MabThera 1400 mg solução injectável subcutânea

1. Nome do medicamento

MabThera 1400 mg solução injectável subcutânea

2. Composição qualitativa e quantitativa

Cada mL contém 120 mg de rituximab.

Cada frasco para injetáveis ​​contém s 1400 mg / 11,7 mL de rituximab.

O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo / humano geneticamente modificado que representa uma imunoglobulina glicosilada com regiões constantes de IgG1 humana e sequências de região variável de cadeia leve e cadeia pesada de murino. O anticorpo é produzido por cultura de suspensão de células de mamíferos (ovário de hamster chinês) e purificado por cromatografia de afinidade e troca iônica, incluindo procedimentos específicos de inativação e remoção viral.

Para a lista completa de excipientes, consulte a seção 6.1.

3. Forma farmacêutica

Solução injectável.

Líquido límpido a opalescente, incolor a amarelado, com pH de 5,2 – 5,8 e osmolaridade de 300 – 400 mOsmol / kg.

4. Dados clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

MabThera está indicado em adultos para linfoma não-Hodgkin (NHL):

MabThera está indicado no tratamento de pacientes não tratados anteriormente com linfoma folicular em estágio III-IV em combinação com quimioterapia.

A terapia de manutenção MabThera é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma folicular que respondem à terapia de indução.

MabThera está indicado no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin difuso de células B grandes e CD20 positivo em combinação com quimioterapia com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

4.2 Posologia e modo de administração

O MabThera deve ser administrado sob a supervisão cuidadosa de um profissional de saúde experiente e em um ambiente onde instalações de ressuscitação completas estejam imediatamente disponíveis (consulte a seção 4.4).

A pré-medicação que consiste em um antipirético e um anti-histamínico, por exemplo, paracetamol e difenidramina, deve sempre ser administrada antes de cada administração de MabThera.

A pré-medicação com glicocorticóides deve ser considerada se MabThera não for administrado em combinação com quimioterapia contendo glicocorticóides.

Posologia

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera usada em pacientes adultos é uma injeção subcutânea na dose fixa de 1400 mg, independentemente da área da superfície corporal do paciente.

Antes de iniciar as injeções subcutâneas de MabThera, todos os pacientes devem sempre receber previamente, uma dose completa de MabThera por infusão intravenosa, usando a formulação intravenosa de MabThera (consulte a seção 4.4).

Se os pacientes não puderam receber uma dose de infusão intravenosa completa de MabThera antes da troca, eles devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose intravenosa completa seja administrada com sucesso.

Portanto, a mudança para a formulação subcutânea MabThera só pode ocorrer no segundo ou subsequente ciclo de tratamento.

É importante verificar os rótulos dos medicamentos para garantir que a formulação apropriada (formulação intravenosa ou subcutânea) e a força estejam sendo dadas ao paciente, conforme prescrito.

A formulação subcutânea de MabThera não se destina a administração intravenosa e deve ser administrada apenas por injeção subcutânea. A força de 1400 mg destina-se ao uso subcutâneo apenas no linfoma não Hodgkin (NHL).

Linfoma folicular não-Hodgkin

Terapia combinada

A dose recomendada de MabThera em combinação com quimioterapia para tratamento de indução de pacientes previamente não tratados ou recidivados / refratários com linfoma folicular é: primeiro ciclo com formulação intravenosa MabThera 375 mg / m 2 de superfície corporal, seguido de ciclos subsequentes com a formulação subcutânea MabThera injetada em uma dose fixa de 1400 mg por ciclo para até 8 motos.

MabThera deve ser administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia, após a administração do componente glicocorticóide da quimioterapia, se aplicável.

Terapia de manutenção

• Linfoma folicular previamente não tratado

A dose recomendada de formulação subcutânea MabThera usada como tratamento de manutenção para pacientes com linfoma folicular previamente não tratado que responderam ao tratamento de indução é:

1400 mg uma vez a cada 2 meses (começando 2 meses após a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por um período máximo de dois anos (12 administrações no total).

• Linfoma folicular recidivado / refratário

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera usada como tratamento de manutenção para pacientes com linfoma folicular recidivado / refratário que responderam ao tratamento de indução é:

1400 mg uma vez a cada 3 meses (começando 3 meses após a última dose da terapia de indução) até a progressão da doença ou por um período máximo de dois anos (8 administrações no total).

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

MabThera deve ser utilizado em combinação com quimioterapia CHOP. A dose recomendada é: primeiro ciclo, formulação intravenosa de MabThera: 375 mg / m 2 de superfície corporal, seguida de ciclos subsequentes com a formulação subcutânea de MabThera injetada em uma dose fixa de 1400 mg por ciclo. No total: 8 ciclos.

MabThera é administrado no dia 1 de cada ciclo de quimioterapia após infusão intravenosa do componente glicocorticóide do CHOP.

A segurança e eficácia de MabThera não foram estabelecidas em combinação com outras quimioterapias no linfoma difuso de células B não grandes de Hodgkin.

Ajustes de dose durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em combinação com quimioterapia, devem ser aplicadas reduções da dose padrão para os medicamentos quimioterapêuticos (ver secção 4.8).

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabThera em crianças com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos (idade> 65 anos).

Modo de administração

Injeções subcutâneas:

A formulação subcutânea de MabThera 1400 mg deve ser administrada apenas como injeção subcutânea, durante aproximadamente 5 minutos. A agulha de injeção hipodérmica só deve ser conectada à seringa imediatamente antes da administração para evitar possíveis entupimentos da agulha.

A formulação subcutânea de MabThera deve ser injetada por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas onde a pele esteja vermelha, machucada, macia, dura ou em áreas onde haja manchas ou cicatrizes.

Não há dados disponíveis sobre a realização da injeção em outros locais do corpo; portanto, as injeções devem ser restritas à parede abdominal.

Durante o curso do tratamento com a formulação subcutânea de MabThera, outros medicamentos para administração subcutânea devem ser preferencialmente administrados em locais diferentes.

Se uma injeção for interrompida, ela poderá ser retomada no mesmo local ou em outro local, se apropriado.

Administração de infusão intravenosa:

O Resumo das Características do Medicamento (RCM) de MabThera100 mg e 500 mg concentrado para solução para perfusão deve ser consultado para obter informações sobre instruções de dosagem e modo de administração.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a proteínas murinas, hialuronidase ou a qualquer outro excipiente listado na seção 6.1.

Infecções graves ativas (ver secção 4.4).

Pacientes em estado severamente imunocomprometido.

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Rastreabilidade

A fim de melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registrados.

As informações fornecidas na seção 4.4 referem-se ao uso da formulação subcutânea de MabThera nas indicações aprovadas Tratamento do linfoma não Hodgkin (força 1400 mg) e Tratamento da leucemia linfocítica crônica (força 1600 mg). Para informações relacionadas a outras indicações, consulte a formulação intravenosa do RCM da MabThera.

O uso da formulação subcutânea de MabThera como monoterapia em pacientes com linfoma folicular em estágio III-IV quimiorresistentes ou em sua segunda recaída ou subsequente após a quimioterapia não pode ser recomendado, pois a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

O uso de MabThera pode estar associado a um risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Os pacientes devem ser monitorados em intervalos regulares para detectar quaisquer sintomas ou sinais neurológicos novos ou agravados que possam sugerir PML. Se houver suspeita de PML, outras doses devem ser suspensas até que a PML seja excluída. O clínico deve avaliar o paciente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e, se sim, se esses sintomas são possivelmente sugestivos de LMP. A consulta com um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada.

Se houver alguma dúvida, uma avaliação mais aprofundada, incluindo ressonância magnética, de preferência com contraste, deve ser considerada no líquido cefalorraquidiano (LCR) para o DNA viral JC e repetir avaliações neurológicas.

O médico deve estar particularmente alerta aos sintomas sugestivos de LMP que o paciente pode não perceber (por exemplo, sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também devem ser aconselhados a informar seus parceiros ou cuidadores sobre o tratamento, uma vez que podem notar sintomas dos quais o paciente não está ciente.

Se um paciente desenvolver PML, a dose de MabThera deve ser permanentemente interrompida.

Após a reconstituição do sistema imunológico em pacientes imunocomprometidos com LMP, foi observada estabilização ou melhora nos resultados. Ainda não se sabe se a detecção precoce de PML e a suspensão da terapia com MabThera podem levar a uma estabilização semelhante ou a um resultado melhorado.

Reações relacionadas à infusão / administração

MabThera está associado a reações relacionadas à infusão / administração, que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade aguda.

