31.30 07,51.30,6
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite27,51.30 024,51.90 0
Hipocalemia 310,62.51.35,71.30 0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Rinorreia 419,40 00 07,50 00 0
Epistaxe18,10 00 08,80 00 0
Problemas gastrointestinais
Diarréia90,613,80,664,23.1.0 0
Estomatite 564,44.4.0 027,00 00 0
Náusea25,61.30 027,71.30 0
Vômito19,40,60 013,82.50 0
Dispepsia10.00 00 08.20 00 0
Distúrbios hepatobiliares
Alanina aminotransferase aumentada11,30 00 027,78,80,6
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupção 680,07,50 067,93.1.0 0
Pele seca32,50 00 039,60 00 0
Prurido 725,60 00 025,20 00 0
Dermatite acneiforme 823,81.90 032.10,60 0
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pirexia13,80 00 06.3.0 00 0
Investigações
Peso diminuído10.00,60 05,70,60 0

1 Inclui paroníquia, infecção nas unhas, infecção nas unhas

2 Inclui cistite, infecção do trato urinário

3 Inclui hipocalemia, diminuição de potássio no sangue

4 Inclui rinorreia, inflamação nasal

5 Inclui Estomatite, Estomatite aftosa, Inflamação da mucosa, Ulceração da boca, Erosão da mucosa

6 Inclui grupo de termos preferenciais precipitados

7 Inclui Prurido, Prurido generalizado

8 Inclui dermatite acneiforme, acne

Anormalidades nos testes de função hepática

Anormalidades nos testes de função hepática (incluindo ALT e AST elevados) foram observadas em pacientes recebendo GIOTRIF 40 mg. Essas elevações foram principalmente transitórias e não levaram à descontinuação. Elevações de ALT de grau 2 (> 2,5 a 5,0 vezes o limite superior do normal (LSN)) ocorreram em <8% dos pacientes tratados com este medicamento. Elevações de Grau 3 (> 5,0 a 20,0 vezes o LSN) ocorreram em <4% dos pacientes tratados com GIOTRIF (consulte a seção 4.4).

Descrição das reações adversas selecionadas

As RAMs muito comuns em pacientes tratados com GIOTRIF que ocorrem em pelo menos 10% dos pacientes no estudo LUX-Lung 8 são resumidas pelo Grau de Critérios de Toxicidade Comuns (NCI-CTC) do National Cancer Institute na Tabela 5.

Tabela 5: ADRs muito comuns no teste LUX-Lung 8 *

GIOTRIF

(40 mg / dia)

N = 392

Erlotinibe

N = 395

Classe NCI-CTCQualquer Grau34Qualquer Grau34
Termo Preferido MedDRA%%%%%%
Infecções e infestações
Paroníquia 111,00,50 05.10,30 0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite24,73.1.0 026,12.00 0
Problemas gastrointestinais
Diarréia74,79,90,841,33.00,3
Estomatite 2

Náusea

30,1

20,7

4.1

1.5

0 0

0 0

10,6

16,2

0,5

1.0

0 0

0,3

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Erupção cutânea 360,75.40 056,78.10 0
Dermatite acneiforme 414,01.30 018,02.50 0

* Relatar a frequência de pacientes com todos os EAs de causalidade

1 Inclui paroníquia, infecção nas unhas, infecção nas unhas

2 Inclui estomatite, estomatite aftosa, inflamação da mucosa, ulceração da boca, erosão da mucosa oral, erosão da mucosa, ulceração da mucosa

3 Inclui grupo de termos preferenciais precipitados

4 Inclui acne, acne pustular, dermatite acneiforme

Anormalidades nos testes de função hepática

Anormalidades nos testes de função hepática (incluindo ALT e AST elevados) foram observadas em pacientes recebendo GIOTRIF 40 mg. Essas elevações foram principalmente transitórias e não levaram à descontinuação. As elevações de ALT de grau 2 ocorreram em 1% e as elevações de grau 3 ocorreram em 0,8% dos pacientes tratados com GIOTRIF (ver seção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem suspeitas de reações adversas por meio de:

Reino Unido

Esquema de Cartão Amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Website: www.hpra.ie

Malta

Relatórios de ADR

Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A dose mais alta de afatinib estudada em um número limitado de pacientes nos ensaios clínicos de Fase I foi de 160 mg uma vez ao dia por 3 dias e 100 mg uma vez ao dia por 2 semanas. As reações adversas observadas nessas doses foram principalmente eventos dermatológicos (erupção cutânea / acne) e gastrointestinais (especialmente diarréia). A sobredosagem em 2 adolescentes saudáveis, envolvendo a ingestão de 360 ​​mg de afatinib (como parte de uma ingestão de medicamentos mistos), foi associada a eventos adversos de náusea, vômito, astenia, tontura, dor de cabeça, dor de cabeça, dor abdominal e amilase elevada (<1,5 vezes o LSN) . Ambos os indivíduos se recuperaram desses eventos adversos.

