Singulair 10 mg comprimidos revestidos por película

1. Nome do medicamento

Singulair® 10 mg comprimidos revestidos por película

2. Composição qualitativa e quantitativa

Um comprimido revestido por película contém montelucaste de sódio, equivalente a 10 mg de montelucaste.

Excipientes com efeito conhecido : Este medicamento contém 89,3 mg de lactose monohidratada por comprimido.

Este medicamento contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Comprimido revestido por película.

Bege, quadrado arredondado, revestido por película, tamanho 7,9 mm x 7,9 mm, com a SINGULAIR gravada em um lado e MSD 117 no outro.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

O Singulair é indicado no tratamento da asma como terapia complementar naqueles pacientes com asma persistente leve a moderada que são inadequadamente controlados com corticosteróides inalados e nos quais os β-agonistas de ação curta “conforme necessário” fornecem controle clínico inadequado da asma. Nos pacientes asmáticos nos quais o Singulair está indicado na asma, o Singulair também pode proporcionar alívio sintomático da rinite alérgica sazonal.

Singulair também é indicado na profilaxia da asma, na qual o componente predominante é a broncoconstrição induzida pelo exercício.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada para adultos e adolescentes com 15 anos ou mais de idade com asma, ou com asma e rinite alérgica sazonal concomitante, é de um comprimido de 10 mg por dia a ser tomado à noite.

Recomendações gerais

O efeito terapêutico de Singulair nos parâmetros de controle da asma ocorre dentro de um dia. Singulair pode ser tomado com ou sem alimentos. Os pacientes devem ser aconselhados a continuar tomando Singulair, mesmo que sua asma esteja sob controle, bem como durante os períodos de piora da asma. Singulair não deve ser utilizado concomitantemente com outros produtos que contenham o mesmo ingrediente ativo, montelucaste.

Nenhum ajuste posológico é necessário para idosos, pacientes com insuficiência renal ou comprometimento hepático leve a moderado. Não há dados sobre pacientes com insuficiência hepática grave. A dosagem é a mesma para pacientes do sexo masculino e feminino.

Terapia com Singulair em relação a outros tratamentos para a asma

Singulair pode ser adicionado ao regime de tratamento existente no paciente.

Corticosteróides inalados: O tratamento com Singulair pode ser usado como terapia complementar em pacientes quando os corticosteróides inalados mais os β-agonistas de ação curta “conforme necessário” proporcionam controle clínico inadequado. Singulair não deve ser substituído abruptamente por corticosteróides inalados (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não administre Singulair 10 mg comprimidos revestidos por película a crianças com menos de 15 anos de idade. A segurança e eficácia de Singulair 10 mg comprimidos revestidos por película em crianças com menos de 15 anos não foram estabelecidas.

Os comprimidos mastigáveis ​​de 5 mg estão disponíveis para pacientes pediátricos dos 6 aos 14 anos de idade.

Comprimidos mastigáveis ​​de 4 mg estão disponíveis para pacientes pediátricos de 2 a 5 anos de idade.

Grânulos de 4 mg estão disponíveis para pacientes pediátricos dos 6 meses aos 5 anos de idade.

Modo de administração

Uso oral.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Os pacientes devem ser aconselhados a nunca usar montelucaste oral para tratar ataques agudos de asma e manter prontamente disponíveis os medicamentos de resgate apropriados para esse fim. Se ocorrer um ataque agudo, um β-agonista inalatório de ação curta deve ser usado. Os pacientes devem procurar orientação médica o mais rápido possível, se precisarem de mais inalações de β-agonistas de ação curta do que o habitual.

O montelucaste não deve ser substituído abruptamente por corticosteróides inalados ou orais.

Não existem dados demonstrando que os corticosteróides orais possam ser reduzidos quando o montelucaste é administrado concomitantemente.

