Jakavi 20mg comprimidos

1. Nome do medicamento

Jakavi ® 5 mg comprimidos

Jakavi ® 10 mg comprimidos

Jakavi ® 15 mg comprimidos

Jakavi ® 20 mg comprimidos

2. Composição qualitativa e quantitativa

Jakavi 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 5 mg de ruxolitinibe (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 71,45 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 10 mg de ruxolitinibe (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 142,90 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 15 mg de ruxolitinibe (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 214,35 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 20 mg comprimidos

Cada comprimido contém 20 mg de ruxolitinibe (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 285,80 mg de lactose monohidratada.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Tábua.

Jakavi 5 mg comprimidos

Comprimidos redondos, brancos a quase brancos, curvos, redondos, com aproximadamente 7,5 mm de diâmetro, com “NVR” gravado em um lado e “L5” gravado no outro lado.

Jakavi 10 mg comprimidos

Comprimidos redondos, brancos a quase brancos, curvos, redondos, com aproximadamente 9,3 mm de diâmetro, com “NVR” gravado em um lado e “L10” gravado no outro lado.

Jakavi 15 mg comprimidos

Comprimidos brancos a quase brancos curvos ovóides de aproximadamente 15,0 x 7,0 mm, com a gravação “NVR” em um lado e “L15” no outro lado.

Jakavi 20 mg comprimidos

Comprimidos alongados, brancos a quase brancos, curvos, de aproximadamente 16,5 x 7,4 mm, com “NVR” gravado em um lado e “L20” gravado no outro lado.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Mielofibrose (MF)

Jakavi é indicado no tratamento de esplenomegalia ou sintomas relacionados à doença em pacientes adultos com mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crônica), pós-policitemia vera mielofibrose ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado no tratamento de pacientes adultos com policitemia vera resistentes ou intolerantes à hidroxiureia.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Jakavi deve ser iniciado apenas por um médico com experiência na administração de medicamentos anticâncer.

Uma contagem completa de células sanguíneas, incluindo um diferencial de contagem de glóbulos brancos, deve ser realizada antes do início da terapia com Jakavi.

O hemograma completo, incluindo um diferencial de hemácias, deve ser monitorado a cada 2-4 semanas até que as doses de Jakavi sejam estabilizadas e, em seguida, conforme indicado clinicamente (consulte a seção 4.4).

Posologia

Dose inicial

A dose inicial recomendada de ruxolitinibe na MF é de 15 mg duas vezes ao dia para pacientes com contagem de plaquetas entre 100.000 / mm 3 e 200.000 / mm 3 e 20 mg duas vezes ao dia para pacientes com uma contagem de plaquetas> 200.000 / mm 3 . A dose inicial recomendada de ruxolitinibe na PV é de 10 mg por via oral duas vezes ao dia.

Há informações limitadas para recomendar uma dose inicial para pacientes com contagem de plaquetas entre 50.000 / mm 3 e <100.000 / mm 3 . A dose inicial máxima recomendada para esses pacientes é de 5 mg duas vezes ao dia e os pacientes devem ser titulados com cautela.

Modificações de dose

As doses podem ser tituladas com base na segurança e eficácia. O tratamento deve ser interrompido para contagens de plaquetas inferiores a 50.000 / mm 3 ou contagens absolutas de neutrófilos inferiores a 500 / mm 3 . Na PV, o tratamento também deve ser interrompido quando a hemoglobina estiver abaixo de 8 g / dl. Após a recuperação das contagens sanguíneas acima desses níveis, a administração pode ser reiniciada em 5 mg duas vezes ao dia e aumentada gradualmente com base no monitoramento cuidadoso da contagem completa de células sanguíneas, incluindo um diferencial de contagem de glóbulos brancos.

A redução da dose deve ser considerada se a contagem de plaquetas diminuir abaixo de 100.000 / mm 3 , com o objetivo de evitar interrupções da dose para trombocitopenia. No PV, reduções de dose também devem ser consideradas se a hemoglobina diminuir abaixo de 12 g / dl e recomendadas se diminuir abaixo de 10 g / dl.

Se a eficácia for considerada insuficiente e as contagens sanguíneas forem adequadas, as doses podem ser aumentadas em no máximo 5 mg duas vezes ao dia, até a dose máxima de 25 mg duas vezes ao dia.

A dose inicial não deve ser aumentada nas primeiras quatro semanas de tratamento e, posteriormente, não mais frequentemente do que em intervalos de 2 semanas.

A dose máxima de ruxolitinibe é de 25 mg duas vezes ao dia.

Ajuste da dose com inibidores fortes concomitantes do CYP3A4 ou fluconazol

Quando o ruxolitinibe é administrado com fortes inibidores do CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 (por exemplo, fluconazol), a dose unitária de ruxolitinibe deve ser reduzida em aproximadamente 50%, a ser administrada duas vezes ao dia (ver seção 4.5). Evite o uso concomitante de ruxolitinibe com doses de fluconazol superiores a 200 mg por dia.

Recomenda-se o monitoramento mais frequente (por exemplo, duas vezes por semana) dos parâmetros hematológicos e dos sinais e sintomas clínicos de reações adversas a medicamentos relacionadas ao ruxolitinibe, enquanto estiver em uso de fortes inibidores do CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP2C9 e CYP3A4.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico específico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml / min), a dose inicial recomendada com base na contagem de plaquetas para pacientes com MF deve ser reduzida em aproximadamente 50% para ser administrada duas vezes por dia. A dose inicial recomendada para pacientes com PV com insuficiência renal grave é de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação à segurança e eficácia durante o tratamento com ruxolitinibe.

Existem dados limitados para determinar as melhores opções de dosagem para pacientes com doença renal terminal (DRT) em hemodiálise. As simulações farmacocinéticas / farmacodinâmicas com base nos dados disponíveis nessa população sugerem que a dose inicial para pacientes com MF com DRT em hemodiálise é uma dose única de 15-20 mg ou duas doses de 10 mg com 12 horas de intervalo, a serem administradas após diálise e somente no dia da hemodiálise. Recomenda-se uma dose única de 15 mg em pacientes com MF com contagem de plaquetas entre 100.000 / mm 3 e 200.000 / mm 3 . Recomenda-se uma dose única de 20 mg ou duas doses de 10 mg com 12 horas de intervalo para pacientes com MF com contagem de plaquetas> 200.000 / mm 3. As doses subsequentes (administração única ou duas doses de 10 mg, com 12 horas de intervalo) devem ser administradas apenas nos dias de hemodiálise após cada sessão de diálise.

A dose inicial recomendada para pacientes com PV com DRT em hemodiálise é uma dose única de 10 mg ou duas doses de 5 mg com 12 horas de intervalo, a ser administrada após a diálise e apenas no dia da hemodiálise. Essas recomendações de dose são baseadas em simulações e qualquer modificação da dose na DRT deve ser seguida de um cuidadoso monitoramento da segurança e eficácia em pacientes individuais. Não existem dados disponíveis para doentes tratados com diálise peritoneal ou hemofiltração venovenosa contínua (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Em doentes com qualquer compromisso hepático, a dose inicial recomendada com base na contagem de plaquetas deve ser reduzida em aproximadamente 50% para ser administrada duas vezes por dia. As doses subsequentes devem ser ajustadas com base no monitoramento cuidadoso da segurança e eficácia. Os pacientes diagnosticados com insuficiência hepática durante o tratamento com ruxolitinibe devem ter hemogramas completos, incluindo um diferencial de contagem de glóbulos brancos, monitorados pelo menos a cada uma a duas semanas durante as primeiras 6 semanas após o início do tratamento com ruxolitinibe e conforme indicado clinicamente após a função hepática. e as contagens sanguíneas foram estabilizadas. A dose de ruxolitinibe pode ser titulada para reduzir o risco de citopenia.