Este conjunto de reações que inclui a síndrome de liberação de citocinas, a síndrome de lise tumoral e as reações anafiláticas e de hipersensibilidade são descritas abaixo. Eles não estão especificamente relacionados à via de administração do MabThera e podem ser observados com as duas formulações.

Foram relatadas reações graves relacionadas à infusão com resultado fatal durante o uso pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera, com um início que varia de 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de MabThera. Eles foram caracterizados por eventos pulmonares e, em alguns casos, incluíram lise tumoral rápida e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, calafrios, rigidez, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver seção 4.8).

A síndrome de liberação severa de citocinas é caracterizada por dispnéia grave, geralmente acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, rigores, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral, como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, elevação da desidrogenase lactato (LDH) e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível na radiografia de tórax. A síndrome freqüentemente se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou com infiltração de tumor pulmonar podem estar em maior risco de resultados ruins e devem ser tratados com maior cautela. Os doentes que desenvolvem uma síndrome grave de libertação de citocinas devem interromper imediatamente a perfusão (ver secção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Como a melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida por deterioração, esses pacientes devem ser monitorados de perto até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. O tratamento adicional de pacientes após a resolução completa de sinais e sintomas raramente resultou em síndrome de liberação de citocinas grave e repetida. 2) e deve receber tratamento sintomático agressivo. Como a melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida por deterioração, esses pacientes devem ser monitorados de perto até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. O tratamento adicional de pacientes após a resolução completa de sinais e sintomas raramente resultou em síndrome de liberação de citocinas grave e repetida. 2) e deve receber tratamento sintomático agressivo. Como a melhora inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida por deterioração, esses pacientes devem ser monitorados de perto até que a síndrome de lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou descartadas. O tratamento adicional de pacientes após a resolução completa de sinais e sintomas raramente resultou em síndrome de liberação de citocinas grave e repetida.

Pacientes com uma carga tumoral alta ou com um número alto (≥25 x 10 9 / L) de células malignas circulantes, que podem estar em maior risco de síndrome de liberação de citocinas especialmente grave, devem ser tratados com extrema cautela. Esses pacientes devem ser monitorados de perto durante a primeira infusão. Deve-se considerar o uso de uma taxa de infusão reduzida para a primeira infusão nesses pacientes ou uma dose dividida ao longo de dois dias durante o primeiro ciclo e quaisquer ciclos subsequentes se a contagem de linfócitos ainda for> 25 x 10 9 / L.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após a administração intravenosa de proteínas aos pacientes. Ao contrário da síndrome de liberação de citocinas, as verdadeiras reações de hipersensibilidade geralmente ocorrem alguns minutos após o início da infusão. Os medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade, por exemplo, epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticóides, devem estar disponíveis para uso imediato no caso de uma reação alérgica durante a administração de MabThera. As manifestações clínicas da anafilaxia podem parecer semelhantes às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descrita acima). As reações atribuídas à hipersensibilidade foram relatadas com menos frequência do que as atribuídas à liberação de citocinas.

Reações adicionais relatadas em alguns casos foram infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Como pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera, deve-se considerar a retenção de medicamentos anti-hipertensivos 12 horas antes de administrar o MabThera.

Foram observadas reações adversas de todos os tipos relacionadas à infusão em 77% dos pacientes tratados com a formulação intravenosa de MabThera (incluindo a síndrome de liberação de citocinas acompanhada de hipotensão e broncoespasmo em 10% dos pacientes), consulte a seção 4.8. Esses sintomas geralmente são reversíveis com a interrupção da infusão de MabThera e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatador e glicocorticóides, se necessário. Consulte a síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram observadas reações relacionadas à administração em até 50% dos pacientes tratados com a formulação subcutânea de MabThera em ensaios clínicos. As reações que ocorreram dentro de 24 horas após a injeção subcutânea consistiram principalmente em eritema prurido, erupções cutâneas e reações no local das injeções, como dor, inchaço e vermelhidão e eram geralmente de natureza leve ou moderada (grau 1 ou 2) e transitória (ver seção 4.8).

As reações cutâneas locais foram muito comuns em pacientes que receberam MabThera por via subcutânea em ensaios clínicos. Os sintomas incluíram dor, inchaço, endurecimento, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea (ver secção 4.8). Algumas reações cutâneas locais ocorreram mais de 24 horas após a administração subcutânea de MabThera. A maioria das reações cutâneas locais observadas após a administração da formulação subcutânea de MabThera foi leve ou moderada e foi resolvida sem nenhum tratamento específico.

Antes de iniciar as injeções subcutâneas de MabThera, todos os pacientes devem sempre receber previamente, uma dose completa de MabThera por infusão intravenosa, usando a formulação intravenosa de MabThera. O risco mais alto de experimentar uma reação relacionada à administração é geralmente observado no primeiro ciclo. O início da terapia com a infusão intravenosa de MabThera permitiria um melhor manuseio das reações de administração, retardando ou interrompendo a infusão intravenosa.

Se os pacientes não puderam receber uma dose de infusão intravenosa completa de MabThera antes da troca, eles devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose intravenosa completa seja administrada com sucesso. Portanto, a mudança para a formulação subcutânea MabThera só pode ocorrer no segundo ou subsequente ciclo de tratamento.

Como na formulação intravenosa, a formulação subcutânea de MabThera deve ser administrada em um ambiente onde instalações completas de ressuscitação estejam imediatamente disponíveis e sob a supervisão de um profissional de saúde experiente. A pré-medicação composta por um analgésico / antipirético e um anti-histamínico deve sempre ser administrada antes de cada dose da formulação subcutânea de MabThera. A pré-medicação com glicocorticóides também deve ser considerada.

Os pacientes devem ser observados por pelo menos 15 minutos após a administração subcutânea de MabThera. Um período mais longo pode ser apropriado em pacientes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Os pacientes devem ser instruídos a entrar em contato com seu médico imediatamente se sintomas sugestivos de hipersensibilidade grave ou síndrome de liberação de citocinas ocorrerem a qualquer momento após a administração do medicamento.

Cardiopatias

Angina de peito, arritmias cardíacas, como flutter e fibrilação atrial, insuficiência cardíaca e / ou infarto do miocárdio ocorreram em pacientes tratados com MabThera. Portanto, pacientes com histórico de doença cardíaca e / ou quimioterapia cardiotóxica devem ser monitorados de perto.

Toxicidade hematológica

Embora MabThera não seja mielossupressor em monoterapia, deve-se ter cuidado ao considerar o tratamento de pacientes com neutrófilos <1,5 x 10 9 / L e / ou contagem de plaquetas <75 x 10 9 / L, pois a experiência clínica nessa população é limitada A formulação intravenosa MabThera foi usada em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e outros grupos de risco com uma função presumível de medula óssea reduzida sem induzir mielotoxicidade.

Contagens regulares de sangue total, incluindo neutrófilos e plaquetas, devem ser realizadas durante o tratamento com MabThera.

Infecções

Infecções graves, incluindo fatalidades, podem ocorrer durante o tratamento com MabThera (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave (por exemplo, tuberculose, sepse e infecções oportunistas, consulte a seção 4.3).

Os médicos devem ter cuidado ao considerar o uso de MabThera em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com condições subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a infecções graves (consulte a seção 4.8).

Foram relatados casos de reativação da hepatite B em pacientes que receberam a formulação intravenosa de MabThera, incluindo hepatite fulminante com resultado fatal. A maioria desses pacientes também foi exposta à quimioterapia citotóxica. A triagem para o vírus da hepatite B (HBV) deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento com MabThera. No mínimo, isso deve incluir os status HBsAg e HBcAb. Estes podem ser complementados com outros marcadores apropriados, de acordo com as diretrizes locais. Pacientes com doença ativa da hepatite B não devem ser tratados com MabThera. Pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorados e gerenciados de acordo com os padrões médicos locais para evitar a reativação da hepatite B.

Foram notificados casos muito raros de PML durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera no NHL (ver secção 4.8). A maioria dos pacientes recebeu rituximabe em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunização

A segurança da imunização com vacinas virais vivas, após o tratamento com MabThera, não foi estudada em pacientes com LNH e a vacinação com vacinas com vírus vivos não é recomendada. Os pacientes tratados com MabThera podem receber vacinas não vivas; no entanto, com vacinas não vivas, as taxas de resposta podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com LNH de baixo grau recidivante que receberam a formulação intravenosa de MabThera como monoterapia quando comparados a controles não tratados saudáveis ​​tiveram uma menor taxa de resposta à vacinação com antígeno recordatório de tétano (16% vs. 81%) e Keyhole Neoantígeno da hemocianina Limpet (KLH) (4% vs. 69% quando avaliado para aumento> 2 vezes no título de anticorpos).