Tratamento

Não existe antídoto específico para sobredosagem com este medicamento. Nos casos de suspeita de sobredosagem, o GIOTRIF deve ser retido e o tratamento de suporte deve ser iniciado.

Se indicado, a eliminação do afatinib não absorvido pode ser alcançada por emese ou lavagem gástrica.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE13.

Mecanismo de ação

O afatinib é um bloqueador da família ErbB potente, seletivo e irreversível. O afatinib liga-se covalentemente e bloqueia irreversivelmente a sinalização de todos os homo- e heterodímeros formados pelos membros da família ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 e ErbB4.

Efeitos farmacodinâmicos

A sinalização aberta de ErbB desencadeada por mutações no receptor e / ou amplificação e / ou superexpressão do ligando do receptor contribui para o fenótipo maligno. A mutação no EGFR define um subtipo molecular distinto do câncer de pulmão.

Em modelos de doenças não clínicas com desregulação da via ErbB, o afatinib como agente único bloqueia efetivamente a sinalização do receptor ErbB, resultando em inibição do crescimento tumoral ou regressão tumoral. Os tumores NSCLC com mutações EGFR ativadoras comuns (Del 19, L858R) e várias mutações EGFR menos comuns no exon 18 (G719X) e no exon 21 (L861Q) são particularmente sensíveis ao tratamento com afatinib em contextos não clínicos e clínicos. Atividade não clínica e / ou clínica limitada foi observada em tumores NSCLC com mutações de inserção no éxon 20.

A aquisição de uma mutação secundária do T790M é um mecanismo importante de resistência adquirida ao afatinib e a dosagem do gene do alelo contendo T790M se correlaciona com o grau de resistência in vitro. A mutação T790M é encontrada em aproximadamente 50% dos tumores dos pacientes após a progressão da doença no afatinib, para os quais os TKIs EGFR direcionados para T790M podem ser considerados como uma opção de tratamento de próxima linha. Outros mecanismos potenciais de resistência ao afatinib foram sugeridos pré-clinicamente e a amplificação do gene MET foi observada clinicamente.

Eficácia e segurança clínicas

GIOTRIF em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) com mutações no EGFR

LUX-Pulmão 3

No cenário de primeira linha, a eficácia e segurança de GIOTRIF em pacientes com NSCLC metastático ou avançado localmente positivo para mutação EGFR (estágio IIIB ou IV) foram avaliadas em um estudo global, randomizado, multicêntrico e aberto. Os doentes foram pesquisados quanto a presença de 29 mutações de EGFR diferentes, utilizando um método com base na reacção em cadeia da polimerase (PCR) (TheraScreen ® : Mutação EGFR29 Kit, Qiagen Manchester Ltd). Os pacientes foram randomizados (2: 1) para receber GIOTRIF 40 mg uma vez ao dia ou até 6 ciclos de pemetrexedo / cisplatina. Entre os pacientes randomizados, 65% eram do sexo feminino, a idade mediana era de 61 anos, o status basal de desempenho do ECOG era 0 (39%) ou 1 (61%), 26% eram caucasianos e 72% eram asiáticos. 89% dos pacientes apresentaram mutações comuns no EGFR (Del 19 ou L858R).

O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão independente; os objetivos secundários incluíram sobrevida global e taxa de resposta objetiva. No momento da análise, em 14 de novembro de 2013, 176 pacientes (76,5%) no braço do afatinib e 70 pacientes (60,9%) no braço da quimioterapia experimentaram um evento que contribuiu para a análise da PFS, ou seja, a progressão da doença, conforme determinado pela revisão independente central ou morte. Os resultados da eficácia são fornecidos na Figura 1, Tabelas 6 e 7.