Pacientes idosos (≥65 anos)

Não são recomendados ajustes posológicos adicionais para pacientes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Jakavi em crianças e adolescentes com idade até 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis (consulte a seção 5.1).

Descontinuação do tratamento

O tratamento pode continuar enquanto o benefício-risco permanecer positivo. No entanto, o tratamento deve ser interrompido após 6 meses se não houver redução no tamanho do baço ou melhora nos sintomas desde o início da terapia.

Recomenda-se que, para pacientes que demonstraram algum grau de melhora clínica, a terapia com ruxolitinibe seja interrompida se sustentar um aumento no comprimento do baço de 40% em comparação com o tamanho da linha de base (aproximadamente equivalente a um aumento de 25% no volume do baço) e não há mais melhora tangível nos sintomas relacionados à doença.

Modo de administração

Jakavi deve ser tomado por via oral, com ou sem alimentos.

Se faltar uma dose, o paciente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a próxima dose prescrita habitual.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção 6.1.

Gravidez e lactação.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Mielossupressão

O tratamento com Jakavi pode causar reações adversas hematológicas a medicamentos, incluindo trombocitopenia, anemia e neutropenia. Um hemograma completo, incluindo um diferencial de hemácias, deve ser realizado antes do início da terapia com Jakavi. O tratamento deve ser descontinuado em pacientes com contagem de plaquetas menor que 50.000 / mm 3 ou contagem de neutrófilos ausentes menor que 500 / mm 3 (ver seção 4.2).

Foi observado que pacientes com baixa contagem de plaquetas (<200.000 / mm 3 ) no início do tratamento têm maior probabilidade de desenvolver trombocitopenia durante o tratamento.

A trombocitopenia é geralmente reversível e é geralmente controlada através da redução da dose ou da suspensão temporária do Jakavi (ver secções 4.2 e 4.8). No entanto, transfusões de plaquetas podem ser necessárias conforme indicado clinicamente.

Pacientes que desenvolvem anemia podem precisar de transfusões de sangue. Modificações de dose ou interrupção para pacientes em desenvolvimento de anemia também podem ser consideradas.

Pacientes com um nível de hemoglobina abaixo de 10,0 g / dl no início do tratamento têm um risco maior de desenvolver um nível de hemoglobina abaixo de 8,0 g / dl durante o tratamento em comparação com pacientes com um nível mais alto de hemoglobina basal (79,3% versus 30,1%). Recomenda-se o monitoramento mais frequente dos parâmetros hematológicos e dos sinais e sintomas clínicos das reações adversas a medicamentos relacionadas ao Jakavi em pacientes com hemoglobina basal abaixo de 10,0 g / dl.

A neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <500) foi geralmente reversível e foi controlada pela retenção temporária de Jakavi (ver secções 4.2 e 4.8).

Os hemogramas completos devem ser monitorados conforme clinicamente indicado e a dose ajustada conforme necessário (ver seções 4.2 e 4.8).

Infecções

Ocorreram infecções bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virais e outras infecções oportunistas graves em pacientes tratados com Jakavi. Os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de desenvolver infecções graves. Os médicos devem observar cuidadosamente os pacientes que recebem Jakavi quanto a sinais e sintomas de infecções e iniciar o tratamento apropriado imediatamente. O tratamento com o Jakavi não deve ser iniciado até que as infecções graves ativas tenham desaparecido.

Foi relatada tuberculose em pacientes recebendo Jakavi. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser avaliados quanto à tuberculose ativa e inativa (“latente”), conforme recomendações locais. Isso pode incluir histórico médico, possível contato prévio com tuberculose e / ou rastreamento apropriado, como raio-x do pulmão, teste de tuberculina e / ou ensaio de liberação de interferon-gama, conforme aplicável. Os prescritores são lembrados do risco de resultados falso-negativos dos testes cutâneos de tuberculina, especialmente em pacientes gravemente doentes ou imunocomprometidos.

Foram notificados aumentos da carga viral da hepatite B (título do HBV-DNA), com e sem elevações associadas à alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase, em pacientes com infecções crônicas por HBV em uso de Jakavi. O efeito de Jakavi na replicação viral em pacientes com infecção crônica por HBV é desconhecido. Pacientes com infecção crônica por HBV devem ser tratados e monitorados de acordo com as diretrizes clínicas.

Herpes zoster

Os médicos devem educar os pacientes sobre sinais e sintomas precoces do herpes zoster, recomendando que o tratamento seja procurado o mais cedo possível.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi relatada com o tratamento com Jakavi. Os médicos devem estar particularmente atentos aos sintomas sugestivos de LMP que os pacientes podem não perceber (por exemplo, sintomas ou sinais cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes devem ser monitorados quanto a algum desses sintomas ou sinais novos ou agravados e, se tais sintomas / sinais ocorrerem, encaminhamento a um neurologista e medidas de diagnóstico apropriadas para PML devem ser consideradas. Se houver suspeita de PML, outras doses devem ser suspensas até que a PML seja excluída.

Câncer de pele não melanoma

Foram relatados cânceres de pele não melanoma (NMSCs), incluindo células basais, células escamosas e carcinoma de células Merkel, em pacientes tratados com ruxolitinibe. A maioria desses pacientes tinha histórico de tratamento prolongado com hidroxiureia e NMSC anterior ou lesões cutâneas pré-malignas. Uma relação causal com o ruxolitinibe não foi estabelecida. O exame periódico da pele é recomendado para pacientes com risco aumentado de câncer de pele.

Alterações / elevações lipídicas

O tratamento com Jakavi foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos. Recomenda-se o monitoramento lipídico e o tratamento da dislipidemia de acordo com as diretrizes clínicas.

Populações especiais

Insuficiência renal

A dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em doentes com compromisso renal grave. Para doentes com doença renal em fase terminal em hemodiálise, a dose inicial para doentes com MF deve basear-se na contagem de plaquetas (ver secção 4.2). Doses subsequentes (dose única de 20 mg ou duas doses de 10 mg com 12 horas de intervalo em pacientes com MF; dose única de 10 mg ou duas doses de 5 mg com 12 horas de intervalo em pacientes com PV) devem ser administradas apenas nos dias de hemodiálise após cada sessão de diálise. Modificações adicionais da dose devem ser feitas com monitoramento cuidadoso da segurança e eficácia (ver seções 4.2 e 5.2).

Compromisso hepático

A dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50% em doentes com compromisso hepático. Outras modificações da dose devem basear-se na segurança e eficácia do medicamento (ver secções 4.2 e 5.2).

Interações

Se Jakavi for co-administrado com inibidores fortes do CYP3A4 ou com inibidores duplos das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (por exemplo, fluconazol), a dose unitária de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50%, para ser administrada duas vezes por dia (para monitorar a frequência, consulte as seções 4.2 e 4.5).

O uso concomitante de terapias citorredutoras ou fatores de crescimento hematopoiéticos com Jakavi não foi estudado. A segurança e eficácia destas administrações não são conhecidas (ver secção 4.5).