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêuticos contra um painel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, influenza A, caxumba, rubéola e varicela) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera.

Reacções cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais (ver secção 4.8). No caso de tal evento, com suspeita de relação com MabThera, o tratamento deve ser permanentemente interrompido.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Atualmente, existem dados limitados sobre possíveis interações medicamentosas com o MabThera.

A administração concomitante com MabThera não pareceu ter efeito na farmacocinética da fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente da fludarabina e ciclofosfamida na farmacocinética do MabThera.

Pacientes com títulos de anticorpo humano anti-camundongo (HAMA) ou anticorpo antidrogas (ADA) podem ter reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais diagnósticos ou terapêuticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contracepção em homens e mulheres

Devido ao longo tempo de retenção do rituximabe em pacientes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem empregar métodos contraceptivos eficazes durante e durante 12 meses após o tratamento com MabThera.

Gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG cruzam a barreira placentária.

Os níveis de células B em neonatos humanos após exposição materna ao MabThera não foram estudados em ensaios clínicos. Não existem dados adequados e bem controlados dos estudos realizados em mulheres grávidas, no entanto, foram relatados depleção transitória de células B e linfocitopenia em alguns bebês nascidos de mães expostas ao MabThera durante a gravidez. Efeitos semelhantes foram observados em estudos com animais (ver secção 5.3). Por estas razões, MabThera não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o possível benefício supere o risco potencial.

Amamentação

Não se sabe se o rituximabe é excretado no leite humano. No entanto, como a IgG materna é excretada no leite humano e o rituximabe foi detectado no leite de macacos lactantes, as mulheres não devem amamentar enquanto tratadas com MabThera e por 12 meses após o tratamento com MabThera.

Fertilidade

Estudos em animais não revelaram efeitos deletérios do rituximabe ou hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutivos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do MabThera na capacidade de dirigir e usar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas relatadas até o momento sugiram que o MabThera não teria nenhuma influência negligenciável na capacidade de dirigir e usar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As informações fornecidas nesta seção referem-se ao uso do MabThera em oncologia.

Para informações relacionadas às indicações autoimunes, consulte a formulação intravenosa do RCM da MabThera.

Resumo do perfil de segurança

Durante o programa de desenvolvimento, o perfil de segurança da formulação subcutânea de MabThera foi comparável ao da formulação intravenosa, com exceção das reações cutâneas locais.

As reações cutâneas locais, incluindo reações no local da injeção, foram muito comuns em pacientes que receberam a formulação subcutânea de MabThera. No estudo de fase 3 da SABRINA (BO22334), foram relatadas reações cutâneas locais em até 20% dos pacientes que receberam MabThera subcutâneo. As reações cutâneas locais mais comuns no braço subcutâneo de Mabthera foram eritema por injeção (13%), dor por injeção (7%) e edema no local da injeção (4%) .Os eventos após a administração subcutânea foram leves ou moderados, exceto um paciente que relatou uma reação cutânea local de intensidade de Grau 3 (erupção cutânea no local da injeção) após a primeira administração subcutânea de MabThera (Ciclo 2). As reações cutâneas locais de qualquer grau no braço subcutâneo MabThera foram mais comuns durante o primeiro ciclo subcutâneo (Ciclo 2), seguido pelo segundo,

Reações adversas relatadas no uso da formulação subcutânea MabThera

O risco de reações agudas relacionadas à administração associadas à formulação subcutânea de MabThera foi avaliado em dois ensaios abertos envolvendo pacientes com linfoma folicular durante a indução e manutenção (SABRINA / BO22334) e apenas durante a manutenção (SparkThera / BP22333). No SABRINA, foram relatadas reações graves relacionadas à administração (nota ≥ 3) em dois pacientes (2%) após a administração da formulação subcutânea de MabThera. Esses eventos foram erupção cutânea grau 3 no local da injeção e boca seca. InSparkThera, não foram relatadas reações graves relacionadas à administração.

Reações adversas relatadas no uso de formulações intravenosas MabThera

Experiência de linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crônica

O perfil geral de segurança de MabThera no linfoma não-Hodgkin e LLC é baseado em dados de pacientes de ensaios clínicos e de vigilância pós-comercialização. Estes pacientes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em combinação com quimioterapia.

As reações adversas (RAMs) mais frequentemente observadas em pacientes que receberam MabThera foram reações relacionadas à infusão que ocorreram na maioria dos pacientes durante a primeira infusão. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminui substancialmente com as infusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.

Eventos infecciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% dos pacientes durante os ensaios clínicos em pacientes com LNH e em 30-50% dos pacientes durante o estudo clínico em pacientes com LLC.

As reações adversas graves relatadas ou observadas mais frequentemente foram:

• Reações relacionadas à infusão (incluindo síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral), ver seção 4.4.

• Infecções, consulte a seção 4.4.

• Distúrbios cardiovasculares, consulte a seção 4.4.

Outras RAMs graves relatadas incluem reativação da hepatite B e PML (consulte a seção 4.4.).

As frequências de RAMs relatadas com o MabThera isoladamente ou em combinação com quimioterapia estão resumidas na Tabela 1. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100 a <1/10), incomuns (≥ 1 / 1.000 a <1/100), raro (≥ 1 / 10.000 a <1/1000), muito raro (<1 / 10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis ​​são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As RAMs identificadas apenas durante a vigilância pós-comercialização e cuja frequência não pôde ser estimada estão listadas em “desconhecido”.

Lista tabulada de reações adversas

Tabela 1 RAMs relatadas em ensaios clínicos ou durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com doença NHL e LLC tratados com MabThera em monoterapia / manutenção ou em combinação com quimioterapia

Classe de órgãos do sistema MedDRA

Muito comum

Comum

Incomum

Raro

Muito raro

Não conhecido

Infecções e infestaçõesinfecções bacterianas, infecções virais, + bronquitesepse, + pneumonia, + infecção febril, + herpes zoster, + infecção do trato respiratório, infecções por fungos, infecções de etiologia desconhecida, + bronquite aguda, + sinusite, hepatite B 1infecção viral grave 2
Doenças do sangue e do sistema linfáticoneutropenia, leucopenia, + neutropenia febril, + trombo-citopeniaanemia, + pancitopenia, + granulocito-peniadistúrbios da coagulação, anemia aplástica, anemia hemolítica, linfadenopatiaaumento transitório dos níveis séricos de IgM 3neutropenia tardia 3
Distúrbios do sistema imunológicoreações relacionadas à infusão 4 , angioedemahipersensibilidadeanafilaxiasíndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas 4 , doença séricatrombo-citopenia aguda reversível relacionada à infusão 4
Distúrbios do metabolismo e nutriçãohiperglicemia, redução de peso, edema periférico, edema facial, aumento da LDH, hipocalcemia
Distúrbios psiquiátricosdepressão, nervosismo,
Distúrbios do sistema nervosoparestesia, hipoestesia, agitação, insônia, vasodilatação, tontura, ansiedadedisgeusianeuropatia periférica, paralisia do nervo facial 5neuropatia craniana, perda de outros sentidos 5
Distúrbios ocularesdistúrbio de lacrimação, conjuntiviteperda severa da visão 5
Distúrbios do ouvido e do labirintozumbido, dor de ouvidoperda auditiva 5
Cardiopatias+ infarto do miocárdio 4 e 6 , arritmia, + fibrilação atrial, taquicardia, + distúrbio cardíaco+ insuficiência ventricular esquerda, + taquicardia supra-ventricular, + taquicardia ventricular, + angina, + isquemia miocárdica, bradicardiacardiopatias graves 4 e 6insuficiência cardíaca 4 e 6
Distúrbios vasculareshipertensão, hipotensão ortostática, hipotensãovasculite (predominantemente cutânea), vasculite leucocitoclástica
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinaisBroncoespasmo 4 , doença respiratória, dor no peito, dispneia, aumento da tosse, riniteasma, bronquiolite obliterante, distúrbio pulmonar, hipóxiadoença pulmonar intersticial 7insuficiência respiratória 4 ,infiltração pulmonar,
Problemas gastrointestinaisnáuseavômitos, diarréia, dor abdominal, disfagia, estomatite, constipação, dispepsia, anorexia, irritação na gargantaaumento abdominalperfuração gastrointestinal 7
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneosprurido, erupção cutânea, + alopeciaurticária, sudorese, sudorese noturna, + desordem da pelereações cutâneas bolhosas graves, síndrome de Stevens-Johnson

necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) 7

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivoshipertonia, mialgia, artralgia, dor nas costas, dor no pescoço, dor
Distúrbios renais e urináriosinsuficiência renal 4
Perturbações gerais e alterações no local de administraçãofebre, calafrios, astenia, dor de cabeçador tumoral, rubor, mal-estar, síndrome do frio, + fadiga, + tremores, + falência de múltiplos órgãos 4dor no local da infusão
Investigaçõesníveis reduzidos de IgG
Para cada termo, a contagem de frequências foi baseada em reações de todos os graus (de leve a grave), exceto nos termos marcados com “+”, em que a contagem de frequências foi baseada apenas em reações graves (≥ critérios de toxicidade comum do NCI de grau 3). Apenas a frequência mais alta observada nos ensaios é relatada