LUX-Pulmão 6

A eficácia e segurança do GIOTRIF em pacientes asiáticos com adenocarcinoma localmente avançado ou metastático do pulmão de EGFR no estágio IIIB / IV positivo foram avaliados em um estudo randomizado, multicêntrico e aberto. Semelhante ao LUX-Pulmão 3, pacientes com NSCLC previamente não tratado foram rastreados quanto a mutações no EGFR usando o Kit de Mutação TheraScreen ® : EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Entre os pacientes randomizados, 65% eram do sexo feminino, a idade média foi de 58 anos e todos os pacientes eram de etnia asiática. Pacientes com mutações comuns de EGFR representaram 89% da população do estudo.

O endpoint primário foi o PFS, avaliado por revisão independente central; pontos finais secundários incluíam SO e ORR.

Ambos os ensaios demonstraram melhora significativa na PFS de pacientes positivos para mutação EGFR tratados com GIOTRIF em comparação à quimioterapia. Os resultados da eficácia estão resumidos na Figura 1 (LUX-Pulmão 3) e nas Tabelas 6 e 7 (LUX-Pulmão 3 e 6). A Tabela 7 mostra os resultados nos subgrupos de pacientes com duas mutações comuns no EGFR – Del 19 e L858R.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para PFS por revisão independente por grupo de tratamento no estudo LUX-Lung 3 (população geral)

Tabela 6: Resultados de eficácia de GIOTRIF vs. pemetrexedo / cisplatina (LUX-Pulmão 3) gemcitabina / cisplatina (LUX-Pulmão 6) (Revisão independente)

LUX-Pulmão 3

LUX-Pulmão 6

GIOTRIF

(N = 230)

Pemetrexedo / Cisplatina

(N = 115)

GIOTRIF

(N = 242)

Gemcitabina / Cisplatina

(N = 122)

Sobrevida livre de progressão

Meses (mediana)

11,2

6,9

11,0

5.6

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

0,58

(0,43-0,78)

0,28

(0,20-0,39)

valor p 1

0,0002

<0,0001

Taxa de PFS de 1 ano

48,1%

22,0%

46,7%

2,1%

Taxa de resposta objetiva (CR + PR) 2 

56,5%

 

22,6%

 

67,8%

 

23,0%

Odds Ratio (OR)

(IC 95%)

4,80

(2.89-8.08)

7,57

(4.52-12.68)

valor p 1

<0,0001

<0,0001

Sobrevivência geral (SO)

Meses (mediana)

28,2

28,2

23,1

23,5

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

0,88

(0,66-1,17)

0,93

(0,72-1,22)

valor p 1

0,3850

0,6137

1 valor de p para PFS / OS baseado no teste estratificado de log-rank; Valor p para taxa de resposta objetiva com base na regressão logística

2 CR = resposta completa; PR = resposta parcial

Tabela 7: Resultados de eficácia de PFS e OS de GIOTRIF vs pemetrexedo / cisplatina (LUX-Pulmão 3) gemcitabina / cisplatina (LUX-Pulmão 6) nos subgrupos predefinidos de mutação EGFR Del 19 e L858R (revisão independente)

LUX-Pulmão 3

LUX-Pulmão 6

Del19

GIOTRIF

(N = 112)

Pemetrexedo / Cisplatina

(N = 57)

GIOTRIF

(N = 124)

Gemcitabina / Cisplatina

(N = 62)

Sobrevida livre de progressão

Meses (mediana)

13,8

5.6

13.1

5.6

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

0,26

(0,17-0,42)

0,20

(0,13-0,33)

valor p 1

<0,0001

<0,0001

Sobrevivência geral (SO)

Meses (mediana)

33,3

21.1

31,4

18,4

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

0,54

(0,36-0,79)

0,64

(0,44-0,94)

valor p 1

0,0015

0,0229

L858R

GIOTRIF

(N = 91)

Pemetrexedo / Cisplatina

(N = 47)

GIOTRIF

(N = 92)

Gemcitabina / Cisplatina

(N = 46)

Sobrevida livre de progressão

Meses (mediana)

10,8

8.1

9,6

5.6

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

0,75

(0,48-1,19)

0,31

(0,19-0,52)

valor p 1

0,2191

<0,0001

Sobrevivência geral (SO)

Meses (mediana)

27,6

40,3

19,6

24,3

Taxa de Risco (HR)

(IC 95%)

1,30

(0,80-2,11)

1,22

(0,81-1,83)

valor p 1

0,2919

0,3432

1 valor p para PFS / OS baseado no teste estratificado de log-rank

No subgrupo predefinido de mutações comuns (combinadas Del 19 e L858R) para GIOTRIF e quimioterapia, a PFS mediana foi de 13,6 meses vs. 6,9 meses (HR 0,48; IC95% 0,35-0,66; p <0,0001; N = 307) no LUX-Pulmão 3 e 11,0 meses vs. 5,6 meses (HR 0,24; IC 95% 0,17-0,35; p <0,0001; N = 324) no LUX-Pulmão 6, respectivamente.