Efeitos de abstinência

Após a interrupção ou descontinuação de Jakavi, os sintomas da MF podem retornar por um período de aproximadamente uma semana. Houve casos de pacientes que interromperam o Jakavi que sofreram eventos mais graves, particularmente na presença de doença intercorrente aguda. Não foi estabelecido se a interrupção abrupta de Jakavi contribuiu para esses eventos. A menos que seja necessária uma descontinuação abrupta, pode ser considerada a redução gradual da dose de Jakavi, embora a utilidade da redução não seja comprovada.

Excipientes

Jakavi contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O ruxolitinibe é eliminado pelo metabolismo catalisado pelo CYP3A4 e CYP2C9. Assim, os medicamentos que inibem essas enzimas podem dar origem a maior exposição ao ruxolitinibe.

Interações que resultam na redução da dose de ruxolitinibe

Inibidores da CYP3A4

Inibidores fortes do CYP3A4 (como, mas não se limitando a, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavirol, telinavirol, telaprevir,),

Em indivíduos saudáveis, a administração concomitante de ruxolitinibe (10 mg de dose única) com um forte inibidor do CYP3A4, o cetoconazol, resultou em rmaxolitinibe C max e AUC que foram maiores em 33% e 91%, respectivamente, do que apenas com o ruxolitinibe. A meia-vida foi prolongada de 3,7 a 6,0 horas com administração concomitante de cetoconazol.

Ao administrar ruxolitinibe com fortes inibidores da CYP3A4, a dose unitária de ruxolitinibe deve ser reduzida em aproximadamente 50%, a ser administrada duas vezes ao dia. Os pacientes devem ser monitorizados de perto (por exemplo, duas vezes por semana) quanto a citopenias e titulado da dose com base na segurança e eficácia (ver secção 4.2).

Inibidores duplos de CYP2C9 e CYP3A4

Em indivíduos saudáveis, a administração concomitante de ruxolitinibe (dose única de 10 mg) com um inibidor duplo de CYP2C9 e CYP3A4, o fluconazol, resultou em rmaxolitinibe C max e AUC que foram maiores em 47% e 232%, respectivamente, do que apenas com ruxolitinibe.

A redução da dose de 50% deve ser considerada ao usar medicamentos que são inibidores duplos das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 (por exemplo, fluconazol). Evite o uso concomitante de ruxolitinibe com doses de fluconazol superiores a 200 mg por dia.

Indutores enzimáticos

Indutores do CYP3A4 (como, mas não limitado a, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina (rifampicina), erva de São João (Hypericum perforatum))

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose titulada com base na segurança e eficácia (ver secção 4.2).

Em indivíduos saudáveis ​​que receberam ruxolitinibe (50 mg de dose única) após a potente rifampicina indutora do CYP3A4 (dose diária de 600 mg por 10 dias), a AUC do ruxolitinibe foi 70% menor do que após a administração isolada de ruxolitinibe. A exposição dos metabólitos ativos do ruxolitinibe permaneceu inalterada. No geral, a atividade farmacodinâmica do ruxolitinibe foi semelhante, sugerindo que a indução do CYP3A4 resultou em um efeito mínimo na farmacodinâmica. No entanto, isso pode estar relacionado à alta dose de ruxolitinibe, resultando em efeitos farmacodinâmicos próximos a E max . É possível que em cada paciente seja necessário um aumento da dose de ruxolitinibe ao iniciar o tratamento com um forte indutor enzimático.

Outras interações a serem consideradas que afetam o ruxolitinibe

Inibidores leves ou moderados do CYP3A4 (como, entre outros, ciprofloxacina, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

Em indivíduos saudáveis, a administração concomitante de ruxolitinibe (10 mg de dose única) com eritromicina 500 mg duas vezes ao dia por quatro dias resultou em ruxolitinibe C max e AUC que foram maiores em 8% e 27%, respectivamente, do que apenas com o ruxolitinibe.

Não é recomendado qualquer ajuste da dose quando o ruxolitinib é coadministrado com inibidores leves ou moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina). No entanto, os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a citopenias ao iniciar o tratamento com um inibidor moderado do CYP3A4.

Efeitos do ruxolitinibe em outros medicamentos

Substâncias transportadas pela glicoproteína P ou outros transportadores

O ruxolitinibe pode inibir a glicoproteína P e a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) no intestino. Isso pode resultar em aumento da exposição sistêmica de substratos desses transportadores, como etexilato de dabigatrano, ciclosporina, rosuvastatina e potencialmente digoxina. Recomenda-se monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) ou monitoramento clínico da substância afetada.

É possível que a inibição potencial da P-gp e BCRP no intestino possa ser minimizada se o tempo entre as administrações for mantido separado o maior tempo possível.

Fatores de crescimento hematopoiéticos

O uso concomitante de fatores de crescimento hematopoiéticos e ruxolitinibe não foi estudado. Não se sabe se a inibição da Janus Associated Kinase (JAK) pelo ruxolitinibe reduz a eficácia dos fatores de crescimento hematopoiéticos ou se os fatores de crescimento hematopoiéticos afetam a eficácia do ruxolitinibe (ver seção 4.4).

Terapias citorredutoras

O uso concomitante de terapias citorredutoras e ruxolitinibe não foi estudado. A segurança e eficácia desta co-administração não são conhecidas (ver secção 4.4).

Um estudo em indivíduos saudáveis ​​indicou que o ruxolitinibe não inibiu o metabolismo do midazolam do substrato oral do CYP3A4. Portanto, não é esperado aumento na exposição dos substratos do CYP3A4 ao combiná-los com o ruxolitinibe. Outro estudo em indivíduos saudáveis ​​indicou que o ruxolitinibe não afeta a farmacocinética de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Portanto, não se prevê que a eficácia contraceptiva dessa combinação seja comprometida pela co-administração de ruxolitinibe.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há dados sobre o uso de Jakavi em mulheres grávidas.

Estudos em animais mostraram que o ruxolitinibe é embriotóxico e fetotóxico. Não foi observada teratogenicidade em ratos ou coelhos. No entanto, as margens de exposição comparadas à dose clínica mais alta foram baixas e, portanto, os resultados são de relevância limitada para os seres humanos (ver seção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. Como medida de precaução, o uso de Jakavi durante a gravidez é contra-indicado (ver secção 4.3).

Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Jakavi. Caso a gravidez ocorra durante o tratamento com Jakavi, uma avaliação de risco / benefício deve ser realizada individualmente, com aconselhamento cuidadoso em relação aos riscos potenciais para o feto (ver seção 5.3).

Amamentação

Jakavi não deve ser utilizado durante a amamentação (ver secção 4.3) e, por conseguinte, a amamentação deve ser interrompida quando o tratamento é iniciado. Não se sabe se o ruxolitinibe e / ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Um risco para a criança amamentada não pode ser excluído. Os dados farmacodinâmicos / toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de ruxolitinibe e seus metabólitos no leite (ver seção 5.3).

Fertilidade

Não existem dados humanos sobre o efeito do ruxolitinibe na fertilidade. Em estudos com animais, não foi observado efeito na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Jakavi não tem ou tem efeito sedativo desprezível. No entanto, os pacientes que apresentam tonturas após a ingestão de Jakavi devem evitar dirigir ou usar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação de segurança foi baseada em um total de 982 pacientes (com MF ou PV) recebendo Jakavi nos estudos de fase 2 e 3.

Mielofibrose

No período aleatório dos dois estudos principais, COMFORT-I e COMFORT-II, a duração média da exposição a Jakavi foi de 10,8 meses (variação de 0,3 a 23,5 meses). A maioria dos pacientes (68,4%) foi tratada por pelo menos 9 meses. Dos 301 pacientes, 111 (36,9%) tinham uma contagem basal de plaquetas entre 100.000 / mm 3 e 200.000 / mm 3 e 190 (63,1%) tinham uma contagem basal de plaquetas> 200.000 / mm 3 .