1 inclui reativação e infecções primárias; frequência baseada no regime R-FC na LLC recidivante / refratária

2 veja também a seção infecção abaixo

3 ver também a seção reações adversas hematológicas abaixo

4 ver também a seção reações relacionadas à infusão abaixo. Casos raramente fatais relatados

5 sinais e sintomas de neuropatia craniana. Ocorreu em vários momentos, até vários meses após a conclusão da terapia com MabThera

6 observados principalmente em pacientes com doença cardíaca prévia e / ou quimioterapia cardiotóxica e foram associados principalmente a reações relacionadas à infusão

7 inclui casos fatais

Os termos a seguir foram relatados como eventos adversos durante os ensaios clínicos, no entanto, foram relatados em uma incidência semelhante ou menor nos braços MabThera em comparação aos braços de controle: hematotoxicidade, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, distúrbio sensorial, pirexia.

Sinais e sintomas sugestivos de reação relacionada à infusão foram relatados em mais de 50% dos pacientes em ensaios clínicos envolvendo a formulação intravenosa de MabThera e foram observados predominantemente durante a primeira infusão, geralmente nas primeiras uma a duas horas. Esses sintomas incluem principalmente febre, calafrios e rigidez. Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncoespasmo, vômito, náusea, urticária / erupção cutânea, fadiga, dor de cabeça, irritação na garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características da síndrome de lise tumoral. Reações graves relacionadas à infusão (como broncoespasmo, hipotensão) ocorreram em até 12% dos casos. Reações adicionais relatadas em alguns casos foram infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbações de condições cardíacas preexistentes, como angina de peito ou insuficiência cardíaca congestiva ou distúrbios cardíacos graves (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, fibrilação atrial), edema pulmonar, insuficiência de múltiplos órgãos, síndrome de lise tumoral, síndrome de liberação de citocinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foi relatada em frequências mais baixas ou desconhecidas. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminuiu substancialmente com as infusões intravenosas subsequentes e é <1% dos pacientes no oitavo ciclo do tratamento com MabThera (contendo). e insuficiência respiratória foram relatadas em frequências mais baixas ou desconhecidas. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminuiu substancialmente com as infusões intravenosas subsequentes e é <1% dos pacientes no oitavo ciclo do tratamento com MabThera (contendo). e insuficiência respiratória foram relatadas em frequências mais baixas ou desconhecidas. A incidência de sintomas relacionados à infusão diminuiu substancialmente com as infusões intravenosas subsequentes e é <1% dos pacientes no oitavo ciclo do tratamento com MabThera (contendo).

Descrição das reações adversas selecionadas

Infecções

O MabThera induz a depleção de células B em cerca de 70-80% dos pacientes, mas foi associado à diminuição das imunoglobulinas séricas apenas em uma minoria de pacientes.

Infecções por Candida localizadas, bem como Herpes zoster, foram relatadas com maior incidência no braço de estudos randomizados contendo MabThera. Infecções graves foram relatadas em cerca de 4% dos pacientes tratados com MabThera em monoterapia. Frequências mais altas de infecções em geral, incluindo infecções de grau 3 ou 4, foram observadas durante o tratamento de manutenção com MabThera por até 2 anos, quando comparado à observação. Não houve toxicidade cumulativa em termos de infecções relatadas durante um período de tratamento de 2 anos. Além disso, outras infecções virais graves, novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, foram relatadas com o tratamento com MabThera. A maioria dos pacientes recebeu MabThera em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas. Exemplos dessas infecções virais graves são infecções causadas pelos vírus herpes (citomegalovírus, vírus Varicella Zoster e vírus Herpes Simplex), vírus JC (PML) e vírus da hepatite C. Casos de LMP fatal que ocorreram após a progressão e retratamento da doença também foram relatados em ensaios clínicos. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em pacientes recebendo MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. A progressão do sarcoma de Kaposi foi observada em pacientes expostos ao MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo. Casos de LMP fatal que ocorreram após a progressão e retratamento da doença também foram relatados em ensaios clínicos. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em pacientes recebendo MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. A progressão do sarcoma de Kaposi foi observada em pacientes expostos ao MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo. Casos de LMP fatal que ocorreram após a progressão e retratamento da doença também foram relatados em ensaios clínicos. Foram relatados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em pacientes recebendo MabThera em combinação com quimioterapia citotóxica. A progressão do sarcoma de Kaposi foi observada em pacientes expostos ao MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos pacientes era HIV positivo.

Reações adversas hematológicas

Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrada por 4 semanas, ocorreram anormalidades hematológicas em uma minoria de pacientes e eram geralmente leves e reversíveis. Neutropenia grave (grau 3/4) foi relatada em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos pacientes. Durante o tratamento de manutenção com MabThera por até 2 anos, a leucopoenia (5% vs. 2%, nota 3/4) e neutropenia (10% vs. 4%, nota 3/4) foram relatadas com maior incidência quando comparadas à observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (<1%, grau 3/4) e não foi diferente entre os grupos de tratamento. Durante o curso do tratamento em estudos com MabThera em combinação com quimioterapia, leucopoenia grau 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%), foram geralmente relatados com frequências mais altas quando comparados à quimioterapia isoladamente. No entanto, a maior incidência de neutropenia nos pacientes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a uma maior incidência de infecções e infestações em comparação aos pacientes tratados apenas com quimioterapia. Não houve diferenças relatadas para a incidência de anemia. Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia ocorrendo mais de quatro semanas após a última infusão de MabThera.

Em estudos com MabThera em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos transitórios nos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, o que pode estar associado à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento transitório de IgM geralmente volta ao nível basal dentro de 4 meses.

Reacções adversas cardiovasculares

As reações cardiovasculares durante os ensaios clínicos com MabThera em monoterapia foram relatadas em 18,8% dos pacientes com os eventos mais relatados sendo hipotensão e hipertensão. Foram relatados casos de arritmia grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina de peito durante a infusão. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de distúrbios cardíacos de grau 3/4 foi comparável entre os pacientes tratados com MabThera e a observação. Os eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquemia miocárdica) em 3% dos pacientes tratados com MabThera em comparação a <1% na observação. Em estudos que avaliaram o MabThera em combinação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, as arritmias predominantemente supraventriculares, como taquicardia e flutter / fibrilação atrial, foram maiores no grupo R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) em comparação ao grupo CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferença entre os grupos R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença do miocárdio e manifestações de doença arterial coronariana. Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferença entre os grupos R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença do miocárdio e manifestações de doença arterial coronariana. Todas essas arritmias ocorreram no contexto de uma infusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular preexistente. Não foi observada diferença entre os grupos R-CHOP e CHOP na incidência de outros eventos cardíacos de grau 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, doença do miocárdio e manifestações de doença arterial coronariana.

Sistema respiratório

Foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, alguns com resultado fatal.

Distúrbios neurológicos

Durante o período de tratamento ( fase de tratamento de indução compreendendo R-CHOP por no máximo oito ciclos), quatro pacientes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, sofreram acidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento na incidência de outros eventos tromboembólicos. Por outro lado, três pacientes (1,5%) apresentaram eventos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos ocorridos durante o período de acompanhamento.

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) / síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS). Os sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de cabeça, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES / RPLS requer confirmação por imagem cerebral. Os casos relatados apresentaram fatores de risco reconhecidos para PRES / RPLS, incluindo doença de base dos pacientes, hipertensão, terapia imunossupressora e / ou quimioterapia.