Em casos raros, pacientes em terapia com agentes anti-asma, incluindo montelucaste, podem apresentar eosinofilia sistêmica, às vezes apresentando características clínicas de vasculite compatíveis com a síndrome de Churg-Strauss, uma condição frequentemente tratada com terapia sistêmica com corticosteróide. Esses casos foram algumas vezes associados à redução ou retirada da corticoterapia oral. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o antagonismo do receptor de leucotrienos, os médicos devem estar atentos a eosinofilia, erupção cutânea vasculítica, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e / ou neuropatia nos pacientes. Pacientes que desenvolvem esses sintomas devem ser reavaliados e seus regimes de tratamento avaliados.

O tratamento com montelucaste não altera a necessidade de pacientes com asma sensível à aspirina para evitar tomar aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroidais.

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Foram notificados eventos neuropsiquiátricos em adultos, adolescentes e crianças a tomar Singulair (ver secção 4.8). Pacientes e médicos devem estar alertas para eventos neuropsiquiátricos. Pacientes e / ou cuidadores devem ser instruídos a notificar seu médico se essas alterações ocorrerem. Os prescritores devem avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios da continuação do tratamento com Singulair, se tais eventos ocorrerem.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O montelucaste pode ser administrado com outras terapias rotineiramente usadas na profilaxia e no tratamento crônico da asma. Nos estudos de interações medicamentosas, a dose clínica recomendada de montelucaste não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética dos seguintes medicamentos:

teofilina, prednisona, prednisolona, ​​contraceptivos orais (etinilestradiol / noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina e varfarina.

A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) do montelucaste diminuiu aproximadamente 40% em indivíduos com administração concomitante de fenobarbital. Como o montelucaste é metabolizado pelo CYP 3A4, 2C8 e 2C9, deve-se ter cuidado, principalmente em crianças, quando o montelucaste é coadministrado com indutores do CYP 3A4, 2C8 e 2C9, como fenitoína, fenobarbital e rifampicina.

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um potente inibidor do CYP 2C8. Contudo, os dados de um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e rosiglitazona (um substrato da sonda representativo de medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP 2C8) demonstraram que o montelucaste não inibe o CYP 2C8 in vivo. Portanto, não se prevê que o montelucaste altere acentuadamente o metabolismo dos medicamentos metabolizados por esta enzima (por exemplo, paclitaxel, rosiglitazona e repaglinida).

Estudos in vitro demonstraram que o montelucaste é um substrato do CYP 2C8 e, em menor extensão, do 2C9 e 3A4. Em um estudo clínico de interação medicamentosa envolvendo montelucaste e gemfibrozil (um inibidor do CYP 2C8 e 2C9), o gemfibrozil aumentou a exposição sistêmica do montelucaste em 4,4 vezes. Não é necessário ajuste posológico de rotina do montelucaste após a administração concomitante com gemfibrozil ou outros inibidores potentes do CYP 2C8, mas o médico deve estar ciente do potencial para um aumento nas reações adversas.

Com base em dados in vitro , não são previstas interações medicamentosas clinicamente importantes com inibidores menos potentes do CYP 2C8 (por exemplo, trimetoprim). A administração concomitante de montelucaste com itraconazol, um forte inibidor do CYP 3A4, não resultou em aumento significativo da exposição sistêmica ao montelucaste.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais no que diz respeito aos efeitos na gravidez ou no desenvolvimento embrionário / fetal.

Dados limitados dos bancos de dados disponíveis sobre gravidez não sugerem uma relação causal entre Singulair e malformações (ou seja, defeitos nos membros) que raramente foram relatadas na experiência pós-comercialização mundial.

Singulair pode ser utilizado durante a gravidez apenas se for considerado claramente essencial.

Amamentação

Estudos em ratos demonstraram que o montelucaste é excretado no leite (ver secção 5.3). Não se sabe se o montelucaste / metabolitos são excretados no leite humano.

O Singulair pode ser utilizado na amamentação apenas se for considerado claramente essencial.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Singulair não tem influência ou negligenciável na capacidade de dirigir e usar máquinas. No entanto, os indivíduos relataram sonolência ou tontura.

4.8 Efeitos indesejáveis

O montelucaste foi avaliado em estudos clínicos da seguinte forma:

• comprimidos revestidos por película de 10 mg em aproximadamente 4.000 pacientes asmáticos adultos e adolescentes com 15 anos de idade ou mais.