O benefício do PFS foi acompanhado por melhora nos sintomas relacionados à doença e atraso no tempo de deterioração (ver Tabela 8). As pontuações médias ao longo do tempo para qualidade de vida geral, estado de saúde global e funcionamento físico, de função, cognitivo, social e emocional foram significativamente melhores para o GIOTRIF.

Tabela 8: Resultados dos sintomas para GIOTRIF x quimioterapia nos ensaios LUX-Pulmão 3 e LUX-Pulmão 6 (EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13)

LUX-Pulmão 3

Tosse

Dispneia

Dor

% Dos pacientes melhorou um

67% vs. 60%;

p = 0,2133

65% vs. 50%;

p = 0,0078

60% vs. 48%;

p = 0,0427

Atraso no tempo médio de deterioração (meses) a, b

27,0 vs. 8,0

HR 0,60; p = 0,0062

10,4 vs. 2,9

HR 0,68; p = 0,0129

4.2 vs. 3.1

HR 0,83; p = 0,1882

LUX-Pulmão 6

Tosse

Dispneia

Dor

% Dos pacientes melhorou um

76% vs. 55%;

p = 0,0003

71% vs. 48%;

p <0,0001

65% vs. 47%;

p = 0,0017

Atraso no tempo médio de deterioração (meses) a, b

31,1 vs. 10,3

HR 0,46; p = 0,0001

7,7 vs. 1,7

HR 0,53; p <0,0001

6,9 vs. 3,4

HR 0,70; p = 0,0220

a valores apresentados para GIOTRIF vs. quimioterapia, valor p baseado em regressão logística

b valor p para o tempo de deterioração com base no teste estratificado de log-rank

LUX-Pulmão 2

O LUX-Pulmão 2 foi um estudo de Fase II de braço único em 129 pacientes sem EGFR TKI com adenocarcinoma de pulmão em estágio IIIB ou IV com mutações no EGFR. Os pacientes foram incluídos na primeira linha (N = 61) ou na segunda linha (N = 68) (ou seja, após falha de 1 regime quimioterápico anterior). Em 61 pacientes tratados no cenário de primeira linha, a ORR confirmada foi de 65,6% e a DCR foi de 86,9%, de acordo com revisão independente. A PFS mediana foi de 12,0 meses por revisão independente. A eficácia foi similarmente alta no grupo de pacientes que haviam recebido quimioterapia prévia (N = 68; ORR 57,4%; PFS mediana por revisão independente de 8 meses). A OS mediana atualizada para a primeira e a segunda linha foi de 31,7 meses e 23,6 meses, respectivamente.

LUX-Pulmão 7

O LUX-Lung 7 é um estudo de fase IIb randomizado, aberto e global, que investiga a eficácia e a segurança do GIOTRIF em pacientes com adenocarcinoma pulmonar localmente avançado ou metastático (estágio IIIB ou IV) com mutações no EGFR no cenário de primeira linha. Os pacientes foram rastreados quanto à presença de mutações ativadoras de EGFR (Del 19 e / ou L858R) usando o Kit TheraScreen ® EGFR RGQ PCR, Qiagen Manchester Ltd. Os pacientes (N = 319) foram randomizados (1: 1) para receber GIOTRIF ® 40 mg por via oral uma vez ao dia (N = 160) ou gefitinibe 250 mg por via oral uma vez ao dia (N = 159). A randomização foi estratificada de acordo com o status da mutação do EGFR (Del 19; L858R) e presença de metástases cerebrais (sim; não).

Entre os pacientes randomizados, 62% eram do sexo feminino, a idade média era de 63 anos, 16% dos pacientes apresentavam metástases cerebrais, o status basal de desempenho do ECOG era 0 (31%) ou 1 (69%), 57% eram asiáticos e 43% eram não asiáticos. Os pacientes tiveram uma amostra de tumor com uma mutação EGFR categorizada como deleção do exon 19 (58%) ou substituições do exon 21 L858R (42%).

