Solução Fulvestrant Dr. Reddy de 250 mg para injeção em seringa pré-cheia

1. Nome do medicamento

Solução Fulvestrant Dr. Reddy de 250 mg para injeção em seringa pré-cheia

2. Composição qualitativa e quantitativa

Uma seringa pré-cheia contém 250 mg de fulvestrant em 5 ml de solução.

Cada ml contém 50 mg de fulvestrant.

Excipientes com efeito conhecido:

Uma seringa pré-cheia contém 500 mg de etanol a 96% (álcool), 500 mg de álcool benzílico, 750 mg de benzoato de benzila e até 5 ml de óleo de rícino refinado.

3. Forma farmacêutica

Solução injetável em seringa pré-cheia.

Solução líquida viscosa límpida, incolor a amarela.

4. Detalhes clínicos
4.1 Indicações terapêuticas

Fulvestrant é indicado

• como monoterapia para o tratamento do receptor de estrogênio positivo, câncer de mama localmente avançado ou metastático em mulheres na pós-menopausa:

– não tratado anteriormente com terapia endócrina, ou

– com recidiva da doença durante ou após terapia antiestrogênica adjuvante ou progressão da doença com terapia antiestrogênica.

• em combinação com palbociclib para o tratamento do recetor hormonal (HR) positivo, recetor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, cancro da mama localmente avançado ou metastático em mulheres que receberam terapêutica endócrina anterior (ver secção 5.1).

Em mulheres na pré ou perimenopausa, o tratamento combinado com palbociclib deve ser combinado com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH).

4.2 Posologia e método de administração

Posologia

Mulheres adultas (incluindo idosos)

A dose recomendada é de 500 mg em intervalos de um mês, com uma dose adicional de 500 mg administrada duas semanas após a dose inicial.

Quando Fulvestrant é usado em combinação com palbociclib, consulte também o Resumo das Características do Produto de palbociclib.

Antes do início do tratamento com a combinação de Fulvestrant mais palbociclib, e durante toda a sua duração, as mulheres na pré / perimenopausa devem ser tratadas com agonistas de LHRH de acordo com a prática clínica local.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não são recomendados ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina ≥ 30 ml / min). A segurança e eficácia não foram avaliadas em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml / min) e, portanto, recomenda-se precaução nestes doentes (ver secção 4.4).

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. No entanto, como a exposição ao fulvestrant pode ser aumentada, o fulvestrant deve ser usado com cautela nesses pacientes. Não existem dados em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de fulvestrant em crianças desde o nascimento até aos 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis são descritos nas seções 5.1 e 5.2, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita.

Método de administração

Fulvestrant deve ser administrado como duas injeções consecutivas de 5 ml por injeção intramuscular lenta (1-2 minutos / injeção), uma em cada nádega (área glútea).

Deve-se ter cuidado ao injetar fulvestrant no local dorsoglúteo devido à proximidade do nervo ciático subjacente.

Para obter instruções detalhadas de administração, consulte a seção 6.6.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na seção 6.1.

Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).

Compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

4.4 Advertências e precauções especiais de uso

Fulvestrant deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Fulvestrant deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml / min).

Devido à via de administração intramuscular, Fulvestrant deve ser usado com cautela no tratamento de pacientes com diáteses hemorrágicas, trombocitopenia ou em tratamento com anticoagulantes.

Os acontecimentos tromboembólicos são frequentemente observados em mulheres com cancro da mama avançado e foram observados em estudos clínicos com fulvestrant (ver secção 4.8). Isso deve ser levado em consideração ao prescrever fulvestrant para pacientes em risco.

Eventos relacionados ao local da injeção, incluindo ciática, neuralgia, dor neuropática e neuropatia periférica, foram relatados com a injeção de fulvestrant. Deve-se ter cuidado ao administrar fulvestrant no local de injeção dorsogluteal devido à proximidade do nervo ciático subjacente (ver seções 4.2 e 4.8).

Não existem dados de longo prazo sobre o efeito do fulvestrant nos ossos. Devido ao mecanismo de ação do fulvestrant, existe um risco potencial de osteoporose.

A eficácia e segurança de Fulvestrant (seja como monoterapia ou em combinação com palbociclib) não foram estudadas em pacientes com doença visceral crítica.

Quando Fulvestrant é combinado com palbociclib, consulte também o Resumo das Características do Produto de palbociclib.

Interferência com ensaios de anticorpos de estradiol

Devido à semelhança estrutural do fulvestrant e do estradiol, o fulvestrant pode interferir com os ensaios de estradiol baseados em anticorpos e pode resultar em níveis falsamente elevados de estradiol.

População pediátrica

Fulvestrant não é recomendado para uso em crianças e adolescentes porque a segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo de pacientes (ver secção 5.1).