Nesses estudos clínicos, a interrupção por eventos adversos, independentemente da causalidade, foi observada em 11,3% dos pacientes.

As reações adversas medicamentosas mais frequentemente relatadas foram trombocitopenia e anemia.

As reações adversas a medicamentos hematológicas (qualquer critério de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE]) incluíram anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia são efeitos relacionados à dose.

As três reações adversas medicamentosas não hematológicas mais frequentes foram hematomas (21,3%), tontura (15,3%) e dor de cabeça (14,0%).

As três anormalidades laboratoriais não hematológicas mais frequentes foram: alanina aminotransferase elevada (27,2%), aspartato aminotransferase elevada (19,9%) e hipercolesterolemia (16,9%). Na fase 3 dos estudos clínicos em MF, não foram observadas hipercolesterolemia CTCAE grau 3 ou 4, aspartato aminotransferase elevada nem CTCAE grau 4 alanina aminotransferase elevada.

Segurança a longo prazo:

Dados de segurança de longo prazo de dois estudos fundamentais da fase 3 avaliaram 457 pacientes com MF tratados com ruxolitinibe, incluindo pacientes inicialmente randomizados para ruxolitinibe (n = 301; exposição 0,3-68,1 meses, exposição mediana 33,4 meses) e pacientes que receberam ruxolitinibe após o cruzamento dos tratamentos de controle (n = 156; exposição: 0,5–59,8 meses, exposição mediana 25,0 meses). A frequência cumulativa de eventos adversos nesses estudos aumentou proporcionalmente ao aumento no tempo de acompanhamento. Com esses dados atualizados, a descontinuação da terapia devido a eventos adversos foi observada em 27,4% dos pacientes tratados com ruxolitinibe.

Policitemia vera

A segurança de Jakavi foi avaliada em 184 pacientes com PV em dois estudos abertos, randomizados e controlados, no estudo RESPONSE de fase 3 e no estudo RESPONSE 2 de fase 3b. As reações adversas a medicamentos listadas abaixo refletem o período do estudo randomizado (até a semana 32 para RESPONSE e até a semana 28 para RESPONSE 2) com exposição equivalente ao ruxolitinibe e à Melhor Terapia Disponível (BAT). A duração média da exposição a Jakavi durante os períodos aleatórios do estudo foi de 7,85 meses (intervalo de 0,03 a 7,85 meses).

Descontinuação devido a eventos adversos, independentemente da causalidade, foi observada em 2,2% dos pacientes.

As reações adversas hematológicas (qualquer grau da CTCAE) incluíram anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%). Anemia ou trombocitopenia CTCAE grau 3 e 4 foram relatados em respectivamente 1,1% ou 3,3%.

As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram tontura (9,2%), constipação (8,7%) e hipertensão (6,5%).

As três anormalidades laboratoriais não hematológicas mais frequentes (qualquer grau da CTCAE) identificadas como reações adversas foram aspartato aminotransferase elevada (26,1%), alanina aminotransferase elevada (22,3%) e hipercolesterolemia (20,7%). Estes eram todos os CTCAE de grau 1 e 2, com exceção de um evento de CTCAE de grau 3 aumentado em alanina aminotransferase.

A segurança a longo prazo foi avaliada usando dados de dois estudos de fase 3, incluindo dados de pacientes inicialmente randomizados para ruxolitinibe (n = 184; exposição de 0,03 a 43,5 meses, exposição mediana 18,9 meses) e pacientes que receberam ruxolitinibe após a passagem dos tratamentos de controle (n = 149; exposição: 0,2 a 33,5 meses, exposição mediana 12,0 meses): com exposição mais longa, a frequência cumulativa de eventos adversos aumentou, mas não surgiram novos achados de segurança. Quando ajustadas para a exposição, as taxas de eventos adversos foram geralmente comparáveis ​​àquelas observadas durante os períodos comparativos dos estudos randomizados.

Lista tabulada de reações adversas a medicamentos de estudos clínicos

No programa de estudo clínico, a gravidade das reações adversas a medicamentos foi avaliada com base no CTCAE, definindo grau 1 = leve, grau 2 = moderado, grau 3 = grave e grau 4 = com risco de vida.

As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas por classe de sistema do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa a um medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1 Categoria de frequência de reações adversas a medicamentos relatadas nos estudos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Reação adversa à droga

Categoria de frequência para pacientes com MF

Categoria de frequência para pacientes com PV

Infecções e infestações
Infecções do trato urinário a, d

Muito comum

Comum

Pneumonia

Comum

Herpes zoster a, d

Comum

Comum

Sepse

Comum

Tuberculose e

Incomum

Doenças do sangue e do sistema linfático b, d
Anemia b

CTCAE c grau 4

(<6,5 g / dl)

Muito comum

Incomum

CTCAE c grau 3

(<8,0 – 6,5 g / dl)

Muito comum

Incomum

Qualquer classe CTCAE c

Muito comum

Muito comum

Trombocitopenia b
CTCAE c grau 4

(<25.000 / mm 3 )

Comum

Incomum

CTCAE c grau 3

(50.000 – 25.000 / mm 3 )

Comum

Comum

Qualquer classe CTCAE c

Muito comum

Muito comum

Neutropenia b
CTCAE c grau 4

(<500 / mm 3 )

Comum

CTCAE c grau 3

(<1.000 – 500 / mm 3 )

Comum

Qualquer classe CTCAE c

Muito comum

Sangramento (qualquer sangramento, incluindo sangramento intracraniano e gastrointestinal, hematomas e outros sangramentos)

Muito comum

Muito comum

Sangramento intracraniano

Comum

Sangramento gastrointestinal

Comum

Hematomas

Muito comum

Muito comum

Outro sangramento (incluindo epistaxe, hemorragia pós-procedimento e hematúria)

Comum

Muito comum

Distúrbios do metabolismo e nutrição
Ganho de peso a

Muito comum

Comum

Hipercolesterolemia b

CTCAE c grau 1 e 2

Muito comum

Muito comum

Hipertrigliceridemia b

CTCAE c grau 1

Muito comum

Distúrbios do sistema nervoso
Tontura um

Muito comum

Muito comum

Dor de cabeça a

Muito comum

Problemas gastrointestinais
Flatulência a

Comum

Constipação a

Comum

Distúrbios hepatobiliares
Alanina aminotransferase elevada b
CTCAE c grau 3

(> 5x – 20 x ULN)

Comum

Incomum

Qualquer classe CTCAE c

Muito comum

Muito comum

Aspartato aminotransferase elevado b
Qualquer classe CTCAE c

Muito comum

Muito comum

Distúrbios vasculares
Hipertensão a

Muito comum

a Frequência é baseada em dados de eventos adversos.

– Um indivíduo com ocorrência múltipla de reação adversa a medicamentos (RAM) é contado apenas uma vez nessa categoria.

– As RAMs relatadas estão em tratamento ou até 28 dias após a data de término do tratamento.

b A frequência é baseada em valores de laboratório.

– Um sujeito com várias ocorrências de um ADR é contado apenas uma vez nessa categoria de ADR.