Problemas gastrointestinais

A perfuração gastrointestinal em alguns casos, levando à morte, foi observada em pacientes recebendo MabThera para tratamento de linfoma não-Hodgkin (NHL). Na maioria desses casos, o MabThera foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

No ensaio clínico que avaliou o tratamento de manutenção com MabThera no linfoma folicular recidivado / refratário, os níveis médios de IgG estavam abaixo do limite inferior do normal (LLN) (<7 g / L) após o tratamento de indução nos grupos de observação e MabThera. No grupo de observação, o nível mediano de IgG subseqüentemente aumentou para acima do LLN, mas permaneceu constante no grupo MabThera. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do LLN foi de cerca de 60% no grupo MabThera durante o período de tratamento de 2 anos, enquanto diminuiu no grupo de observação (36% após 2 anos).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultados fatais, foram relatadas muito raramente.

Subpopulações de pacientes – MabThera em monoterapia

Idosos (≥ 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e grau 3/4 foi semelhante em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens (<65 anos).

Doença volumosa:

Houve uma incidência mais alta de RAMs de grau 3/4 em pacientes com doença volumosa do que em pacientes sem doença volumosa (25,6% vs. 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante nesses dois grupos.

Re-tratamento:

A porcentagem de pacientes que relataram RAMs após o tratamento com outros cursos de MabThera foi semelhante à porcentagem de pacientes que relataram RAMs após exposição inicial (qualquer RAM de grau e grau 3/4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante relatar suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício / risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem suspeitas de reações adversas (veja detalhes abaixo).

Reino Unido

Esquema de Cartão Amarelo

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquise MHRA Yellow Card no Google Play ou Apple App Store

4.9 Sobredosagem

A experiência limitada com doses superiores à dose aprovada da formulação intravenosa de MabThera está disponível em ensaios clínicos em seres humanos. A dose intravenosa mais alta de MabThera testada em humanos até o momento é de 5000 mg (2250 mg / m 2 ), testada em um estudo de aumento de dose em pacientes com LLC. Nenhum sinal de segurança adicional foi identificado.

Os pacientes que sofrem de overdose devem ter uma interrupção imediata da infusão e ser monitorados de perto.

Três pacientes no ensaio de formulação subcutânea MabThera SABRINA (BO22334) receberam inadvertidamente formulação subcutânea por via intravenosa até uma dose máxima de rituximabe de 2780 mg sem efeito desagradável.

Pacientes que experimentam overdose ou erro de medicação devem ser monitorados de perto.

No cenário pós-comercialização, foram relatados cinco casos de overdose de MabThera. Três casos não apresentaram eventos adversos relatados. Os dois eventos adversos relatados foram sintomas gripais, com uma dose de 1,8 g de rituximabe e insuficiência respiratória fatal, com uma dose de 2 g de rituximabe.

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos , anticorpos monoclonais, código ATC: L01X C02

A formulação subcutânea de MabThera contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima usada para aumentar a dispersão e absorção de substâncias co-administradas quando administradas por via subcutânea.

O rituximabe se liga especificamente ao antígeno transmembranar CD20, uma fosfoproteína não glicosilada, localizada nos linfócitos B pré-B e B maduros. O antígeno é expresso em> 95% de todos os linfomas de células B não-Hodgkin.

O CD20 é encontrado em células B normais e malignas, mas não em células-tronco hematopoiéticas, células pró-B, células plasmáticas normais ou outro tecido normal. Este antígeno não internaliza após a ligação do anticorpo e não é derramado da superfície celular. O CD20 não circula no plasma como um antígeno livre e, portanto, não compete pela ligação ao anticorpo.

O domínio Fab do rituximabe se liga ao antígeno CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar funções efetoras imunológicas para mediar a lise das células B. Os possíveis mecanismos de lise celular mediada por efetores incluem citotoxicidade dependente de complemento (CDC) resultante da ligação de C1q e citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) mediada por um ou mais receptores Fcγ na superfície de granulócitos, macrófagos e células NK. Também se demonstrou que a ligação do rituximabe ao antígeno CD 20 nos linfócitos B induz a morte celular por apoptose.

A contagem de células B periféricas diminuiu abaixo do normal após a conclusão da primeira dose de MabThera. Em pacientes tratados por neoplasias hematológicas, a recuperação das células B começou dentro de 6 meses após o tratamento e geralmente retornou aos níveis normais dentro de 12 meses após o término do tratamento, embora em alguns pacientes isso possa demorar mais (até um tempo médio de recuperação de 23 meses após o tratamento). terapia de indução). Em pacientes com artrite reumatóide, foi observada depleção imediata de células B no sangue periférico após duas infusões de 1000 mg de MabThera, separadas por um intervalo de 14 dias. A contagem de células B no sangue periférico começa a aumentar a partir da semana 24 e a evidência de repovoamento é observada na maioria dos pacientes na semana 40, independentemente de o MabThera ter sido administrado em monoterapia ou em combinação com metotrexato.

Experiência clínica da formulação subcutânea de MabThera no linfoma não-Hodgkin

A experiência clínica da formulação subcutânea de MabThera no linfoma de Non-Hodgkin baseia-se em dados de um ensaio clínico de fase III (SABRINA BO22334) em pacientes com linfoma folicular (FL) e em um ensaio de fase-dose / confirmação de dose Ib de fase (SparkThera BP22333) em pacientes com FL. Os resultados do teste BP22333 são apresentados na seção 5.2.

Avaliação BO22334 (SABRINA)

Foi realizado um ensaio clínico aberto, de fase III, internacional, multicêntrico, controlado e randomizado, em dois estágios, em pacientes com linfoma folicular previamente não tratado, para investigar a não inferioridade do perfil farmacocinético, juntamente com a eficácia e segurança do MabThera subcutâneo formulação em combinação com CHOP ou CVP versus MabThera formulação intravenosa em combinação com CHOP ou CVP.

O objetivo do primeiro estágio foi estabelecer a dose subcutânea de rituximabe que resultou em níveis mínimos séricos de C de formulação subcutânea comparáveis ​​à formulação intravenosa de MabThera, quando administrado como parte do tratamento de indução a cada 3 semanas ( ver seção 5.2).

O estágio 1 envolveu pacientes previamente não tratados (n = 127), linfoma folicular (FL) CD20 positivo, grau 1, 2 ou 3a.

O objetivo do estágio 2 foi fornecer dados adicionais de eficácia e segurança para o rituximabe subcutâneo em comparação com o rituximabe por via intravenosa, usando a dose subcutânea de 1400 mg estabelecida no estágio 1. Pacientes anteriormente não tratados com linfoma folicular de grau CD1 positivo 1, 2 ou 3a (n = 283) foram matriculados na etapa 2.

O desenho geral do estudo foi idêntico entre os dois estágios e os pacientes foram randomizados nos dois grupos de tratamento a seguir:

• Formulação subcutânea MabThera (n = 205): formulação intravenosa MabThera de primeiro ciclo mais 7 ciclos de formulação subcutânea MabThera em combinação com até 8 ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrada a cada 3 semanas.

A formulação intravenosa de MabThera foi usada na dose padrão de 375 mg / m 2 de superfície corporal.

A formulação subcutânea de MabThera foi administrada em uma dose fixa de 1400 mg.

Os pacientes que obtiveram pelo menos resposta parcial (RP) foram inseridos na terapia de manutenção da formulação subcutânea MabThera uma vez a cada 8 semanas por 24 meses.

• Formulação intravenosa MabThera (n = 205): 8 ciclos de formulação intravenosa MabThera em combinação com até 8 ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP administrada a cada 3 semanas.

Formulação intravenosa MabThera foi utilizada na dose padrão de 375 mg / m 2 .

Os pacientes que atingiram pelo menos RP foram submetidos à terapia de manutenção com formulação intravenosa MabThera uma vez a cada 8 semanas por 24 meses.

Os principais resultados de eficácia para a análise conjunta de 410 pacientes nos estágios 1 e 2 da SABRINA são mostrados na tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia para SABRINA (BO22334) (intenção de tratar a população)

Etapas combinadas 1 e 2

N = 410

Formulação intravenosa de rituximabe

(n = 205)

Formulação subcutânea de rituximabe

(n = 205)

ORR a

Ponto estimado

84,9% (n = 174)

84,4% (n = 173)

IC 95%

[79,2%, 89,5%]

[78,7%, 89,1%]

CRR

Ponto estimado

31,7% (n = 65)

32,2% (n = 66)

IC 95%

[25,4%, 38,6%]

[25,9%, 39,1%]

PFS b

Proporção com evento PFS

34,6% (n = 71)

31,7% (n = 65)

Taxa de risco (IC95%)

0,90 [0,64%, 1,26%]

ORR – Taxa de resposta geral

CRR – Taxa de resposta completa

PFS – Sobrevivência sem progressão (proporção com evento, progressão / recidiva da doença ou morte por qualquer causa)

a – no final da indução

b – no momento da análise final (acompanhamento médio de 58 meses)

Análises exploratórias mostraram que as taxas de resposta entre a BSA, a quimioterapia e os subgrupos de gênero não foram notavelmente diferentes da população ITT.