Excipientes

Este medicamento contém 10 p / v% de etanol (álcool), ou seja, até 1000 mg por dose, equivalente a 20 ml de cerveja e 8 ml de vinho por dose. Prejudicial para quem sofre de alcoolismo. Deve ser levado em consideração em crianças e grupos de alto risco, como pacientes com doença hepática ou epilepsia.

Este medicamento contém álcool benzílico. O álcool benzílico pode causar reações alérgicas. A administração intravenosa de álcool benzílico foi associada a eventos adversos graves e morte em neonatos (“síndrome de respiração ofegante”). A quantidade mínima de álcool benzílico em que pode ocorrer toxicidade não é conhecida. Risco aumentado devido ao acúmulo em crianças pequenas (menos de 3 anos).

Este medicamento contém benzoato de benzila. O benzoato de benzila pode aumentar a icterícia (amarelecimento da pele e dos olhos) em bebês recém-nascidos (até 4 semanas de idade). O aumento da bilirrubinemia após seu deslocamento da albumina pode aumentar a icterícia neonatal, que pode evoluir para kernicterus (depósitos de bilirrubina não conjugada no tecido cerebral).

Este medicamento contém óleo de rícino, que pode causar reações alérgicas graves.

4.5 Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

Um estudo de interação clínica com midazolam (substrato do CYP3A4) demonstrou que o fulvestrant não inibe o CYP3A4. Os estudos de interação clínica com rifampicina (indutor do CYP3A4) e cetoconazol (inibidor do CYP3A4) não mostraram alterações clinicamente relevantes na depuração do fulvestrant. Portanto, o ajuste da dose não é necessário em pacientes que estejam recebendo fulvestrant e inibidores ou indutores do CYP3A4 concomitantemente.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Pacientes com potencial para engravidar devem ser aconselhados a usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento.

Gravidez

Fulvestrant está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3). O fulvestrant demonstrou atravessar a placenta após doses únicas intramusculares em ratos e coelhos. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo um aumento da incidência de anomalias fetais e mortes (ver secção 5.3). Se a gravidez ocorrer durante o tratamento com fulvestrant, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto e do risco potencial de perda da gravidez.

Amamentação

A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com fulvestrant. O fulvestrant é excretado no leite em ratos lactantes. Não se sabe se o fulvestrant é excretado no leite humano. Considerando o potencial para reações adversas graves devido ao fulvestrant em bebês amamentados, o uso durante o aleitamento está contra-indicado (ver secção 4.3).

Fertilidade

Os efeitos do fulvestrant na fertilidade em humanos não foram estudados.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Fulvestrant não tem ou tem uma influência negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. No entanto, uma vez que a astenia foi notificada muito frequentemente com fulvestrant, devem ser observados cuidados por parte dos doentes que apresentam esta reação adversa ao conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Monoterapia

Esta seção fornece informações com base em todas as reações adversas de estudos clínicos, estudos pós-comercialização ou notificações espontâneas. No conjunto de dados agrupados de fulvestrant em monoterapia, as reações adversas mais frequentemente notificadas foram reações no local da injeção, astenia, náuseas e aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP).

Na Tabela 1, as seguintes categorias de frequência para reações adversas a medicamentos (ADRs) foram calculadas com base no grupo de tratamento com Fulvestrant 500 mg em análises de segurança agrupadas de estudos que compararam Fulvestrant 500 mg com Fulvestrant 250 mg [CONFIRMAR (Estudo D6997C00002), FINDER 1 ( Estudo D6997C00004), estudos FINDER 2 (Estudo D6997C00006) e NEWEST (Estudo D6997C00003)], ou do FALCON (Estudo D699BC00001) sozinho que comparou Fulvestrant 500 mg com anastrozol 1 mg.

Onde as frequências diferem entre a análise de segurança combinada e FALCON, a frequência mais alta é apresentada. As frequências na Tabela 1 foram baseadas em todas as reações adversas a medicamentos relatadas, independentemente da avaliação de causalidade do investigador. A duração mediana do tratamento com fulvestrant 500 mg em todo o conjunto de dados agrupados (incluindo os estudos mencionados acima mais o FALCON) foi de 6,5 meses.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas listadas abaixo são classificadas de acordo com a frequência e a Classe de Sistema de Órgãos (SOC).

Os agrupamentos de frequência são definidos de acordo com a seguinte convenção: Muito frequentes (≥1 / 10), Frequentes (≥1 / 100 a <1/10), Pouco frequentes (≥1 / 1.000 a <1/100). Em cada grupo de frequência, as reações adversas são notificadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 Reações adversas a medicamentos relatadas em pacientes tratados com monoterapia com Fulvestrant

Reações adversas por classe de sistema de órgãos e frequência
Infecções e infestaçõesComumInfecções do trato urinário
Doenças do sangue e do sistema linfáticoIncomumContagem de plaquetas reduzida e
Doenças do sistema imunológicoMuito comum

 

Reações de hipersensibilidade e

 