– As RAMs relatadas estão em tratamento ou até 28 dias após a data de término do tratamento.

c Critérios comuns de terminologia para eventos adversos (CTCAE) versão 3.0; nota 1 = leve, nota 2 = moderada, nota 3 = grave, nota 4 = com risco de vida

d Esses ADRs são discutidos no texto.

e A frequência é baseada em todos os pacientes expostos ao ruxolitinibe em estudos clínicos (N = 4755)

Após a descontinuação, os pacientes com MF podem apresentar um retorno dos sintomas da MF, como fadiga, dor óssea, febre, prurido, suores noturnos, esplenomegalia sintomática e perda de peso. Nos estudos clínicos em MF, a pontuação total dos sintomas para os sintomas da MF retornou gradualmente ao valor basal dentro de 7 dias após a descontinuação da dose (ver secção 4.4).

Descrição das reações adversas medicamentosas selecionadas

Anemia

Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, o tempo médio para o início da primeira anemia de grau 2 ou superior da CTCAE foi de 1,5 meses. Um paciente (0,3%) interrompeu o tratamento por causa da anemia.

Nos pacientes que receberam ruxolitinibe, as reduções médias na hemoglobina atingiram um nadir de aproximadamente 10 g / litro abaixo do valor basal após 8 a 12 semanas de terapia e depois se recuperaram gradualmente para atingir um novo estado estacionário que era aproximadamente 5 g / litro abaixo do valor basal. Esse padrão foi observado nos pacientes, independentemente de terem recebido transfusão durante a terapia.

No estudo randomizado, controlado por placebo COMFORT-I, 60,6% dos pacientes com MF tratados com Jakavi e 37,7% dos pacientes com MF tratados com placebo receberam transfusões de glóbulos vermelhos durante o tratamento randomizado. No estudo COMFORT-II, a taxa de transfusões de hemácias foi de 53,4% no braço de Jakavi e 41,1% no melhor braço de terapia disponível.

No período aleatório dos estudos principais, a anemia foi menos frequente em pacientes com PV que em pacientes com MF (40,8% versus 82,4%). Na população PV, os eventos de grau 3 e 4 da CTCAE foram relatados em 2,7%, enquanto nos pacientes com MF a frequência foi de 42,56%.

Trombocitopenia

Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, em pacientes que desenvolveram trombocitopenia de grau 3 ou 4, o tempo médio para início foi de aproximadamente 8 semanas. A trombocitopenia foi geralmente reversível com redução ou interrupção da dose. O tempo médio para recuperação de contagens de plaquetas acima de 50.000 / mm 3 foi de 14 dias. Durante o período aleatório, transfusões de plaquetas foram administradas a 4,7% dos pacientes que receberam ruxolitinibe e a 4,0% dos pacientes que receberam regimes de controle. A descontinuação do tratamento devido a trombocitopenia ocorreu em 0,7% dos pacientes que receberam ruxolitinibe e em 0,9% dos pacientes que receberam regimes de controle. Pacientes com uma contagem de plaquetas de 100.000 / mm 3 a 200.000 / mm 3antes de iniciar o ruxolitinibe apresentava maior frequência de trombocitopenia de grau 3 ou 4 em comparação com pacientes com contagem de plaquetas> 200.000 / mm 3 (64,2% versus 38,5%).

No período aleatório dos estudos principais, a taxa de pacientes com trombocitopenia foi menor nos pacientes com PV (16,8%) em comparação aos pacientes com MF (69,8%). A frequência de trombocitopenia grave (isto é, CTCAE grau 3 e 4) foi menor nos pacientes com PV (2,7%) do que nos pacientes com MF (11,6%).

Neutropenia

Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, em pacientes que desenvolveram neutropenia de grau 3 ou 4, o tempo médio para início foi de 12 semanas. Durante o período aleatório, foram relatados retenções ou reduções de dose devido a neutropenia em 1,0% dos pacientes e 0,3% dos pacientes interromperam o tratamento por causa de neutropenia.

No período aleatório do estudo central em pacientes com PV, foi relatada neutropenia em três pacientes (1,6%), dos quais um paciente desenvolveu neutropenia CTCAE grau 4.

Sangramento

Na fase 3, foram relatados estudos centrais dos eventos hemorrágicos da MF (incluindo eventos hemorrágicos intracranianos e gastrointestinais, hematomas e outros) em 32,6% dos pacientes expostos ao ruxolitinibe e 23,2% dos pacientes expostos aos tratamentos de referência (placebo ou melhor terapia disponível). A frequência dos eventos de grau 3-4 foi semelhante nos pacientes tratados com ruxolitinibe ou tratamentos de referência (4,7% versus 3,1%). A maioria dos pacientes com eventos hemorrágicos durante o tratamento relatou hematomas (65,3%). Eventos de contusões foram relatados com mais frequência em pacientes que tomaram ruxolitinibe em comparação com os tratamentos de referência (21,3% versus 11,6%). Sangramento intracraniano foi relatado em 1% dos pacientes expostos ao ruxolitinibe e 0,9% expostos a tratamentos de referência. Sangramento gastrointestinal foi relatado em 5,0% dos pacientes expostos ao ruxolitinibe em comparação com 3. 1% exposto a tratamentos de referência. Outros eventos hemorrágicos (incluindo eventos como epistaxe, hemorragia pós-procedimento e hematúria) foram relatados em 13,3% dos pacientes tratados com ruxolitinibe e 10,3% tratados com tratamentos de referência.

No período comparativo dos estudos de fase 3 em pacientes com PV, foram relatados eventos hemorrágicos (incluindo intracranianos e gastrointestinais, hematomas e outros eventos hemorrágicos) em 16,8% dos pacientes tratados com ruxolitinibe, 15,3% dos pacientes que receberam a melhor terapia disponível no estudo RESPONSE e 12,0 % de pacientes que receberam a melhor terapia disponível no estudo RESPONSE 2. Foi relatado hematoma em 10,3% dos pacientes tratados com ruxolitinibe, 8,1% dos pacientes que receberam a melhor terapia disponível no estudo RESPONSE e 2,7% dos pacientes que receberam a melhor terapia disponível no estudo RESPONSE 2. Não foram relatados eventos hemorrágicos intracranianos ou hemorragia gastrointestinal em pacientes recebendo ruxolitinibe. Um paciente tratado com ruxolitinibe apresentou um evento hemorrágico grau 3 (sangramento pós-procedimento); nenhum sangramento de grau 4 foi relatado.

Infecções

Nos estudos cruciais da fase 3 em MF, foi relatada infecção do trato urinário de grau 3 ou 4 em 1,0% dos pacientes, herpes zoster em 4,3% e tuberculose em 1,0%. Nos estudos clínicos de fase 3, foi relatada sepse em 3,0% dos pacientes. Um acompanhamento prolongado de pacientes tratados com ruxolitinibe não mostrou tendências no sentido de um aumento na taxa de sepse ao longo do tempo.

No período aleatório do estudo central em pacientes com PV, uma (0,5%) CTCAE de grau 3 e nenhuma infecção de trato urinário de grau 4 foram relatadas. A taxa de herpes zoster foi semelhante nos pacientes com PV (4,3%) e MF (4,0%). Houve um relato de neuralgia pós-herpética grau 3 da CTCAE entre os pacientes com PV.

Aumento da pressão arterial sistólica

Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF, foi registrado um aumento na pressão arterial sistólica de 20 mmHg ou mais a partir da linha de base em 31,5% dos pacientes em pelo menos uma consulta, em comparação com 19,5% dos pacientes tratados com controle. No COMFORT-I (pacientes com MF), o aumento médio da linha de base na PA sistólica foi de 0-2 mmHg no ruxolitinibe, em comparação com uma diminuição de 2-5 mmHg no braço do placebo. No COMFORT-II, os valores médios mostraram pouca diferença entre os pacientes com MF tratados com ruxolitinibe e os tratados com controle.