Imunogenicidade

Os dados do programa de desenvolvimento da formulação subcutânea de MabThera indicam que a formação de anticorpos anti-rituximab após administração subcutânea é comparável à observada após administração intravenosa. No estudo SABRINA (BO22334), a incidência de anticorpos anti-rituximab aumentados / induzidos pelo tratamento foi baixa e semelhante nos grupos intravenoso e subcutâneo (1,9% vs. 2%, respectivamente). A incidência de anticorpos anti-rHuPH20 aumentados / induzidos pelo tratamento foi de 8% no grupo intravenoso, em comparação com 15% no grupo subcutâneo, e nenhum dos pacientes que testou positivo para anticorpos anti-rHuPH20 testou positivo para anticorpos neutralizantes.

A proporção geral de pacientes com anticorpos anti-rHuPH20 permaneceu geralmente constante durante o período de acompanhamento em ambas as coortes. A relevância clínica do desenvolvimento de anticorpos anti-rituximab ou anticorpos anti-rHuPH20 após o tratamento com a formulação subcutânea de MabThera não é conhecida.

Não houve impacto aparente da presença de anticorpos anti-rituximab ou anti-rHuPH20 na segurança ou eficácia.

Experiência clínica de MabThera concentrado para solução para perfusão no linfoma não-Hodgkin

Linfoma folicular

Tratamento inicial em combinação com quimioterapia

Em um ensaio clínico randomizado, um total de 322 pacientes não tratados anteriormente com linfoma folicular foram randomizados para receber quimioterapia com PVC (ciclofosfamida 750 mg / m 2 , vincristina 1,4 mg / m 2 até um máximo de 2 mg no dia 1, e prednisolona 40 mg / m 2 / dia nos dias 1 a 5) a cada 3 semanas por 8 ciclos ou MabThera 375 mg / m 2em combinação com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. Um total de 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) recebeu terapia e foram analisados ​​quanto à eficácia. O acompanhamento médio dos pacientes foi de 53 meses. A R-CVP levou a um benefício significativo sobre a CVP para o endpoint primário, tempo até a falha do tratamento (27 meses vs. 6,6 meses, p <0,0001, teste log-rank). A proporção de pacientes com resposta tumoral (RC, CRu, PR) foi significativamente maior (p <0,0001 teste Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) do que no grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP prolongou significativamente o tempo para progressão ou morte da doença em comparação com a PVC, 33,6 meses e 14,7 meses, respectivamente (p <0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e foi de 13.

A diferença entre os grupos de tratamento em relação à sobrevida global mostrou uma diferença clínica significativa (p = 0,029, teste log-rank estratificado por centro): as taxas de sobrevida aos 53 meses foram de 80,9% para os pacientes do grupo R-CVP em comparação com 71,1% para pacientes no grupo CVP.

Os resultados de três outros ensaios clínicos randomizados usando MabThera em combinação com regime quimioterápico que não o CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo e na sobrevida global. Os principais resultados dos quatro ensaios estão resumidos na tabela 3.

Tabela 3 Resumo dos principais resultados de quatro ensaios clínicos randomizados de fase III que avaliaram o benefício do MabThera com diferentes esquemas quimioterápicos no linfoma folicular

Tentativas

Tratamento, N

UF mediana, mesesORR,%CR,%Mediana

TTF / PFS / EFS

mo

Taxas de SO,%
M39021CVP, 159

R-CVP, 162

53

57

81

10

41.

TTP mediana:

14,7

33,6

P <0,0001

53 meses

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00CHOP, 205

R-CHOP, 223

18

90

96

17

20

TTF mediana: 2,6 anos

Não alcançado

p <0,001

18 meses

90

95

p = 0,016

OSHO-39MCP, 96

R-MCP, 105

47

75

92

25

50.

PFS mediana: 28,8

Não alcançado

p <0,0001

48 meses

74

87

p = 0,0096

FL2000CHVP-IFN, 183

R-CHVP-IFN, 175

42.

85

94

49.

76

EFS mediano: 36

Não alcançado

p <0,0001

42 meses

84

91

p = 0,029

EFS – Sobrevivência livre de eventos

TTP – Tempo para progressão ou morte

PFS – Sobrevivência sem progressão

TTF – Tempo para falha do tratamento

Taxas de SO – taxas de sobrevivência no momento das análises

Terapia de manutenção

Linfoma folicular previamente não tratado

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico e de fase III, 1193 pacientes com linfoma folicular avançado não tratado anteriormente receberam terapia de indução com R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM ( n = 44), de acordo com a escolha dos investigadores. Um total de 1078 pacientes respondeu à terapia de indução, dos quais 1018 foram randomizados para terapia de manutenção MabThera (n = 505) ou observação (n = 513). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e ao status da doença. O tratamento de manutenção MabThera consistiu em uma única infusão de MabThera com 375 mg / m2 de superfície corporal, administrada a cada 2 meses até a progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

A análise primária pré-especificada foi conduzida em um tempo médio de observação de 25 meses a partir da randomização; a terapia de manutenção com MabThera resultou em uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no endpoint primário da sobrevivência avaliada pelo investigador (PFS), comparada à observação. em pacientes com linfoma folicular previamente não tratado (Tabela 4).

Também foi observado benefício significativo do tratamento de manutenção com MabThera para os desfechos secundários de sobrevida livre de eventos (EFS), tempo para o próximo tratamento anti-linfoma (TNLT), tempo para a próxima quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta geral (ORR) na análise primária (Tabela 4)

Dados de acompanhamento prolongado de pacientes no estudo (acompanhamento médio de 9 anos) confirmaram o benefício a longo prazo da terapia de manutenção MabThera em termos de PFS, EFS, TNLT e TNCT (Tabela 4).

Tabela 4 Visão geral dos resultados de eficácia para a manutenção do MabThera vs. observação na análise primária definida pelo protocolo e após 9 anos de acompanhamento médio (análise final)

Análise primária

(UF mediana: 25 meses)

Análise final

(UF mediana: 9,0 anos)

Observação

N = 513

MabThera

N = 505

Observação

N = 513

MabThera

N = 505

Eficácia primária
Sobrevida livre de progressão (mediana)

NR

NR

4,06 anos

10,49 anos

valor de log de classificação p

<0,0001

<0,0001

taxa de risco (IC95%)

redução de risco

0,50 (0,39, 0,64)

50%

0,61 (0,52, 0,73)

39%

Eficácia secundária
Sobrevida global (mediana)

NR

NR

NR

NR

valor de log de classificação p

0,7246

0,7948

taxa de risco (IC95%)

redução de risco

0,89 (0,45, 1,74)

11%

1,04 (0,77, 1,40)

-6%

Sobrevida sem eventos (mediana)

38 meses

NR

4,04 anos

9,25 anos

valor de log de classificação p

<0,0001

<0,0001

taxa de risco (IC95%)

redução de risco

0,54 (0,43, 0,69)

46%

0,64 (0,54, 0,76)

36%

TNLT (mediana)

NR

NR

6,11 anos

NR

valor de log de classificação p

0,0003

<0,0001

taxa de risco (IC95%)

redução de risco

0,61 (0,46, 0,80)

39%

0,66 (0,55, 0,78)

34%

TNCT (mediana)

NR

NR

9,32 anos

NR

valor de log de classificação p

0,0011

0,0004

taxa de risco (IC95%)

redução de risco

0,60 (0,44, 0,82)

40%

0,71 (0,59, 0,86)

39%

Taxa de resposta geral *

55%

74%

61%

79%

teste do qui-quadrado valor de p

<0,0001

<0,0001

odds ratio (IC95%)

2,33 (1,73, 3,15)

2,43 (1,84, 3,22)

Taxa de resposta completa (CR / CRu) *

48%

67%

53%

67%

teste do qui-quadrado valor de p

<0,0001

<0,0001

odds ratio (IC95%)

2,21 (1,65, 2,94)

2,34 (1,80, 3,03)

* no final da manutenção / observação; resultados da análise final com base no acompanhamento médio de 73 meses.