IncomumReações anafiláticas
Doenças do metabolismo e nutriçãoComumAnorexia a
Doenças do sistema nervosoComumDor de cabeça
Desordens vascularesMuito comum

 

Afrontamentos e

 

ComumTromboembolismo venoso a
Problemas gastrointestinaisMuito comumNáusea
ComumVômito, diarréia
Doenças hepatobiliaresMuito comumEnzimas hepáticas elevadas (ALT, AST, ALP) a
ComumElevados de bilirrubina um
IncomumInsuficiência hepática c, f , hepatite f , gama-GT f elevada
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneoMuito comumRash e
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivosMuito comum

 

Dor articular e musculoesquelética d

 

 ComumDor nas costas a
Sistema reprodutivo e distúrbios mamáriosComum

 

Hemorragia vaginal e

 

IncomumMonilíase vaginal f , leucorréia f
Perturbações gerais e condições no local de administraçãoMuito comum

 

Astenia a , reações no local da injeção b
ComumNeuropatia periférica e , ciática e
IncomumHemorragia no local da injeção f , hematoma f no local da injeção , neuralgia c, f

a Inclui reações adversas a medicamentos para as quais a contribuição exata de fulvestrant não pode ser avaliada devido à doença subjacente.

b O termo reações no local da injeção não inclui os termos hemorragia no local da injeção e hematoma no local da injeção, ciática, neuralgia e neuropatia periférica

c O evento não foi observado nos principais estudos clínicos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

A frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa pontual. Isso é calculado como 3/560 (onde 560 é o número de pacientes nos principais estudos clínicos), o que equivale a uma categoria de frequência ‘incomum’.

d Inclui: artralgia e, menos freqüentemente, dor musculoesquelética, mialgia e dor nas extremidades.

e categoria de frequência difere entre conjunto de dados de segurança de pool e Falcon.

f ADR não foi observado no FALCON.

Descrição das reações adversas selecionadas

As descrições incluídas abaixo são baseadas no conjunto de análise de segurança de 228 pacientes que receberam pelo menos uma (1) dose de fulvestrant e 232 pacientes que receberam pelo menos uma (1) dose de anastrozol, respectivamente, no estudo de fase 3 FALCON.

Dor articular e musculoesquelética

No estudo FALCON, o número de pacientes que relatou uma reação adversa de dor articular e musculoesquelética foi de 65 (31,2%) e 48 (24,1%) para os braços de fulvestrant e anastrozol, respectivamente. Dos 65 pacientes no braço de Fulvestrant, 40% (26/65) dos pacientes relataram dores articulares e musculoesqueléticas no primeiro mês de tratamento e 66,2% (43/65) dos pacientes nos primeiros 3 meses de tratamento. Nenhum paciente relatou eventos que eram de grau CTCAE ≥3 ou que requeriam redução da dose, interrupção da dose ou descontinuação do tratamento devido a essas reações adversas.

Terapia combinada com palbociclib

O perfil de segurança geral de fulvestrant quando usado em combinação com palbociclib é baseado em dados de 517 pacientes com câncer de mama HR-positivo, HER2-negativo avançado ou metastático no estudo PALOMA3 randomizado (ver seção 5.1). As reações adversas mais comuns (≥20%) de qualquer grau relatadas em pacientes recebendo fulvestrant em combinação com palbociclib foram neutropenia, leucopenia, infecções, fadiga, náusea, anemia, estomatite, diarreia e trombocitopenia. As reações adversas mais comuns (≥2%) de grau ≥3 foram neutropenia, leucopenia, anemia, infecções, aumento de AST, trombocitopenia e fadiga.

A Tabela 2 relata as reações adversas do PALOMA3.

A duração mediana da exposição ao fulvestrant foi de 11,2 meses no braço de fulvestrant + palbociclib e 4,9 meses no braço de fulvestrant + placebo. A duração mediana da exposição ao palbociclib no braço fulvestrant + palbociclib foi de 10,8 meses.

Tabela 2 Reações adversas com base no estudo PALOMA3 (N = 517)

Termo preferido de frequência de classe de órgão do sistema aFulvestrante + Palbociclib (N = 345)Fulvestrant + placebo (N = 172)
 Todas as notas

n (%)

Grau ≥ 3

n (%)

Todas as notas

n (%)

Grau ≥ 3

n (%)