No período aleatório do estudo central em pacientes com PV, a pressão arterial sistólica média aumentou 0,65 mmHg no braço do ruxolitinibe, em comparação com uma diminuição de 2 mmHg no braço BAT.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do esquema do cartão amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o cartão amarelo MHRA no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Sobredosagem

Não existe antídoto conhecido para sobredosagens com Jakavi. Doses únicas de até 200 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitável. Doses repetidas mais altas que as recomendadas estão associadas ao aumento da mielossupressão, incluindo leucopenia, anemia e trombocitopenia. Deve ser dado tratamento de suporte apropriado.

Não se espera que a hemodiálise melhore a eliminação do ruxolitinibe.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE18

Mecanismo de ação

Ruxolitinib é um inibidor selectivo das Janus Associated Quinases (JAK) JAK1 e JAK2 (IC 50 Os valores de 3,3 nM e 2,8 nM para as enzimas JAK1 e JAK2, respectivamente). Eles mediam a sinalização de várias citocinas e fatores de crescimento que são importantes para a hematopoiese e a função imunológica.

MF e PV são neoplasias mieloproliferativas conhecidas por estarem associadas à sinalização desregulada de JAK1 e JAK2. Acredita-se que a base para a desregulação inclua altos níveis de citocinas circulantes que ativam a via JAK-STAT, mutações de ganho de função como JAK2V617F e silenciamento de mecanismos reguladores negativos. Os pacientes com MF exibem sinalização JAK desregulada, independentemente do status da mutação JAK2V617F. Mutações ativadoras no JAK2 (V617F ou exon 12) são encontradas em> 95% dos pacientes com PV.

O ruxolitinibe inibe a sinalização JAK-STAT e a proliferação celular de modelos celulares de neoplasias hematológicas dependentes de citocinas, bem como de células Ba / F3 tornadas independentes de citocinas, expressando a proteína mutada JAK2V617F, com IC 50 variando de 80 a 320 nM.

Efeitos farmacodinâmicos

O ruxolitinibe inibe a fosforilação de STAT3 induzida por citocinas no sangue total de indivíduos saudáveis, pacientes com MF e pacientes com PV. O ruxolitinibe resultou na inibição máxima da fosforilação do STAT3 2 horas após a administração, que retornou quase 8 horas após o início do estudo em indivíduos saudáveis ​​e em pacientes com MF, indicando não haver acúmulo de metabólitos parentais ou ativos.

As elevações basais nos marcadores inflamatórios associados a sintomas constitucionais como TNFα, IL-6 e PCR em indivíduos com MF foram diminuídas após o tratamento com ruxolitinibe. Os pacientes com MF não se tornaram refratários aos efeitos farmacodinâmicos do tratamento com ruxolitinibe ao longo do tempo. Da mesma forma, os pacientes com PV também apresentaram elevações basais nos marcadores inflamatórios e esses marcadores foram reduzidos após o tratamento com ruxolitinibe.

Num estudo QT completo em indivíduos saudáveis, não houve indicação de um efeito prolongador do ruxolitinibe em QT / QTc em doses únicas até uma dose supraterapêutica de 200 mg, indicando que o ruxolitinibe não tem efeito na repolarização cardíaca.

Eficácia e segurança clínicas

Mielofibrose

Dois estudos randomizados de fase 3 (COMFORT-I e COMFORT-II) foram realizados em pacientes com MF (MF primária, pós-policitemia vera MF ou MF trombocitemia essencial). Em ambos os estudos, os pacientes apresentaram esplenomegalia palpável pelo menos 5 cm abaixo da margem costal e da categoria de risco do intermediário-2 ou alto risco, com base nos Critérios de Consenso do International Working Group (IWG). A dose inicial de Jakavi foi baseada na contagem de plaquetas.

O COMFORT-I foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 309 pacientes refratários ou não candidatos à terapia disponível. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de indivíduos que atingiram uma redução de ≥35% do volume basal do baço na semana 24, conforme medido por Imagem por Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia Computadorizada (TC).

Os desfechos secundários incluíram a duração da manutenção de uma redução de ≥35% da linha de base no volume do baço, proporção de pacientes que tiveram uma redução de ≥50% na pontuação total de sintomas, alterações na pontuação total de sintomas da linha de base até a semana 24, conforme medido pelo MF MF Sintoma modificado Diário do Formulário de Avaliação (MFSAF) v2.0 e sobrevida global.

O COMFORT-II foi um estudo randomizado e aberto em 219 pacientes. Os pacientes foram randomizados 2: 1 para ruxolitinibe versus melhor terapia disponível. No melhor braço terapêutico disponível, 47% dos pacientes receberam hidroxiureia e 16% dos pacientes receberam glicocorticóides. O endpoint primário de eficácia foi a proporção de pacientes que atingiram uma redução de ≥35% da linha de base no volume do baço na semana 48, conforme medido por RM ou TC.

Os desfechos secundários incluíram proporção de pacientes que atingiram uma redução ≥35% do volume do baço desde o início na semana 24 e duração da manutenção de uma redução ≥35% do volume inicial do baço.

No COMFORT-I e no COMFORT-II, a demografia da linha de base dos pacientes e as características da doença foram comparáveis ​​entre os grupos de tratamento.

Tabela 2 Porcentagem de pacientes com redução ≥35% da linha de base no volume do baço na semana 24 no COMFORT-I e na semana 48 no COMFORT-II (ITT)

CONFORTO-I

CONFORTO-II

Jakavi

(N = 155)

Placebo

(N = 153)

Jakavi

(N = 144)

Melhor terapia disponível

(N = 72)

Pontos de tempo

Semana 24

Semana 48

Número (%) de indivíduos com volume do baço reduzido em ≥35%

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

0 0

Intervalos de confiança de 95%

34.1, 50.1

0, 3,6

21,3, 36,6

0,0, 5,0

valor p

<0,0001

<0,0001

Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo Jakavi obteve uma redução ≥35% da linha de base no volume do baço (Tabela 2), independentemente da presença ou ausência da mutação JAK2V617F ou do subtipo da doença (MF primária, MF pós-policitemia vera MF, pós- trombocitemia essencial MF).

Tabela 3 Porcentagem de pacientes com redução ≥35% da linha de base no volume do baço por status de mutação JAK (conjunto de segurança)

CONFORTO-I

CONFORTO-II

Jakavi

Placebo

Jakavi

Melhor terapia disponível

Status de mutação JAK

Positivo

(N = 113)

n (%)

Negativo

(N = 40)

n (%)

Positivo

(N = 121)

n (%)

Negativo

(N = 27)

n (%)

Positivo

(N = 110)

n (%)

Negativo

(N = 35)

n (%)

Positivo

(N = 49)

n (%)

Negativo

(N = 20)

n (%)

Número (%) de indivíduos com volume do baço reduzido em ≥35%

54

(47,8)

11

(27,5)

1 1

(0,8)

0 0

36.

(32,7)

5

(14,3)

0 0

0 0

Ponto do tempoApós 24 semanasApós 48 semanas

A probabilidade de manter a resposta do baço (redução ≥35%) em Jakavi por pelo menos 24 semanas foi de 89% no COMFORT-I e 87% no COMFORT-II; 52% mantiveram respostas do baço por pelo menos 48 semanas no COMFORT-II.