• Comprimidos revestidos por película de 10 mg em aproximadamente 400 pacientes asmáticos adultos e adolescentes com rinite alérgica sazonal com 15 anos de idade ou mais.

• Comprimidos mastigáveis ​​de 5 mg em aproximadamente 1.750 pacientes asmáticos pediátricos entre 6 e 14 anos de idade.

As seguintes reações adversas relacionadas a medicamentos em estudos clínicos foram comumente relatadas (≥1 / 100 a <1/10) em pacientes asmáticos tratados com montelucaste e com maior incidência do que em pacientes tratados com placebo:

Classe de sistema do corpo

Pacientes Adultos e Adolescentes

15 anos ou mais

(dois estudos de 12 semanas; n = 795)

Pacientes pediátricos

6 a 14 anos

(um estudo de 8 semanas; n = 201)

(dois estudos de 56 semanas; n = 615)

Distúrbios do sistema nervoso

dor de cabeça

dor de cabeça

Problemas gastrointestinais

dor abdominal

Com o tratamento prolongado em ensaios clínicos com um número limitado de pacientes por até 2 anos para adultos e até 12 meses para pacientes pediátricos entre 6 e 14 anos de idade, o perfil de segurança não mudou.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas relatadas no uso pós-comercialização são listadas, por Classe de órgãos do sistema e Reações adversas específicas, na tabela abaixo. As categorias de frequência foram estimadas com base em ensaios clínicos relevantes.

Classe de órgão do sistemaReações adversasCategoria de frequência *
Infecções e infestaçõesinfecção respiratória superior Muito comum
Doenças do sangue e do sistema linfáticoaumento da tendência ao sangramentoRaro
trombocitopeniaMuito raro
Distúrbios do sistema imunológicoreacções de hipersensibilidade, incluindo anafilaxiaIncomum
infiltração eosinofílica hepáticaMuito raro
Distúrbios psiquiátricosanormalidades do sonho, incluindo pesadelos, insônia, sonambulismo, ansiedade, agitação, incluindo comportamento agressivo ou hostilidade, depressão, hiperatividade psicomotora (incluindo irritabilidade, inquietação, tremor § )Incomum
distúrbios na atenção, comprometimento da memória, tiquesRaro
alucinações, desorientação, pensamento e comportamento suicida (suicidalidade), sintomas obsessivo-compulsivos, disfemiaMuito raro
Distúrbios do sistema nervosotonturas, sonolência, parestesia / hipoestesia, convulsãoIncomum
CardiopatiaspalpitaçõesRaro
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisepistaxeIncomum
Síndrome de Churg-Strauss (CSS) (consulte a seção 4.4)Muito raro
eosinofilia pulmonarMuito raro
Problemas gastrointestinaisdiarreia  , náuseas  , vómitos Comum
boca seca, dispepsiaIncomum
Distúrbios hepatobiliaresníveis elevados de transaminases séricas (ALT, AST)Comum
hepatite (incluindo lesão hepática colestática, hepatocelular e de padrão misto).Muito raro
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneoserupção cutânea Comum
hematomas, urticária, pruridoIncomum
angioedemaRaro
eritema nodoso, eritema multiformeMuito raro
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosartralgia, mialgia, incluindo cãibras muscularesIncomum
Distúrbios renais e urináriosenurese em criançasIncomum
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãopirexia Comum
astenia / fadiga, mal-estar, edemaIncomum
* Categoria de frequência: definida para cada reação adversa pela incidência relatada na base de dados de ensaios clínicos: muito comum (≥1 / 10), comum (≥1 / 100 a <1/10), incomum (≥1 / 1.000 a < 1/100), Raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000), Muito Raro (<1 / 10.000).

 Esta experiência adversa, relatada como Muito Comum nos pacientes que receberam montelucaste, também foi relatada como Muito Comum nos pacientes que receberam placebo em ensaios clínicos.

 Esta experiência adversa, relatada como comum nos pacientes que receberam montelucaste, também foi relatada como comum nos pacientes que receberam placebo em ensaios clínicos.