Infecções e infestações
Muito comum    
Infecções b163 (47,2)11 (3,2)54 (31,4)5 (2,9)
Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito comum    
Neutropenia c287 (83,2)228 (66,1)7 (4,1)1 (0,6)
Leucopenia d183 (53,0)105 (30,4)9 (5,2)2 (1,2)
Anemia e102 (29,6)12 (3,5)22 (12,8)3 (1,7)
Trombocitopenia f78 (22,6)8 (2,3)0 (0,0)0
Incomum    
Neutropenia febril3 (0,9)3 (0,9)1 (0,6)1 (0,6)
Doenças do metabolismo e nutrição
Muito comum    
Apetite diminuído55 (15,9)3 (0,9)14 (8,1)1 (0,6)
Doenças do sistema nervoso
Comum    
Disgeusia23 (6,7)05 (2,9)0
Distúrbios oculares
Comum    
Lacrimação aumentada22 (6,4)02 (1,2)0
Visão turva20 (5,8)03 (1,7)0
Olho seco13 (3,8)03 (1,7)0
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Comum    
Epistaxe23 (6,7)03 (1,7)0
Problemas gastrointestinais
Muito comum    
Náusea117 (33,9)048 (27,9)1 (0,6)
Estomatite g97 (28,1)2 (0,6)22 (12,8)0
Diarréia81 (23,5)033 (19,2)2 (1,2)
Vômito65 (18,8)2 (0,6)26 (15,1)1 (0,6)
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Muito comum    
Alopecia62 (18,0)011 (6,4)0
rash h58 (16,8)2 (0,6)11 (6,4)0
Comum    
Pele seca21 (6,1)02 (1,2)0
Perturbações gerais e condições no local de administração
Muito comum    
Fadiga142 (41,2)8 (2,3)50 (29,1)2 (1,2)
Pirexia44 (12,8)1 (0,3)9 (5,2)0
Comum    
Astenia26 (7,5)09 (5,2)1 (0,6)
Investigações
Comum    
AST aumentou26 (7,5)10 (2,9)9 (5,2)3 (1,7)
ALT aumentou20 (5,8)6 (1,7)6 (3,5)0

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; N / n = número de pacientes

a Os termos preferidos (TPs) são listados de acordo com MedDRA 17.1.

b Infecções inclui todos os PTs que fazem parte da classe de sistema de órgãos Infecções e infestações.

c A neutropenia inclui os seguintes PTs: Neutropenia, contagem de neutrófilos diminuída.

d Leucopenia inclui os seguintes TPs: Leucopenia, contagem de leucócitos diminuída.

e A anemia inclui os seguintes TPs: anemia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito.

f A trombocitopenia inclui os seguintes TPs: Trombocitopenia, Contagem de plaquetas diminuída.

g A estomatite inclui os seguintes TPs: estomatite aftosa, queilite, glossite, glossodinia, ulceração da boca, inflamação da mucosa, dor oral, desconforto orofaríngeo, dor orofaríngea, estomatite.

h O rash inclui os seguintes TPs: Rash, Rash maculopapular, Rash pruriginoso, Rash eritematoso, Rash papular, Dermatite, Dermatite acneiforme, Erupção cutânea tóxica.

Descrição das reações adversas selecionadas

Neutropenia

Em pacientes recebendo fulvestrant em combinação com palbociclib no estudo PALOMA3, neutropenia de qualquer grau foi relatada em 287 (83,2%) pacientes, com neutropenia de Grau 3 em 191 (55,4%) pacientes, e neutropenia de Grau 4 em 37 ( 10,7%) pacientes. No braço de fulvestrant + placebo (n = 172), neutropenia de qualquer grau foi relatada em 7 (4,1%) pacientes, com neutropenia de grau 3 relatada em 1 (0,6%) paciente. Não houve relatos de neutropenia de Grau 4 no braço de fulvestrant + placebo.

Em pacientes recebendo fulvestrant em combinação com palbociclib, o tempo médio até o primeiro episódio de neutropenia de qualquer grau foi de 15 dias (intervalo: 13-317) e a duração mediana de neutropenia de grau ≥3 foi de 7 dias. Neutropenia febril foi relatada em 0,9% dos pacientes recebendo fulvestrant em combinação com palbociclib.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Os profissionais de saúde devem relatar quaisquer suspeitas de reações adversas por meio do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisar por MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

4.9 Overdose

Existem notificações isoladas de sobredosagem com Fulvestrant em humanos. Se ocorrer sobredosagem, o tratamento de suporte sintomático é recomendado. Os estudos em animais sugerem que não foram evidentes outros efeitos além dos relacionados direta ou indiretamente com a atividade antiestrogénica com doses mais elevadas de fulvestrant (ver secção 5.3).

5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: terapia endócrina, antiestrogênios, código ATC: L02BA03

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O fulvestrant é um antagonista competitivo do receptor de estrogênio (ER) com uma afinidade comparável ao estradiol. O fulvestrant bloqueia as ações tróficas dos estrogênios sem qualquer atividade agonista parcial (semelhante ao estrogênio).

O mecanismo de ação está associado à regulação negativa dos níveis de proteínas receptoras de estrogênio. Estudos clínicos em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama primário mostraram que o fulvestrant diminui significativamente a regulação da proteína ER em tumores ER positivos em comparação com o placebo. Houve também uma diminuição significativa na expressão do receptor de progesterona consistente com a falta de efeitos agonistas de estrogênio intrínsecos. Também foi demonstrado que o fulvestrant 500 mg regula negativamente o ER e o marcador de proliferação Ki67, em um grau maior do que o fulvestrant 250 mg em tumores de mama no cenário neoadjuvante pós-menopausa.