Os pontos de extremidade co-primários incluem PFS por revisão independente e SO. Pontos finais secundários incluem ORR e DCR. O GIOTRIF melhorou significativamente a PFS e a ORR em pacientes com mutação EGFR positiva em comparação ao gefitinibe. Os resultados da eficácia estão resumidos na Tabela 9.

Tabela 9: Resultados de eficácia de GIOTRIF x gefitinib (LUX-Lung 7) com base na análise primária em agosto de 2015.

GIOTRIF

(N = 160)

Gefitinibe

(N = 159)

Razão de Perigo /

Razão de probabilidade

(IC 95%)

valor p 2

PFS mediana (meses), população geral dos ensaios

 

Taxa de PFS de 18 meses

Taxa de PFS em 24 meses

11,0

 

 

27%

18%

10,9

 

 

15%

8%

HR 0,73

(0,57-0,95)

0,0165

SO médio (meses) 1 , população geral dos ensaios

 

Vivo aos 18 meses

Vivo aos 24 meses

27,9

 

 

71%

61%

24,5

 

 

67%

51%

HR 0,86

(0,66, 1,12)

0,2580

Taxa de resposta objetiva (CR + PR) 370%56%OU 1,87

(1.12, 2.99)

0,0083

1 Resultados de SO com base na análise primária de SO em abril de 2016 a taxas de eventos de 109 (68,1%) e 117 (73,6%) nos braços GIOTRIF e gefitinib, respectivamente

2 valor p para PFS / OS baseado no teste estratificado de log-rank; Valor p para taxa de resposta objetiva com base na regressão logística estratificada

3 RC = resposta completa; PR = resposta parcial

A taxa de risco de PFS para pacientes com mutações DEL 19 e L858R foi de 0,76 (IC 95% [0,55, 1,06]; p = 0,1071) e 0,71 (IC 95% [0,47, 1,06]; p = 0,0856), respectivamente, para afatinib vs gefitinibe.

Análise da eficácia do GIOTRIF em pacientes ingênuos de EGFR TKI com tumores portadores de mutações incomuns de EGFR (LUX-Lung 2, -3 e -6)

Em três ensaios clínicos de GIOTRIF com genotipagem tumoral prospectiva (estudos de fase 3 LUX-Lung 3 e -6 e estudo de fase 2 de braço único LUX-Lung 2), foi realizada uma análise dos dados de um total de 75 pacientes sem TKI adenocarcinomas pulmonares avançados (estágio IIIb-IV) contendo mutações incomuns de EGFR, que foram definidas como todas as mutações que não as mutações Del 19 e L858R. Os pacientes foram tratados com GIOTRIF 40 mg (todos os três ensaios) ou 50 mg (LUX-Pulmão 2) por via oral uma vez ao dia.

Em pacientes com tumores portadores da mutação de substituição G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ou S768I (N = 8), a ORR confirmada foi de 72,2%, 56,3%, 75,0%, respectivamente, e a duração mediana de a resposta foi de 13,2 meses, 12,9 meses e 26,3 meses, respectivamente.

Em pacientes com tumores que abrigavam inserções do exon 20 (N = 23) a ORR confirmada foi de 8,7% e a duração média da resposta foi de 7,1 meses. Em pacientes com tumores portadores de mutações de novo T790M (N = 14), a ORR confirmada foi de 14,3% e a duração média da resposta foi de 8,3 meses.

GIOTRIF em pacientes com CPCNP de histologia escamosa

A eficácia e a segurança do GIOTRIF como tratamento de segunda linha para pacientes com CPCNP avançado de histologia escamosa foram investigadas em um estudo global randomizado de Fase III de rótulo aberto, LUX-Lung 8. Os pacientes que receberam pelo menos 4 ciclos de terapia à base de platina no o ajuste da primeira linha foi subsequentemente randomizado 1: 1 para 40 mg diários de GIOTRIF ou 150 mg de erlotinibe até a progressão. A randomização foi estratificada por raça (Leste Asiático vs não Leste Asiático). O ponto final primário foi o PFS; O SO foi o ponto final secundário principal. Outros desfechos secundários incluíram ORR, DCR, alteração no tamanho do tumor e na QVRS.

Entre 795 pacientes randomizados, a maioria era do sexo masculino (84%), branco (73%), fumante atual ou ex-fumante (95%) com status basal de desempenho ECOG 1 (67%) e ECOG 0 (33%).