§ Categoria de Frequência: Raro

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o cartão amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Nos estudos crônicos de asma, o montelucaste foi administrado em doses de até 200 mg / dia a pacientes adultos por 22 semanas e, em estudos de curto prazo, até 900 mg / dia a pacientes por aproximadamente uma semana sem experiências adversas clinicamente importantes.

Houve relatos de sobredosagem aguda na experiência pós-comercialização e em estudos clínicos com montelucaste. Isso inclui relatos em adultos e crianças com uma dose tão alta quanto 1.000 mg (aproximadamente 61 mg / kg em uma criança de 42 meses). Os achados clínicos e laboratoriais observados foram consistentes com o perfil de segurança em adultos e pacientes pediátricos. Não houve experiências adversas na maioria dos relatos de overdose.

Sintomas de sobredosagem

As experiências adversas que ocorreram com mais frequência foram consistentes com o perfil de segurança do montelucaste e incluíram dor abdominal, sonolência, sede, dor de cabeça, vômito e hiperatividade psicomotora.

Gestão de sobredosagem

Não existe informação específica disponível sobre o tratamento de sobredosagem com montelucaste. Não se sabe se o montelucaste é dialisável por peritoneal ou hemodiálise.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antagonista do receptor de leucotrieno

Código ATC: R03D C03

Mecanismo de ação

Os cisteinil leucotrienos (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) são potentes eicosanóides inflamatórios liberados a partir de várias células, incluindo mastócitos e eosinófilos. Esses importantes mediadores pró-asmáticos se ligam aos receptores de cisteinil leucotrieno (CysLT). O CysLT tipo 1 (CysLT 1) é encontrado nas vias aéreas humanas (incluindo células musculares lisas das vias aéreas e macrófagos das vias aéreas) e em outras células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e certas células-tronco mielóides). Os CysLTs foram correlacionados com a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica. Na asma, os efeitos mediados por leucotrienos incluem broncoconstrição, secreção mucosa, permeabilidade vascular e recrutamento de eosinófilos. Na rinite alérgica, os CysLTs são liberados da mucosa nasal após a exposição ao alérgeno durante as reações nas fases inicial e tardia e estão associados a sintomas de rinite alérgica. O desafio intranasal com CysLTs demonstrou aumentar a resistência das vias aéreas nasais e os sintomas de obstrução nasal.

Efeitos farmacodinâmicos

O montelucaste é um composto ativo por via oral que se liga com alta afinidade e seletividade ao receptor CysLT 1 . Em estudos clínicos, o montelucaste inibe a broncoconstrição devido ao LTD 4 inalado em doses tão baixas quanto 5 mg. A broncodilatação foi observada dentro de 2 horas após a administração oral. O efeito da broncodilatação causado por um β-agonista foi aditivo ao causado pelo montelucaste. O tratamento com montelucaste inibiu a broncoconstrição nas fases inicial e tardia devido ao desafio ao antígeno. O montelucaste, comparado com o placebo, diminuiu os eosinófilos no sangue periférico em pacientes adultos e pediátricos. Num estudo separado, o tratamento com montelucaste diminuiu significativamente os eosinófilos nas vias aéreas (medidas no escarro) e no sangue periférico, melhorando o controle clínico da asma.

Eficácia e segurança clínicas

Em estudos em adultos, o montelucaste, 10 mg uma vez ao dia, em comparação com o placebo, demonstrou melhorias significativas no VEF 1 matinal (variação de 10,4% vs 2,7% em relação à linha de base), taxa de fluxo expiratório máximo AM (PEFR) (24,5 L / min vs 3,3 L / min de variação da linha de base) e diminuição significativa no uso total de β-agonista (-26,1% vs -4,6% de mudança da linha de base). A melhora nos escores de sintomas de asma diurnos e noturnos relatados pelo paciente foi significativamente melhor que o placebo.