No COMFORT-I, 45,9% dos indivíduos no grupo Jakavi alcançaram uma melhoria ≥50% em relação à linha de base na semana 24, pontuação total dos sintomas (medida usando o diário MFSAF v2.0), em comparação com 5.3% no grupo placebo (p <0.0001 teste qui-quadrado). A mudança média no estado de saúde global na semana 24, medida pelo EORTC QLQ C30, foi de +12,3 para Jakavi e de -3,4 para placebo (p <0,0001).

No COMFORT-I, após um acompanhamento médio de 34,3 meses, a taxa de mortalidade em pacientes randomizados para o braço ruxolitinibe foi de 27,1% versus 35,1% em pacientes randomizados para placebo; HR 0,687; IC 95% 0,459-1,029; p = 0,0668.

No COMFORT-I, após um acompanhamento médio de 61,7 meses, a taxa de mortalidade em pacientes randomizados para o braço ruxolitinibe foi de 44,5% (69 de 155 pacientes) versus 53,2% (82 de 154) em pacientes randomizados para placebo. Houve uma redução de 31% no risco de morte no braço do ruxolitinibe em comparação ao placebo (HR 0,69; IC 95% 0,50-0,96; p = 0,025).

No COMFORT-II, após um acompanhamento médio de 34,7 meses, a taxa de mortalidade em pacientes randomizados para ruxolitinibe foi de 19,9% versus 30,1% nos pacientes randomizados para o melhor tratamento disponível (BAT); HR 0,48; IC 95% 0,28-0,85; p = 0,009. Em ambos os estudos, as menores taxas de mortalidade observadas no braço do ruxolitinibe foram predominantemente impulsionadas pelos resultados obtidos nos subgrupos pós-policitemia vera e pós-trombocitemia essencial.

No COMFORT-II, após um acompanhamento médio de 55,9 meses, a taxa de mortalidade em pacientes randomizados para o braço ruxolitinibe foi de 40,4% (59 de 146 pacientes) versus 47,9% (35 de 73 pacientes) em pacientes randomizados para a melhor terapia disponível (BASTÃO). Houve uma redução de 33% no risco de morte no braço ruxolitinibe em comparação com o braço BAT (HR 0,67; IC 95% 0,44-1,02; p = 0,062).

Policitemia vera

Foi realizado um estudo de fase 3 randomizado, aberto, controlado por ativos (RESPONSE) em 222 pacientes com PV que eram resistentes ou intolerantes à hidroxiureia definidos com base nos critérios publicados pelo grupo de trabalho internacional European LeukemiaNet (ELN). 110 pacientes foram randomizados para o braço ruxolitinibe e 112 pacientes para o braço BAT. A dose inicial de Jakavi foi de 10 mg duas vezes ao dia. As doses foram então ajustadas em pacientes individuais com base na tolerabilidade e eficácia com uma dose máxima de 25 mg duas vezes ao dia. O BAT foi selecionado pelo pesquisador paciente a paciente e incluiu hidroxiureia (59,5%), interferon / interferon peguilado (11,7%), anagrelida (7,2%), pipobroman (1,8%) e observação (15,3%).

A demografia da linha de base e as características da doença foram comparáveis ​​entre os dois grupos de tratamento. A idade média foi de 60 anos (variação de 33 a 90 anos). Os pacientes no braço do ruxolitinibe tiveram diagnóstico de PV por uma mediana de 8,2 anos e receberam hidroxiureia anteriormente por uma mediana de aproximadamente 3 anos. A maioria dos pacientes (> 80%) havia recebido pelo menos duas flebotomias nas últimas 24 semanas antes da triagem. Faltam dados comparativos sobre sobrevida a longo prazo e incidência de complicações da doença.

O endpoint primário composto foi a proporção de pacientes que atingiram a ausência de elegibilidade para flebotomia (controle do HCT) e uma redução ≥35% no volume do baço desde o início da semana 32. A elegibilidade da flebotomia foi definida como um TCH confirmado> 45%, ou seja, em pelo menos 3 pontos percentuais mais altos do que o HCT obtido na linha de base ou um HCT confirmado>> 48%, dependendo de qual foi menor. Os principais desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes que atingiram o desfecho primário e permaneceram livres de progressão na semana 48, bem como a proporção de pacientes que atingiram remissão hematológica completa na semana 32.

O estudo alcançou seu objetivo principal e uma maior proporção de pacientes no grupo Jakavi alcançou o endpoint composto primário e cada um de seus componentes individuais. Significativamente mais pacientes tratados com Jakavi (23%) alcançaram uma resposta primária (p <0,0001) em comparação com o BAT (0,9%). O controle do hematócrito foi alcançado em 60% dos pacientes no braço Jakavi em comparação com 18,8% no braço BAT e uma redução ≥35% no volume do baço foi alcançada em 40% dos pacientes no braço Jakavi em comparação com 0,9% no braço BAT ( Figura 1).

Os dois principais pontos finais secundários também foram atendidos. A proporção de pacientes que alcançaram uma remissão hematológica completa foi de 23,6% em Jakavi, em comparação com 8,0% em BAT (p = 0,0013) e a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta primária durável na semana 48 foi de 20% em Jakavi e 0,9% em BAT (p <0,0001).

Figura 1 Pacientes atingindo o endpoint primário e componentes do endpoint primário na semana 32

A carga de sintomas foi avaliada usando o diário eletrônico do paciente do MPN-SAF total score (TSS), que consistia em 14 perguntas. Na semana 32, 49% e 64% dos pacientes tratados com ruxolitinibe alcançaram uma redução ≥50% no TSS-14 e TSS-5, respectivamente, em comparação com apenas 5% e 11% dos pacientes em BAT.

A percepção do benefício do tratamento foi medida pelo questionário Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC). 66% dos pacientes tratados com ruxolitinibe em comparação com 19% tratados com BAT relataram uma melhora tão cedo quanto quatro semanas após o início do tratamento. A melhora na percepção do benefício do tratamento também foi maior em pacientes tratados com ruxolitinibe na semana 32 (78% versus 33%).

Análises adicionais do estudo RESPONSE para avaliar a durabilidade da resposta foram realizadas na semana 80 apenas no braço Jakavi. Nesse braço, 83% dos pacientes ainda estavam em tratamento no período da semana 80, com o corte de dados. Dos pacientes que alcançaram uma resposta primária na semana 32, 80% mantiveram sua resposta por pelo menos 48 semanas após a resposta inicial.

Um segundo estudo randomizado, aberto, de fase ativa, controlado 3b (RESPONSE 2) foi realizado em 149 pacientes com PV que eram resistentes ou intolerantes à hidroxiureia, mas sem esplenomegalia palpável. O desfecho primário definido como a proporção de pacientes que alcançam o controle de TCTH (ausência de elegibilidade para flebotomia) na semana 28 foi atingida (62,2% no braço Jakavi versus 18,7% no braço BAT). O principal objetivo secundário definido como a proporção de pacientes que atingiram remissão hematológica completa na semana 28 também foi atingida (23,0% no braço Jakavi versus 5,3% no braço BAT).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de enviar os resultados dos estudos com Jakavi em todos os subconjuntos da população pediátrica para o tratamento de MF e PV (consulte a seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O ruxolitinibe é um composto da classe 1 do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), com alta permeabilidade, alta solubilidade e características de dissolução rápida. Em estudos clínicos, o ruxolitinibe é rapidamente absorvido após administração oral, com a concentração plasmática máxima ( Cmax ) alcançada aproximadamente 1 hora após a dose. Com base em um estudo de balanço de massa humano, a absorção oral de ruxolitinibe, como ruxolitinibe ou metabólitos formados na primeira passagem, é de 95% ou mais. A média de ruxolitinibe C max e a exposição total (AUC) aumentaram proporcionalmente em um intervalo de doses únicas de 5-200 mg. Não houve alteração clinicamente relevante na farmacocinética do ruxolitinibe após a administração com uma refeição rica em gordura. C max média diminuiu moderadamente (24%), enquanto a AUC média permaneceu praticamente inalterada (aumento de 4%) na administração de uma refeição rica em gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 75 litros em pacientes com MF e PV. Em concentrações clinicamente relevantes de ruxolitinibe, a ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de aproximadamente 97%, principalmente à albumina. Um estudo de autoradiografia de corpo inteiro em ratos mostrou que o ruxolitinibe não penetra na barreira hematoencefálica.