UF: acompanhamento; NR: não atingido no momento do corte clínico; TNCT: tempo para o próximo tratamento quimioterápico; TNLT: tempo para o próximo tratamento anti-linfoma.

O tratamento de manutenção MabThera proporcionou benefício consistente em todos os subgrupos predefinidos testados: sexo (masculino, feminino), idade (<60 anos,> = 60 anos), escore FLIPI (<= 1, 2 ou> = 3), terapia de indução (R- CHOP, R-CVP ou R-FCM) e independentemente da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR / CRu ou PR). Análises exploratórias do benefício do tratamento de manutenção mostraram um efeito menos pronunciado em pacientes idosos (> 70 anos de idade), no entanto, o tamanho da amostra era pequeno.

Linfoma folicular recidivado / refratário

Em um estudo prospectivo, aberto, internacional, multicêntrico, fase III, 465 pacientes com linfoma folicular recidivado / refratário foram randomizados em um primeiro passo para terapia de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona; n = 231) ou MabThera mais CHOP (R-CHOP, n = 234). Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados em relação às características basais e status da doença. Um total de 334 pacientes que alcançaram uma remissão completa ou parcial após a terapia de indução foram randomizados em um segundo passo para a terapia de manutenção MabThera (n = 167) ou observação (n = 167). O tratamento de manutenção MabThera consistiu em uma única infusão de MabThera com 375 mg / m 2 de superfície corporal, administrada a cada 3 meses até a progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados para ambas as partes do estudo. Após um tempo médio de observação de 31 meses para pacientes randomizados para a fase de indução, o R-CHOP melhorou significativamente o resultado de pacientes com linfoma folicular recidivado / refratário quando comparado ao CHOP (consulte a Tabela 5).

Tabela 5 Fase de indução: visão geral dos resultados de eficácia para CHOP vs. R-CHOP (tempo médio de observação de 31 meses)

PICAR

R-CHOP

valor p

Redução de Risco 1)

Eficácia primária

ORR 2)

74%

87%

0,0003

N / D

CR 2)

16%

29%

0,0005

N / D

PR 2)

58%

58%

0,9449

N / D

1) As estimativas foram calculadas por taxas de risco

2) Última resposta do tumor, avaliada pelo investigador. O teste estatístico “primário” para “resposta” foi o teste de tendência de RC versus PR versus não resposta (p <0,0001)

Abreviações: NA, não disponível; ORR: taxa de resposta geral; RC: resposta completa; PR: resposta parcial

Para os pacientes randomizados para a fase de manutenção do estudo, o tempo médio de observação foi de 28 meses após a randomização de manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera levou a uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa no endpoint primário, PFS, (tempo desde a randomização de manutenção até a recidiva, progressão da doença ou morte) quando comparado à observação isolada (p <0,0001 log-rank test). A PFS mediana foi de 42,2 meses no braço de manutenção MabThera em comparação com 14,3 meses no braço de observação. Usando uma análise de regressão cox, o risco de sofrer doença progressiva ou morte foi reduzido em 61% com o tratamento de manutenção MabThera quando comparado à observação (IC 95%; 45% -72%). Kaplan-Meier estimou que as taxas sem progressão aos 12 meses foram de 78% no grupo de manutenção MabThera, contra 57% no grupo de observação. Uma análise da sobrevida global confirmou o benefício significativo da manutenção do MabThera sobre a observação (p = 0,0039 teste log-rank). O tratamento de manutenção MabThera reduziu o risco de morte em 56% (IC 95%; 22% -75%).

Tabela 6 Fase de manutenção: visão geral dos resultados de eficácia MabThera vs. observação (28 meses de tempo médio de observação)

Parâmetro de eficácia

Estimativa de Kaplan-Meier do tempo médio para o evento (meses)

Redução de risco

Observação

(N = 167)

MabThera

(N = 167)

Log-Rank

valor p

Sobrevida livre de progressão (PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61%

Sobrevivência geral

NR

NR

0,0039

56%

Tempo para novo tratamento de linfoma

20,1

38,8

<0,0001

50%

Sobrevida livre de doença a

16,5

53,7

0,0003

67%

Análise de subgrupos
PFS

PICAR

R-CHOP

CR

PR

OS

PICAR

R-CHOP

 

11,6

22,1

14,3

14,3

NR

NR

 

37,5

51,9

52,8

37,8

NR

NR

 

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

 

71%

46%

64%

54%

55%

56%

NR: não alcançado; a : aplicável apenas a pacientes que atingem um RC

O benefício do tratamento de manutenção MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 6). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a PFS mediana nos pacientes que responderam à terapia de indução de CHOP (PFS mediana 37,5 meses vs. 11,6 meses, p <0,0001), bem como naqueles que responderam à indução de R-CHOP (PFS mediana 51,9 meses vs. 22,1 meses, p = 0,0071). Embora os subgrupos fossem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera proporcionou um benefício significativo em termos de sobrevida global, tanto para os pacientes que respondem ao CHOP quanto para os que respondem ao R-CHOP, embora seja necessário um acompanhamento mais longo para confirmar esta observação.

Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B

Em um estudo randomizado e aberto, um total de 399 pacientes idosos não tratados anteriormente (60 a 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B recebeu quimioterapia padrão com CHOP (ciclofosfamida 750 mg / m 2 , doxorrubicina 50 mg / m 2 , vincristina 1,4 mg / m 2 até um máximo de 2 mg no dia 1 e prednisolona 40 mg / m 2 / dia nos dias 1-5) a cada 3 semanas por oito ciclos, ou MabThera 375 mg / m 2 mais CHOP (R- PICAR). MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.

A análise final da eficácia incluiu todos os pacientes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) e teve um tempo médio de acompanhamento de aproximadamente 31 meses. Os dois grupos de tratamento foram bem equilibrados nas características basais da doença e no status da doença. A análise final confirmou que o tratamento com R-CHOP estava associado a uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na duração da sobrevida livre de eventos (o parâmetro de eficácia primário; onde os eventos foram morte, recidiva ou progressão do linfoma ou instituição de um novo anti tratamento com linfoma) (p = 0,0001). As estimativas de Kaplan Meier da duração mediana da sobrevida livre de eventos foram de 35 meses no grupo R-CHOP em comparação com 13 meses no grupo CHOP, representando uma redução de risco de 41%. Aos 24 meses, as estimativas de sobrevida global foram de 68,2% no grupo R-CHOP, em comparação com 57. 4% no ramo CHOP. Uma análise subsequente da duração da sobrevida global, realizada com um tempo médio de acompanhamento de 60 meses, confirmou o benefício do R-CHOP sobre o tratamento com CHOP (p = 0,0071), representando uma redução de risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxas de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de doença, duração da resposta) verificou o efeito do tratamento do R-CHOP em comparação com o CHOP. A taxa de resposta completa após o ciclo 8 foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4% no grupo CHOP (p = 0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recaída em 51%.

Em todos os subgrupos de pacientes (sexo, idade, IPI ajustado à idade, estágio de Ann Arbor, ECOG, microglobulina β2, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), as razões de risco para sobrevida livre de eventos e a sobrevida (R-CHOP em comparação com CHOP) foi menor que 0,83 e 0,95, respectivamente. O R-CHOP foi associado a melhorias no resultado para pacientes de alto e baixo risco, de acordo com o IPI ajustado à idade.

Achados laboratoriais clínicos

Dos 67 pacientes avaliados para HAMA, nenhuma resposta foi observada. Dos 356 pacientes avaliados para ADA, 1,1% (4 pacientes) foram positivos.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de enviar os resultados dos estudos com rituximabe em todos os subgrupos da população pediátrica com linfoma folicular. Consulte a Seção 4.2 para obter informações sobre uso pediátrico.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do rituximabe após a administração de uma dose única de 375 mg / m 2 subcutâneo de MabThera , 625 mg / m 2 e 800 mg / m 2 foi comparada com 375 mg / m 2 intravenoso de MabThera em pacientes com FL. Após a administração subcutânea, a absorção do rituximabe é lenta, atingindo concentrações máximas cerca de 3 dias após a administração. Com base na análise de popPK, foi estimada uma biodisponibilidade absoluta de 71%. Rituximab exposição aumentada proporcional à dose ao longo da 375 mg / m 2 a 800 mg / m 2 intervalo de dose subcutânea. Parâmetros farmacocinéticos, como depuração, volume de distribuição e meia-vida de eliminação, foram comparáveis ​​para ambas as formulações.