Eficácia clínica e segurança no câncer de mama avançado

Monoterapia

Um estudo clínico de fase 3 foi concluído em 736 mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado que tiveram recorrência da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou progressão após terapia endócrina para doença avançada. O estudo incluiu 423 pacientes cuja doença havia recorrido ou progredido durante a terapia antiestrogênica (subgrupo AE) e 313 pacientes cuja doença havia recorrido ou progredido durante a terapia com inibidor de aromatase (subgrupo AI). Este estudo comparou a eficácia e segurança de fulvestrant 500 mg (n = 362) com fulvestrant 250 mg (n = 374). A sobrevivência livre de progressão (PFS) foi o desfecho primário; Os principais desfechos de eficácia secundários incluíram taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico (CBR) e sobrevida global (OS). Os resultados de eficácia para o estudo CONFIRM estão resumidos na Tabela 2.

 

Tabela 3 Resumo dos resultados do endpoint primário de eficácia (PFS) e endpoints principais de eficácia secundária no estudo CONFIRM

VariávelTipo de estimativa; comparação de tratamento

Fulvestrant 500 mg

(N = 362)

Fulvestrant 250 mg

(N = 374)

Comparação entre grupos

(Fulvestrant 500 mg / Fulvestrant 250 mg)

Razão de risco

95% CI

valor p

PFSMediana de KM em meses; razão de risco

Todos os pacientes

6,5

5,5

0,80

0,68, 0,94

0,006

Subgrupo -AE (n = 423)

8,6

5,8

0,76

0,62, 0,94

0,013

-AE subgrupo (n = 313) a

5,4

4,1

0,85

0,67, 1,08

0,0195

OS bMediana de KM em meses; razão de risco

Todos os pacientes

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016 c

Subgrupo -AE (n = 423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038 c

-AE subgrupo (n = 313) a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241 c

VariávelTipo de estimativa; comparação de tratamento

Fulvestrant 500 mg

(N = 362)

Fulvestrant 250 mg

(N = 374)

Comparação entre grupos

(Fulvestrant 500 mg / Fulvestrant 250 mg)

Diferença absoluta em%

95% CI

ORR d% de pacientes com OR;

diferença absoluta em%

Todos os pacientes

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

Subgrupo -AE (n = 296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

-AI subgrupo (n = 205) a

7,3

8,3

-1,0

-5,5, 9,8

CBR e% de pacientes com CB;

diferença absoluta em%

Todos os pacientes

45,6

39,6

6,0

-1,1, 13,3

Subgrupo -AE (n = 423)

52,4

45,1

7,3

-2,2, 16,6

-AI subgrupo (n = 313) a

36,2

32,3

3,9

-6,1, 15,2

um Fulvestrant é indicado em pacientes cuja doença tenha recorrido ou progredido com terapia antiestrogênica.

Os resultados no subgrupo AI são inconclusivos.

b OS é apresentado para as análises finais de sobrevivência com 75% de maturidade.

c Valor p nominal sem ajustes feitos para a multiplicidade entre as análises de sobrevida global inicial em 50% de maturidade e as análises de sobrevivência atualizadas em 75% de maturidade.

d A ORR foi avaliada em pacientes que foram avaliados quanto à resposta no início do estudo (ou seja, aqueles com doença mensurável no início do estudo: 240 pacientes no grupo de 500 mg de fulvestrant e 261 pacientes no grupo de 250 mg de fulvestrant).

e Pacientes com uma melhor resposta objetiva de resposta completa, resposta parcial ou doença estável ≥24 semanas.

PFS: Sobrevivência livre de progressão; ORR: Taxa de resposta objetiva; OU: Resposta objetiva; CBR: Taxa de benefício clínico; CB: Benefício clínico; OS: Sobrevida geral; KM: Kaplan-Meier; IC: intervalo de confiança; AI: inibidor da aromatase; AE: Antiestrogênio.

Um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, duplo simulado, multicêntrico de Fulvestrant 500 mg versus anastrozol 1 mg foi conduzido em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama localmente avançado ou metastático ER-positivo e / ou PgR-positivo que não havia sido anteriormente tratados com qualquer terapia hormonal. Um total de 462 pacientes foram randomizados 1: 1 sequencialmente para receber fulvestrant 500 mg ou anastrozol 1 mg.

A randomização foi estratificada pela configuração da doença (localmente avançada ou metastática), quimioterapia anterior para doença avançada e doença mensurável.

O objetivo primário de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (PFS) avaliada de acordo com RECIST 1.1 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Os principais desfechos de eficácia secundários incluíram a sobrevida geral (OS) e a taxa de resposta objetiva (ORR).