O GIOTRIF de segunda linha melhorou significativamente a PFS e OS de pacientes com CPCN escamoso em comparação com o erlotinibe. Os resultados de eficácia no momento da análise primária da OS, incluindo todos os pacientes randomizados, estão resumidos na Figura 2 e Tabela 10.

Tabela 10: Resultados de eficácia de GIOTRIF vs erlotinibe no LUX-Lung 8, com base na análise primária da OS, incluindo todos os pacientes randomizados

GIOTRIF

 

(N = 398)

Erlotinibe

 

(n = 397)

Razão de Perigo /

Razão de probabilidade

(IC 95%)

valor p 2

PFS

Meses (mediana)

 

2,63

 

1,94

 

HR 0,81

(0,69, 0,96)

 

0,0103

OS

Meses (mediana)

 

Vivo aos 12 meses

Vivo aos 18 meses

 

7,92

 

36,4%

22,0%

 

6,77

 

28,2%

14,4%

 

HR 0,81

(0,69, 0,95)

 

0,0077

Taxa de Resposta Objetiva (CR + PR) 1

5,5%

2,8%

OR 2.06

(0,98, 4,32)

0,0551

Duração da resposta Meses (mediana)

7.29

3,71

1 RC = resposta completa; PR = resposta parcial

2 valor p para PFS / OS baseado no teste estratificado de log-rank; Valor p para taxa de resposta objetiva com base na regressão logística

A taxa geral de risco de sobrevivência em pacientes com menos de 65 anos de idade foi de 0,68 (IC 95% 0,55, 0,85) e em pacientes com 65 anos ou mais foi de 0,95 (IC 95% 0,76, 1,19).

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para OS por grupo de tratamento no pulmão LUX 8

O benefício do PFS foi acompanhado por melhora nos sintomas relacionados à doença e atraso no tempo de deterioração (ver Tabela 11).

Tabela 11: Resultados dos sintomas de GIOTRIF x erlotinibe no estudo LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13)

Tosse

Dispneia

Dor

% de pacientes melhorou a, c

43% vs. 35%;

p = 0,0294

51% vs. 44%;

p = 0,0605

40% vs. 39%;

p = 0,7752

Atraso no tempo de deterioração (meses) b, c

4.5 vs. 3.7

HR 0,89; p = 0,2562

2.6 vs. 1.9

HR 0,79; p = 0,0078

2,5 vs. 2,4

HR 0,99; p = 0,8690

a valores apresentados para GIOTRIF vs. erlotinibe, valor p com base na regressão logística

b valor p para o tempo de deterioração com base no teste estratificado de log-rank

Os valores de c p não foram ajustados para multiplicidade

A eficácia em tumores negativos para EGFR não foi estabelecida.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de enviar os resultados dos ensaios com este medicamento em todos os subconjuntos da população pediátrica nas indicações do CPCNP (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de GIOTRIF, observou-se Cmax de afatinib aproximadamente 2 a 5 horas após a dose. Os valores de Cmax e AUC 0- increased aumentaram ligeiramente mais do que proporcionalmente na faixa de doses de 20 mg a 50 mg de GIOTRIF. A exposição sistêmica ao afatinib diminui em 50% ( Cmax ) e 39% (AUC 0-∞ ), quando administrada com uma refeição rica em gordura em comparação com a administração em jejum. Com base nos dados farmacocinéticos da população derivados de ensaios clínicos em vários tipos de tumores, uma redução média de 26% na AUC , ssfoi observado quando o alimento foi consumido dentro de 3 horas antes ou 1 hora após tomar GIOTRIF. Por conseguinte, os alimentos não devem ser consumidos durante pelo menos 3 horas antes e pelo menos 1 hora após tomar GIOTRIF (ver secções 4.2 e 4.5).

Distribuição

A ligação in vitro do afatinib às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 95%. O afatinib liga-se às proteínas de maneira não covalente (ligação tradicional às proteínas) e covalentemente.

Biotransformação

As reações metabólicas catalisadas por enzimas desempenham um papel insignificante para o afatinib in vivo . Adutos covalentes às proteínas foram os principais metabólitos circulantes do afatinib.