Estudos em adultos demonstraram a capacidade do montelucaste de adicionar ao efeito clínico do corticosteroide inalado (% de variação da linha de base para beclometasona inalada mais montelucaste vs beclometasona, respectivamente para VEF 1 : 5,43% vs 1,04%; uso de β-agonista: -8,70% vs 2,64%). Comparado com a beclometasona inalada (200 μg duas vezes ao dia com um dispositivo espaçador), o montelucaste demonstrou uma resposta inicial mais rápida, embora, durante o estudo de 12 semanas, a beclometasona tenha proporcionado um efeito médio de tratamento maior (% de variação da linha de base entre montelucaste e beclometasona, respectivamente para VEF 1: 7,49% vs 13,3%; uso de β-agonista: -28,28% vs -43,89%). No entanto, em comparação com a beclometasona, uma alta porcentagem de pacientes tratados com montelucaste obteve respostas clínicas semelhantes (por exemplo, 50% dos pacientes tratados com beclometasona alcançaram uma melhora no VEF 1 de aproximadamente 11% ou mais acima da linha de base, enquanto aproximadamente 42% dos pacientes tratados com montelucaste obteve a mesma resposta).

Foi realizado um estudo clínico para avaliar o montelucaste para o tratamento sintomático da rinite alérgica sazonal em pacientes asmáticos adultos e adolescentes com 15 anos de idade ou mais com rinite alérgica sazonal concomitante. Neste estudo, os comprimidos de montelucaste 10 mg administrados uma vez ao dia demonstraram uma melhora estatisticamente significativa no escore de sintomas de rinite diária, em comparação com o placebo. A pontuação dos Sintomas Diários de Rinite é a média da pontuação dos Sintomas Nasais Diurnos (média de congestão nasal, rinorréia, espirros, prurido nasal) e a pontuação dos Sintomas Noturnos (média de congestão nasal ao acordar, dificuldade em dormir e pontuações no despertar noturno) . Avaliações globais de rinite alérgica por pacientes e médicos foram melhoradas significativamente, em comparação com o placebo.

Em um estudo de 8 semanas em pacientes pediátricos de 6 a 14 anos de idade, o montelucaste 5 mg uma vez ao dia, em comparação com o placebo, melhorou significativamente a função respiratória (VEF 1 8,71% vs 4,16% da linha de base; FEFR AM 27,9 L / min vs 17,8 Mudança de L / min da linha de base) e diminuição do uso de β-agonista “conforme necessário” (-11,7% vs + 8,2% de mudança da linha de base).

Foi demonstrada uma redução significativa da broncoconstrição induzida pelo exercício (BEI) em um estudo de 12 semanas em adultos (queda máxima no VEF 1 22,33% para montelucaste vs 32,40% para placebo; tempo para recuperação até 5% do VEF 1 basal 44,22 min vs. 60,64 min). Este efeito foi consistente ao longo do período de estudo de 12 semanas. A redução no BEI também foi demonstrada em um estudo de curto prazo em pacientes pediátricos (queda máxima no VEF 1 18,27% vs 26,11%; tempo de recuperação para até 5% do VEF 1 basal 17,76 min vs 27,98 min). O efeito em ambos os estudos foi demonstrado no final do intervalo de doses uma vez ao dia.

Em pacientes asmáticos sensíveis à aspirina que receberam corticosteróides inalados e / ou orais concomitantes, o tratamento com montelucaste, em comparação com o placebo, resultou em melhora significativa no controle da asma ( alteração no VEF 1 8,55% vs -1,74% da linha de base e diminuição no uso total de β-agonista -27,78% vs 2,09% da linha de base).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral. Para o comprimido revestido por película de 10 mg, a concentração plasmática máxima média ( Cmax ) é atingida 3 horas ( Tmax ) após a administração em adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmax não são influenciadas por uma refeição padrão. A segurança e a eficácia foram demonstradas em ensaios clínicos em que o comprimido revestido por película de 10 mg foi administrado independentemente do momento da ingestão de alimentos.

Para o comprimido mastigável de 5 mg, a Cmax é atingida 2 horas após a administração em adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 73% e é reduzida para 63% por uma refeição padrão.

Distribuição

O montelucaste está mais de 99% ligado às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição em estado estacionário de montelucaste é em média de 8 a 11 litros. Estudos em ratos com montelucaste radiomarcado indicam distribuição mínima através da barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações de material radiomarcado 24 horas após a dose foram mínimas em todos os outros tecidos.