Os pacientes inscritos neste estudo tinham uma idade mediana de 63 anos (intervalo de 36-90). A maioria dos pacientes (87,0%) apresentava doença metastática no início do estudo. Cinquenta e cinco por cento (55,0%) dos pacientes apresentavam metástases viscerais no início do estudo. Um total de 17,1% dos pacientes recebeu um regime de quimioterapia anterior para doença avançada; 84,2% dos pacientes tinham doença mensurável.

Resultados consistentes foram observados na maioria dos subgrupos de pacientes pré-especificados. Para o subgrupo de pacientes com doença limitada a metástases não viscerais (n = 208), o HR foi de 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) para o braço de Fulvestrant em comparação com o braço de anastrozol. Para o subgrupo de pacientes com metástase visceral (n = 254), o HR foi de 0,993 (IC 95%: 0,740, 1,331) para o braço de Fulvestrant em comparação com o braço de anastrozol. Os resultados de eficácia do estudo FALCON são apresentados na Tabela 4 e na Figura 1.

Tabela 4 Resumo dos resultados do endpoint primário de eficácia (PFS) e endpoints principais de eficácia secundária (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) ─ estudo FALCON

Fulvestrant 500 mg (N = 230)

Anastrozol 1 mg (N = 232)

Sobrevivência livre de progressão

Número de eventos PFS (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

Razão de risco PFS (IC 95%) e valor p

HR 0,797 (0,637 – 0,999)

p = 0,0486

PFS Mediana [meses (95% CI)]

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

Número de eventos de SO *

67 (29,1%)

75 (32,3%)

Razão de risco de OS (IC de 95%) e

valor p

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR **

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORR Odds Ratio (95% CI) e

valor p

OR 1.074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

DoR mediano (meses)

20,0

13,2

CBR

180 (78,3%)

172 (74,1%)

Razão de probabilidade CBR (IC 95%) e

valor p

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

* (31% de maturidade) – não análise final de SO

** para pacientes com doença mensurável

spc~38705~1~image1Dois estudos clínicos de fase 3 foram concluídos em um total de 851 mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado que apresentaram recorrência da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou progressão após terapia endócrina para doença avançada. Setenta e sete por cento (77%) da população do estudo tinha câncer de mama positivo para receptor de estrogênio. Estes estudos compararam a segurança e eficácia da administração mensal de fulvestrant 250 mg com a administração diária de 1 mg de anastrozol (inibidor da aromatase). No geral, o fulvestrant na dose mensal de 250 mg foi pelo menos tão eficaz quanto o anastrozol em termos de sobrevida livre de progressão, resposta objetiva e tempo até a morte. Não houve diferenças estatisticamente significativas em qualquer um desses desfechos entre os dois grupos de tratamento. A sobrevida livre de progressão foi o desfecho primário. A análise combinada de ambos os estudos mostrou que 83% dos pacientes que receberam fulvestrant progrediram, em comparação com 85% dos pacientes que receberam anastrozol. A análise combinada de ambos os estudos mostrou que a taxa de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para sobrevida livre de progressão foi de 0,95 (IC de 95% 0,82-1,10). A taxa de resposta objetiva para o fulvestrant 250 mg foi de 19,2% em comparação com 16,5% para o anastrozol. O tempo médio até a morte foi de 27,4 meses para pacientes tratados com fulvestrant e 27,6 meses para pacientes tratados com anastrozol. A razão de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para o tempo até a morte foi de 1,01 (IC de 95% 0,86 a 1,19). A análise combinada de ambos os estudos mostrou que a taxa de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para sobrevida livre de progressão foi de 0,95 (IC de 95% 0,82-1,10). A taxa de resposta objetiva para o fulvestrant 250 mg foi de 19,2% em comparação com 16,5% para o anastrozol. O tempo médio até a morte foi de 27,4 meses para pacientes tratados com fulvestrant e 27,6 meses para pacientes tratados com anastrozol. A razão de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para o tempo até a morte foi de 1,01 (IC de 95% 0,86 a 1,19). A análise combinada de ambos os estudos mostrou que a taxa de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para sobrevida livre de progressão foi de 0,95 (IC de 95% 0,82-1,10). A taxa de resposta objetiva para o fulvestrant 250 mg foi de 19,2% em comparação com 16,5% para o anastrozol. O tempo médio até a morte foi de 27,4 meses para pacientes tratados com fulvestrant e 27,6 meses para pacientes tratados com anastrozol. A razão de risco de fulvestrant 250 mg para anastrozol para o tempo até a morte foi de 1,01 (IC de 95% 0,86 a 1,19).

Terapia combinada com palbociclib

Um estudo de fase 3, internacional, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, multicêntrico de Fulvestrant 500 mg mais palbociclibe 125 mg versus Fulvestrant 500 mg mais placebo foi realizado em mulheres com câncer de mama local avançado HR-positivo, HER2-negativo não tratável à ressecção ou radioterapia com intenção curativa ou câncer de mama metastático, independentemente de seu estado de menopausa, cuja doença progrediu após a terapia endócrina anterior no cenário (neo) adjuvante ou metastático.