Biotransformação

O ruxolitinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 (> 50%), com contribuição adicional do CYP2C9. O composto pai é a entidade predominante no plasma humano, representando aproximadamente 60% do material relacionado ao medicamento em circulação. Dois metabólitos principais e ativos estão presentes no plasma, representando 25% e 11% da AUC parental. Esses metabólitos têm de metade a um quinto da atividade farmacológica relacionada ao JAK dos pais. A soma total de todos os metabólitos ativos contribui para 18% da farmacodinâmica geral do ruxolitinibe. Em concentrações clinicamente relevantes, o ruxolitinibe não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 e não é um indutor potente de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4, com base em estudos in vitro . Em vitro os dados indicam que o ruxolitinibe pode inibir a gp-P e o BCRP.

Eliminação

O ruxolitinibe é principalmente eliminado pelo metabolismo. A meia-vida média de eliminação do ruxolitinibe é de aproximadamente 3 horas. Após uma dose oral única de [ 14 C] marcado com ruxolitinib em indivíduos adultos saudáveis, a eliminação foi predominantemente através do metabolismo, com 74% de radioactividade excretada na urina e 22% através das fezes. A substância original inalterada representou menos de 1% da radioatividade total excretada.

Linearidade / não linearidade

A proporcionalidade da dose foi demonstrada nos estudos de dose única e múltipla.

Populações especiais

Efeitos da idade, sexo ou raça

Com base em estudos em indivíduos saudáveis, não foram observadas diferenças relevantes na farmacocinética do ruxolitinibe em relação ao sexo e raça. Em uma avaliação farmacocinética populacional em pacientes com MF, nenhuma relação foi aparente entre a depuração oral e a idade ou raça do paciente. A depuração oral prevista foi de 17,7 l / h em mulheres e 22,1 l / h em homens, com 39% de variabilidade interindividual em pacientes com MF. A depuração foi de 12,7 l / h em pacientes com PV, com uma variabilidade interindividual de 42% e não foi aparente relação entre depuração oral e sexo, idade ou raça do paciente, com base em uma avaliação farmacocinética da população em pacientes com PV.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Jakavi em pacientes pediátricos não foram estabelecidas (consulte a seção 5.1, “População pediátrica”).

Insuficiência renal

A função renal foi determinada usando a Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) e a creatinina urinária. Após uma dose única de ruxolitinibe de 25 mg, a exposição ao ruxolitinibe foi semelhante em indivíduos com vários graus de insuficiência renal e naqueles com função renal normal. No entanto, os valores plasmáticos da AUC dos metabólitos do ruxolitinibe tenderam a aumentar com o aumento da gravidade da insuficiência renal e foram acentuadamente aumentados nos indivíduos com insuficiência renal grave. Não se sabe se o aumento da exposição ao metabolito é uma preocupação de segurança. É recomendada uma modificação da dose em doentes com compromisso renal grave e doença renal em fase terminal (ver secção 4.2). A administração apenas em dias de diálise reduz a exposição ao metabolito, mas também o efeito farmacodinâmico, especialmente nos dias entre a diálise.

Compromisso hepático

Após uma dose única de 25 mg de ruxolitinibe em pacientes com graus variados de comprometimento hepático, a AUC média do ruxolitinibe aumentou em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave em 87%, 28% e 65%, respectivamente, em comparação com pacientes com função hepática normal. Não houve uma relação clara entre a AUC e o grau de insuficiência hepática com base nos escores de Child-Pugh. A meia-vida de eliminação terminal foi prolongada em pacientes com insuficiência hepática em comparação com controles saudáveis ​​(4,1-5,0 horas versus 2,8 horas). É recomendada uma redução da dose de aproximadamente 50% em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O ruxolitinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva e em um estudo de carcinogenicidade. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do ruxolitinibe em estudos de doses repetidas incluem medula óssea, sangue periférico e tecidos linfóides. Infecções geralmente associadas à imunossupressão foram observadas em cães. Diminuições adversas na pressão sanguínea juntamente com aumentos na freqüência cardíaca foram observadas em um estudo de telemetria de cães, e uma diminuição adversa no volume minuto foi observada em um estudo respiratório em ratos. As margens (baseadas na C max não acoplada) no nível não adverso nos estudos com cães e ratos foram 15,7 vezes e 10,4 vezes maiores, respectivamente, do que a dose máxima recomendada em humanos de 25 mg duas vezes ao dia. Não foram observados efeitos em uma avaliação dos efeitos neurofarmacológicos do ruxolitinibe.

Em estudos com ratos juvenis, a administração de ruxolitinibe resultou em efeitos no crescimento e nas medidas ósseas. Observou-se crescimento ósseo reduzido em doses ≥5 mg / kg / dia quando o tratamento foi iniciado no dia pós-natal 7 (comparável ao recém-nascido humano) e em ≥15 mg / kg / dia quando o tratamento foi iniciado nos dias pós-natais 14 ou 21 (comparável ao bebê humano , 1-3 anos). Foram observadas fraturas e término precoce de ratos em doses ≥30 mg / kg / dia, quando o tratamento foi iniciado no dia pós-natal 7. Com base na AUC não ligada, a exposição no NOAEL (nível de efeito adverso não observado) em ratos jovens tratados tão cedo quanto o dia pós-natal 7 foi 0,3 vezes maior do que o dos pacientes adultos com 25 mg duas vezes ao dia, enquanto o crescimento ósseo e as fraturas reduzidos ocorreram em exposições de 1,5 a 13 vezes a dos pacientes adultos com 25 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Os efeitos foram geralmente mais graves quando a administração foi iniciada mais cedo no período pós-natal. Além do desenvolvimento ósseo, os efeitos do ruxolitinibe em ratos juvenis foram semelhantes aos de ratos adultos. Ratos juvenis são mais sensíveis do que ratos adultos à toxicidade do ruxolitinibe.

O ruxolitinibe diminuiu o peso fetal e aumentou a perda pós-implantação em estudos com animais. Não houve evidência de efeito teratogênico em ratos e coelhos. No entanto, as margens de exposição comparadas à dose clínica mais alta foram baixas e, portanto, os resultados são de relevância limitada para os seres humanos. Nenhum efeito foi observado na fertilidade. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observados um período de gestação ligeiramente prolongado, número reduzido de locais de implantação e número reduzido de filhotes entregues. Nos filhotes, foram observados pesos corporais médios iniciais reduzidos e curto período de ganho médio de peso corporal diminuído. Em ratos lactantes, o ruxolitinibe e / ou seus metabólitos foram excretados no leite com uma concentração 13 vezes maior que a concentração plasmática materna. O ruxolitinibe não era mutagênico ou clastogênico.

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