Eliminação

Nos seres humanos, a excreção de afatinib ocorre principalmente pelas fezes. Após a administração de uma solução oral de 15 mg de afatinib, 85,4% da dose foi recuperada nas fezes e 4,3% na urina. O composto parental afatinib representou 88% da dose recuperada. O afatinib é eliminado com uma meia-vida efetiva de aproximadamente 37 horas. Assim, foram atingidas concentrações plasmáticas de afatinib no estado estacionário no prazo de 8 dias após a administração de doses múltiplas de afatinib, resultando numa acumulação de 2,77 vezes (AUC 0-∞ ) e 2,11 vezes ( Cmax ). Em pacientes tratados com afatinib por mais de 6 meses, foi estimada uma meia-vida terminal de 344 h.

Populações especiais

Insuficiência renal

Menos de 5% de uma dose única de afatinib é excretada pelos rins. A exposição ao afatinib em indivíduos com insuficiência renal foi comparada a voluntários saudáveis ​​após uma dose única de 40 mg de GIOTRIF. Indivíduos com insuficiência renal moderada (n = 8; TFGe 30-59 mL / min / 1,73m², de acordo com a fórmula da Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]) tiveram uma exposição de 101% (C max ) e 122% (AUC 0-tz ) em comparação com seus controles saudáveis. Indivíduos com insuficiência renal grave (n = 8; TFGe 15-29 mL / min / 1,73m², de acordo com a fórmula do MDRD) tiveram uma exposição de 122% (C max ) e 150% (AUC 0-tz) em comparação com seus controles saudáveis. Com base nesse estudo e na análise farmacocinética da população de dados derivados de ensaios clínicos em vários tipos de tumores, conclui-se que ajustes na dose inicial em pacientes com leve (TFGe 60-89 mL / min / 1,73m²), moderado (TFGe 30 -59 mL / min / 1,73m²) ou insuficiência renal grave (eGFR 15-29 mL / min / 1,73m²) não são necessários, mas os pacientes com insuficiência grave devem ser monitorados (consulte “Análise farmacocinética da população em populações especiais” abaixo e seção 4.2). GIOTRIF não foi estudado em pacientes com TFGe <15 mL / min / 1,73m² ou em diálise.

Compromisso hepático

O afatinib é eliminado principalmente pela excreção biliar / fecal. Os indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B) apresentaram exposição semelhante em comparação com voluntários saudáveis ​​após uma dose única de 50 mg de GIOTRIF. Isso é consistente com os dados farmacocinéticos da população derivados de ensaios clínicos em vários tipos de tumores (consulte “Análise farmacocinética da população em populações especiais” abaixo). Não são necessários ajustes da dose inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (ver secção 4.2). A farmacocinética do afatinib não foi estudada em indivíduos com disfunção hepática grave (Child Pugh C) (ver secção 4.4).

Análise farmacocinética da população em populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 927 pacientes com câncer (764 com NSCLC) em monoterapia com GIOTRIF. Nenhum ajuste da dose inicial foi considerado necessário para qualquer uma das seguintes covariáveis ​​testadas.

Era

Não foi observado impacto significativo da idade (faixa: 28 anos – 87 anos) na farmacocinética do afatinib.

Peso corporal

Exposição do plasma (AUC , ss ) foi aumentada de 26% para um paciente 42 kg (2,5 th percentil) e diminuiu em 22% para um paciente 95 kg (97,5 ° percentil) em relação a um doente pesando 62 kg (peso corporal médio dos pacientes na população geral de pacientes).

Gênero

Pacientes do sexo feminino apresentaram uma exposição plasmática 15% maior (AUC , ss , peso corporal corrigido) do que pacientes do sexo masculino.

Corrida

A raça não teve efeito na farmacocinética do afatinib com base em uma análise farmacocinética da população, incluindo pacientes dos grupos raciais asiáticos, brancos e negros. Os dados sobre grupos raciais negros eram limitados.

Insuficiência renal

A exposição ao afatinib aumentou moderadamente com a redução da depuração da creatinina (CrCL, calculada de acordo com Cockcroft Gault), ou seja, para um paciente com um CrCL de 60 mL / min ou 30 mL / min de exposição (AUC , ss ) ao afatinib aumentou 13% e 42%, respectivamente, e diminuíram 6% e 20% para um paciente com CRCL de 90 mL / min ou 120 mL / min, respectivamente, em comparação com um paciente com CRCL de 79 mL / min (mediana da CRCL de pacientes em população geral de pacientes analisada).

Compromisso hepático

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, identificados por testes hepáticos anormais, não se correlacionaram com nenhuma alteração significativa na exposição ao afatinib. Havia dados limitados disponíveis para insuficiência hepática moderada e grave.