Avaliação BP22333 (SparkThera)

Um estudo Ib de duas etapas para investigar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade da formulação subcutânea de MabThera em pacientes com linfoma folicular (FL) como parte do tratamento de manutenção.

No estágio 2, a formulação subcutânea de MabThera em uma dose fixa de 1400 mg foi administrada como injeção subcutânea durante o tratamento de manutenção, após pelo menos um ciclo de formulação intravenosa de MabThera a pacientes com FL que responderam previamente à indução por formulação intravenosa de MabThera.

A comparação dos dados médios previstos de C max para a formulação subcutânea de MabThera e a formulação intravenosa estão resumidos na Tabela 7.

Tabela 7: Teste BP22333 (SparkThera): Absorção – Parâmetros farmacocinéticos do MabThera SC em comparação com o MabThera IV

MabThera subcutâneoMabThera por via intravenosa
Mediana prevista C max (q2m) µg / mL201209
Mediana prevista C max (q3m) µg / mL189184

Tmax média na formulação subcutânea de MabThera foi de aproximadamente 3 dias em comparação com a Tmax que ocorreu no ou próximo ao final da infusão para a formulação intravenosa.

Avaliação BO22334 (SABRINA)

A formulação subcutânea de MabThera em uma dose fixa de 1400 mg foi administrada por 6 ciclos subcutâneos durante a indução em intervalos de 3 semanas, após o primeiro ciclo da formulação intravenosa de MabThera, em pacientes com FL previamente não tratados em combinação com quimioterapia. O rituximabe Cmax sérico no ciclo 7 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento, com valores médios geométricos (CV%) de 250,63 (19,01) μg / mL e 236,82 (29,41) μg / mL para as formulações intravenosa e subcutânea, respectivamente, com a razão média geométrica resultante ( Cmax, SC / Cmax, IV ) de 0,941 (IC de 90%: 0,872, 1,015).

Distribuição / Eliminação

Média geométrica C calha e média geométrica da AUC dos ensaios BP22333 e BO22334 estão resumidos na Tabela 8.

Tabela 8: Distribuição / Eliminação – Parâmetros farmacocinéticos do MabThera subcutâneo comparado ao MabThera intravenoso

Avaliação BP22333 (SparkThera)
Calha média geométrica de C (q2m) µg / mLCalha média geométrica de C (q3m) µg / mLAUC média geométrica

ciclo 2 (q2m)

µg.dia / mL

AUC média geométrica

ciclo 2 (q3m)

µg.dia / mL

Formulação subcutânea MabThera32,212,154305320
Formulação intravenosa MabThera25,910,940123947
Avaliação BO22334 (SABRINA)
Média geométrica

Valores mínimos de C no ciclo pré-dose 8

µg / mL

Média geométrica

Valores da AUC no ciclo 7

µg.dia / mL

Formulação subcutânea MabThera134,63778
Formulação intravenosa MabThera83,12734

Em uma análise farmacocinética populacional em 403 pacientes com linfoma folicular que receberam MabThera subcutânea e / ou intravenosa, infusões únicas ou múltiplas de MabThera como agente único ou em combinação com quimioterapia, a população estima depuração inespecífica (CL 1 ), depuração específica inicial ( CL 2 ) provavelmente contribuído por células B ou carga tumoral e volume de distribuição do compartimento central (V 1) foram 0,194 L / dia, 0,535 L / dia e 4,37 L / dia, respectivamente. A semi-vida média de eliminação terminal estimada da formulação subcutânea de MabThera foi de 29,7 dias (variação de 9,9 a 91,2 dias). O conjunto de dados de análise continha 6003 amostras quantificáveis ​​de 403 pacientes administrados com rituximabe SC e / ou IV nos ensaios BP22333 (3736 amostras de 277 pacientes) e BO22334 (2267 amostras de 126 pacientes). Vinte e nove (0,48%) observações pós-dose (todas do ensaio BP22333) estavam abaixo do limite de quantificação. Não havia valores covariáveis ​​ausentes, exceto a contagem inicial de células B. A carga basal do tumor estava disponível apenas no julgamento BO22334.

Populações especiais

No ensaio clínico BO22334, foi observado um efeito entre o tamanho corporal e as razões de exposição relatadas no ciclo 7, entre a formulação subcutânea de rituximab 1400 mg q3w e a formulação intravenosa de rituximab 375 mg / m2 q3w com razões mínimas de C de 2,29, 1,31 e 1,41 em pacientes com BSA baixo, médio e alto, respectivamente (BSA baixo ≤ 1,70 m 2 ; 1,70 m 2 <BSA médio <1,90 m 2 ; BSA alto ≥ 1,90 m 2 ). As razões AUC correspondentes foram de 1,66, 1,17 e 1,32.

Não houve evidência de dependências clinicamente relevantes da farmacocinética do rituximab em idade e sexo.

Anticorpos anti-rituximabe foram detectados em apenas 13 pacientes e não resultaram em aumento clinicamente relevante na depuração em estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O rituximabe demonstrou ser altamente específico para o antígeno CD20 nas células B. Os estudos de toxicidade em macacos cynomolgus não demonstraram outro efeito senão o esgotamento farmacológico esperado das células B no sangue periférico e no tecido linfóide.

Estudos de toxicidade no desenvolvimento foram realizados em macacos cynomolgus em doses de até 100 mg / kg (tratamento nos dias de gestação 20-50) e não revelaram evidências de toxicidade para o feto devido ao rituximabe. No entanto, foi observada depleção farmacológica dependente da dose das células B nos órgãos linfóides dos fetos, que persistiram pós-natal e foram acompanhadas por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém-nascidos afetados. A contagem de células B voltou ao normal nesses animais dentro de 6 meses após o nascimento e não comprometeu a reação à imunização.

Testes padrão para investigar a mutagenicidade não foram realizados, uma vez que tais testes não são relevantes para esta molécula. Não foram realizados estudos em animais a longo prazo para estabelecer o potencial carcinogênico do rituximabe.

Estudos específicos para determinar os efeitos do rituximabe ou do rHuPH20 na fertilidade não foram realizados. Em estudos gerais de toxicidade em macacos cynomolgus, não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutivos em machos ou fêmeas. Além disso, nenhum efeito sobre a qualidade do sêmen foi mostrado para o rHuPH20.

Em estudos de desenvolvimento embrionário em camundongos, o rHuPH20 causou peso fetal reduzido e perda de implantes em exposições sistêmicas suficientemente acima da exposição terapêutica humana.

Não há evidência de dismorfogênese (isto é, teratogênese) resultante da exposição sistêmica ao rHuPH20.

6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista de excipientes

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20)

L-histidina

Cloridrato de L-histidina monohidratado

α, α-trealose di-hidratada

L-metionina

Polissorbato 80 (E433)

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre a formulação subcutânea MabThera e o material da seringa de polipropileno ou policarbonato ou as agulhas de transferência e injeção de aço inoxidável e as tampas do cone Luer em polietileno.

6.3 Prazo de validade

Frasco não aberto

30 meses

Após a primeira abertura

Depois de transferida do frasco para a seringa, a solução da formulação subcutânea de MabThera é fisicamente e quimicamente estável por 48 horas a 2 ° C – 8 ° C e subsequentemente por 8 horas a 30 ° C sob luz difusa do dia.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não usado imediatamente, a preparação deve ocorrer em condições assépticas controladas e validadas. Os tempos e condições de armazenamento em uso anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário.

6.4 Precauções especiais de conservação

Armazene na geladeira (2 ° C – 8 ° C). Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Para condições de armazenamento após a primeira abertura, consulte a seção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis ​​de vidro tipo I incolor com rolha de borracha butílica com vedação de alumínio e um disco de plástico rosa, contendo 1400 mg / 11,7 mL de rituximab.

Cada embalagem contém um frasco.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O MabThera é fornecido em frascos estéreis, isentos de conservantes e não pirogênicos de uso único. Um adesivo destacável está incluído nos frascos para injetáveis, especificando a força, a via de administração e a indicação. Este adesivo deve ser removido do frasco para injetáveis ​​e colado na seringa antes do uso. Os seguintes pontos devem ser estritamente respeitados no que diz respeito ao uso e descarte de seringas e outros materiais perfurocortantes:

• Agulhas e seringas nunca devem ser reutilizadas

• Coloque todas as agulhas e seringas usadas em um recipiente para objectos cortantes (recipiente descartável à prova de perfurações).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.

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