Biotransformação

O montelucaste é extensamente metabolizado. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas dos metabólitos do montelucaste são indetectáveis ​​no estado estacionário em adultos e crianças.

O citocromo P450 2C8 é a principal enzima no metabolismo do montelucaste. Além disso, o CYP 3A4 e 2C9 pode ter uma contribuição menor, embora o itraconazol, um inibidor do CYP 3A4, demonstrou não alterar as variáveis ​​farmacocinéticas do montelucaste em indivíduos saudáveis ​​que receberam 10 mg de montelucaste diariamente. Com base nos resultados in vitro em microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem os citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. A contribuição dos metabólitos para o efeito terapêutico do montelucaste é mínima.

Eliminação

A depuração plasmática do montelucaste é em média de 45 ml / min em adultos saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste radiomarcado, 86% da radioatividade foi recuperada em coleções fecais de 5 dias e <0,2% foi recuperado na urina. Juntamente com estimativas da biodisponibilidade oral do montelucaste, isso indica que o montelucaste e seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela via biliar.

Características em Pacientes

Não é necessário ajuste posológico para idosos ou insuficiência hepática leve a moderada. Estudos em pacientes com insuficiência renal não foram realizados. Como o montelucaste e seus metabólitos são eliminados pela via biliar, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Não existem dados sobre a farmacocinética do montelucaste em doentes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh> 9).

Com doses elevadas de montelucaste (20 e 60 vezes a dose recomendada para adultos), foi observada uma diminuição na concentração plasmática de teofilina. Este efeito não foi observado na dose recomendada de 10 mg uma vez ao dia.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade em animais, foram observadas pequenas alterações bioquímicas séricas na ALT, glicose, fósforo e triglicerídeos, de natureza transitória. Os sinais de toxicidade nos animais foram aumento da excreção de saliva, sintomas gastrointestinais, fezes soltas e desequilíbrio de íons. Isso ocorreu em dosagens que forneceram> 17 vezes a exposição sistêmica observada na dosagem clínica. Nos macacos, os efeitos adversos apareceram em doses de 150 mg / kg / dia (> 232 vezes a exposição sistêmica observada na dose clínica). Em estudos em animais, o montelucaste não afetou a fertilidade ou o desempenho reprodutivo na exposição sistêmica, excedendo a exposição sistêmica clínica em mais de 24 vezes. Foi observada uma ligeira diminuição no peso corporal do filhote no estudo de fertilidade feminina em ratos a 200 mg / kg / dia (> 69 vezes a exposição sistêmica clínica). Em estudos em coelhos, uma maior incidência de ossificação incompleta, em comparação com animais de controle simultâneos, foi observada na exposição sistêmica> 24 vezes a exposição sistêmica clínica observada na dose clínica. Não foram observadas anormalidades em ratos. Foi demonstrado que o montelucaste atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno dos animais.

Não ocorreram mortes após uma única administração oral de montelucaste de sódio em doses de até 5.000 mg / kg em camundongos e ratos (15.000 mg / m 2 e 30.000 mg / m 2 em camundongos e ratos, respectivamente), a dose máxima testada. Esta dose é equivalente a 25.000 vezes a dose diária recomendada para humanos em adultos (com base no peso de 50 kg de pacientes adultos).

Determinou-se que o montelucaste não era fototóxico em camundongos para espectros de UVA, UVB ou luz visível em doses de até 500 mg / kg / dia (aproximadamente> 200 vezes com base na exposição sistêmica).

O montelucaste não foi mutagênico em testes in vitro e in vivo nem tumorigênico em espécies de roedores.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Celulose microcristalina

Lactose monohidratada

Croscarmelose de sódio

Hiprolose (E 463)

Estearato de magnesio

Revestimento de filme:

Hipromelose

Hiprolose (E 463)

Dióxido de titânio (E 171)

Óxido férrico vermelho e amarelo (E 172)

Cera de Carnauba

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da umidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalado em blister de poliamida / PVC / alumínio em:

Blisters em embalagens de: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 e 200 comprimidos.

Blisters (doses unitárias), em embalagens de: 49×1, 50×1 e 56×1 comprimidos.

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

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