Um total de 521 mulheres pré / peri e pós-menopausa que progrediram em ou dentro de 12 meses da conclusão da terapia endócrina adjuvante em ou dentro de 1 mês da terapia endócrina anterior para doença avançada, foram randomizados 2: 1 para Fulvestrant mais palbociclib ou Fulvestrant mais placebo e estratificado por sensibilidade documentada à terapia hormonal anterior, estado da menopausa no início do estudo (pré / peri versus pós-menopausa) e presença de metástases viscerais. Mulheres na pré / perimenopausa receberam o agonista de LHRH goserelina. Pacientes com disseminação visceral sintomática avançada / metastática, que estavam em risco de complicações com risco de vida a curto prazo (incluindo pacientes com derrames maciços não controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento do fígado), não eram elegíveis para inclusão no estudo.

Os pacientes continuaram a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento, o que ocorrer primeiro.

O cruzamento entre os braços de tratamento não foi permitido.

Os pacientes foram bem pareados para dados demográficos basais e características prognósticas entre o braço de Fulvestrant mais palbociclib e o braço de Fulvestrant mais placebo. A idade média dos pacientes inscritos neste estudo foi de 57 anos (variação de 29, 88). Em cada grupo de tratamento, a maioria das pacientes eram brancas, tinham sensibilidade documentada à terapia hormonal anterior e estavam na pós-menopausa.

Aproximadamente 20% das pacientes estavam na pré / perimenopausa. Todos os pacientes haviam recebido terapia sistêmica anterior e a maioria dos pacientes em cada braço de tratamento havia recebido um regime de quimioterapia anterior para seu diagnóstico primário. Mais da metade (62%) tinha ECOG PS de 0, 60% tinha metástases viscerais e 60% haviam recebido mais de 1 regime hormonal anterior para seu diagnóstico primário.

O objetivo primário do estudo foi a PFS avaliada pelo investigador, avaliada de acordo com RECIST 1.1.

As análises de PFS de suporte foram baseadas em uma revisão independente da radiologia central. Os desfechos secundários incluíram OR, CBR, OS, segurança e tempo para deterioração (TTD) no desfecho de dor.

O estudo atingiu seu objetivo primário de prolongar a PFS avaliada pelo investigador na análise intermediária conduzida em 82% dos eventos de PFS planejados; os resultados cruzaram o limite de eficácia Haybittle-Peto pré-especificado (α = 0,00135), demonstrando um prolongamento estatisticamente significativo na PFS e um efeito de tratamento clinicamente significativo. Uma atualização mais madura dos dados de eficácia é relatada na Tabela 5.

Tabela 5 Resultados de eficácia – estudo PALOMA3 (avaliação do investigador, população com intenção de tratar)

 Análise atualizada (corte de 23 de outubro de 2015)
 

Fulvestrant mais palbociclib (N = 347)

Fulvestrant mais placebo (N = 174)

Sobrevivência livre de progressão

Mediana [meses (95% CI)]

11,2 (9,5, 12,9)

4,6 (3,5, 5,6)

Razão de risco (IC 95%) e valor p

0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001

Pontos finais secundários *

OU [% (IC 95%)

26,2 (21,7, 31,2)

13,8 (9,0, 19,8)

OR (doença mensurável) [% (IC 95%)]

33,7 (28,1, 39,7)

17,4 (11,5, 24,8)

DOR (doença mensurável) [meses (95% CI)]

9,2 (7,2, 10,4)

7,4 (3,9, NE)

CBR [% (95% CI)]

68,0 (62,8, 72,9)

39,7 (32,3, 47,3)

* Endpoints de resposta com base em respostas confirmadas e não confirmadas.

N = número de pacientes; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; OR = resposta objetiva; CBR = resposta de benefício clínico; DOR = duração da resposta

spc~38705~1~image2Uma redução no risco de progressão da doença ou morte no braço de Fulvestrant mais palbociclib foi observada em todos os subgrupos de pacientes individuais definidos por fatores de estratificação e características basais. Isso foi evidente para mulheres na pré / perimenopausa (HR de 0,46 [IC de 95%: 0,28, 0,75]) e mulheres na pós-menopausa (HR de 0,52 [IC de 95%: 0,40, 0,66]) e pacientes com sítio visceral de doença metastática (HR de 0,50 [IC 95%: 0,38, 0,65]) e local não visceral da doença metastática (HR de 0,48 [IC 95%: 0,33, 0,71]). O benefício também foi observado independentemente das linhas de terapia anterior no cenário metastático, seja 0 (HR de 0,59 [IC de 95%: 0,37, 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC de 95%: 0,32, 0,64]), 2 ( HR de 0,48 [IC 95%: 0,30, 0,76]), ou ≥3 linhas (HR de 0,59 [IC 95%: 0,28, 1,22]).