Outras características do paciente / fatores intrínsecos

Outras características do paciente / fatores intrínsecos encontrados com impacto significativo na exposição ao afatinib foram: escore de desempenho do ECOG, níveis de lactato desidrogenase, níveis de fosfatase alcalina e proteína total. Os tamanhos dos efeitos individuais dessas covariáveis ​​foram considerados não clinicamente relevantes. História de tabagismo, consumo de álcool (dados limitados) ou presença de metástases hepáticas não tiveram impacto significativo na farmacocinética do afatinib.

Outras informações sobre interações medicamentosas

Interações com sistemas de transporte de drogas

Dados in vitro indicaram que as interações medicamentosas com afatinib devido à inibição dos transportadores OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e OCT3 são consideradas improváveis.

Interações com enzimas do citocromo P450 (CYP)

Em humanos, verificou-se que as reações metabólicas catalisadas por enzimas desempenham um papel insignificante no metabolismo do afatinib. Aproximadamente 2% da dose de afatinib foi metabolizada pelo FMO3 e a N-desmetilação dependente do CYP3A4 foi muito baixa para ser detectada quantitativamente. O afatinib não é um inibidor ou indutor das enzimas CYP. Portanto, é improvável que este medicamento interaja com outros medicamentos que modulam ou são metabolizados pelas enzimas CYP.

Efeito da inibição da UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) no afatinib

Dados in vitro indicaram que as interações medicamentosas com afatinib devido à inibição de UGT1A1 são consideradas improváveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A administração oral de doses únicas a camundongos e ratos indicou um potencial tóxico agudo baixo de afatinib. Em estudos orais de dose repetida por até 26 semanas em ratos ou 52 semanas em mini-porcos, os principais efeitos foram identificados na pele (alterações dérmicas, atrofia epitelial e foliculite em ratos), no trato gastrointestinal (diarréia, erosões no estômago, epiteliais). atrofia em ratos e minipigs) e rins (necrose papilar em ratos). Dependendo da descoberta, essas alterações ocorreram nas exposições abaixo, na faixa de ou acima dos níveis clinicamente relevantes. Além disso, em vários órgãos foi observada atrofia dos epitélios mediada farmacodinamicamente em ambas as espécies.

Toxicidade para a reprodução

Com base no mecanismo de ação, todos os medicamentos direcionados ao EGFR, incluindo GIOTRIF, podem causar danos fetais. Os estudos de desenvolvimento embrião-fetal realizados com afatinib não revelaram indicação de teratogenicidade. A respectiva exposição sistêmica total (AUC) foi ligeiramente acima (2,2 vezes em ratos) ou abaixo (0,3 vezes em coelhos) em comparação com os níveis em pacientes.

O afatinib radiomarcado, administrado por via oral a ratos no dia 11 da lactação, foi excretado no leite materno das mães.

Um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas até a dose máxima tolerada não revelou impacto significativo na fertilidade. A exposição sistémica total (AUC 0-24 ) em ratos machos e fêmeas situou-se na gama ou inferior à observada em doentes (1,3 vezes e 0,51 vezes, respectivamente).

Um estudo em ratos até as doses máximas toleradas não revelou impacto significativo no desenvolvimento pré / pós-natal. A maior exposição sistêmica total (AUC 0-24 ) em ratos fêmeas foi menor do que a observada em pacientes (0,23 vezes).

Fototoxicidade

Um teste in vitro 3T3 mostrou que o afatinib pode ter potencial de fototoxicidade.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com GIOTRIF.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Núcleo do tablet

Lactose monohidratada

Celulose microcristalina (E460)

Sílica anidra coloidal (E551)

Crospovidona (tipo A)

Estearato de magnésio (E470b)

Revestimento de filme

GIOTRIF 20 mg comprimidos revestidos por película

Hipromelose (E464)

Macrogol 400

Dióxido de titânio (E171)

Talco (E553b)

Polissorbato 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 e 50 mg comprimidos revestidos por película

Hipromelose (E464)

Macrogol 400

Dióxido de titânio (E171)

Talco (E553b)

Polissorbato 80 (E433)

Lago de alumínio índigo carmim (E132)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazene na embalagem original para proteger da umidade e da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister em dose unitária perfurada de PVC / PVDC. Cada blister é embalado juntamente com um saquinho dessecante em uma bolsa de alumínio laminado e contém 7 x 1 comprimidos revestidos por película. Embalagens de 7 x 1, 14 x 1 ou 28 x 1 comprimidos revestidos por película.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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