Tabela 6 Resultados de eficácia na doença visceral e não visceral do estudo PALOMA3 (população com intenção de tratar)

Doença Visceral

Doença Não Visceral

Fulvestrant plus

palbociclib

(N = 206)

Fulvestrant plus

placebo

(N = 105)

Fulvestrant plus

palbociclib

(N = 141)

Fulvestrant plus

placebo

(N = 69)

OU [% (IC 95%)]

35,0

(28,5, 41,9)

13,3

(7,5, 21,4)

13,5

(8,3, 20,2)

14,5

(7,2, 25,0)

TTR *, mediana

[meses (intervalo)]

3,8

(3,5, 16,7)

5,4

(3,5, 16,7)

3,7

(1,9, 13,7)

3,6

(3,4, 3,7)

* Resultados de resposta com base em respostas confirmadas e não confirmadas.

N = número de pacientes; IC = intervalo de confiança; OR = resposta objetiva; TTR = tempo para a primeira resposta do tumor.

Os sintomas relatados pelos pacientes foram avaliados usando o questionário de qualidade de vida (QLQ) -C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e seu Módulo de Câncer de Mama (EORTC QLQ-BR23). Um total de 335 pacientes no braço de Fulvestrant mais palbociclib e 166 pacientes no braço de Fulvestrant mais placebo completaram o questionário no início do estudo e pelo menos 1 visita pós-início do estudo.

O tempo para a deterioração foi pré-especificado como o tempo entre a linha de base e a primeira ocorrência de aumento ≥10 pontos da linha de base nas pontuações de sintomas de dor. A adição de palbociclib ao Fulvestrant resultou em um benefício dos sintomas ao atrasar significativamente o Tempo de Deterioração do sintoma de dor em comparação com Fulvestrant mais placebo (mediana de 8,0 meses versus 2,8 meses; HR de 0,64 [IC de 95%: 0,49, 0,85]; p <0,001 )

Efeitos no endométrio pós-menopausa

Os dados pré-clínicos não sugerem um efeito estimulador do fulvestrant no endométrio pós-menopáusico (ver secção 5.3). Um estudo de 2 semanas em voluntários saudáveis ​​na pós-menopausa tratados com 20 μg por dia de etinilestradiol mostrou que o pré-tratamento com fulvestrant 250 mg resultou em uma redução significativa da estimulação do endométrio pós-menopausa, em comparação com o pré-tratamento com placebo, conforme avaliado pela medição do endométrio por ultrassom espessura.

O tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com câncer de mama tratadas com fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg não resultou em alterações clinicamente significativas na espessura endometrial, indicando falta de efeito agonista. Não há evidência de efeitos endometriais adversos nas pacientes estudadas com câncer de mama. Não há dados disponíveis sobre a morfologia endometrial.

Em dois estudos de curto prazo (1 e 12 semanas) em pacientes na pré-menopausa com doença ginecológica benigna, não foram observadas diferenças significativas na espessura endometrial pela medição de ultrassom entre os grupos de fulvestrant e placebo.

Efeitos nos ossos

Não existem dados de longo prazo sobre o efeito do fulvestrant nos ossos. O tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com câncer de mama com fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg não resultou em alterações clinicamente significativas nos marcadores séricos de remodelação óssea.

População pediátrica

Fulvestrant não é indicado para uso em crianças. A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o medicamento de referência para Fulvestrant em todos os subgrupos da população pediátrica no cancro da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Um estudo aberto de fase 2 investigou a segurança, eficácia e farmacocinética do fulvestrant em 30 meninas de 1 a 8 anos de idade com puberdade precoce progressiva associada à síndrome de McCune Albright (MAS). Os pacientes pediátricos receberam uma dose intramuscular mensal de 4 mg / kg de fulvestrant. Este estudo de 12 meses investigou uma variedade de desfechos de MAS e mostrou uma redução na frequência de sangramento vaginal e uma redução na taxa de avanço da idade óssea. As concentrações mínimas de fulvestrant no estado estacionário em crianças neste estudo foram consistentes com as dos adultos (ver secção 5.2). Não houve novas preocupações de segurança decorrentes deste pequeno estudo, mas os dados de 5 anos ainda não estão disponíveis.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de fulvestrant por injeção intramuscular de ação prolongada, o fulvestrant é lentamente absorvido e as concentrações plasmáticas máximas (C max ) são atingidas após cerca de 5 dias. A administração do regime de 500 mg de fulvestrant atinge níveis de exposição em, ou perto do, estado estacionário no primeiro mês de dosagem (média [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.dia / ml, C máx 25,1 [35,3%] ng / ml, C min 16,3 [25,9%] ng / ml, respectivamente). No estado estacionário, as concentrações plasmáticas de fulvestrant são mantidas dentro de um intervalo relativamente estreito, com uma diferença de até aproximadamente 3 vezes entre as concentrações máximas e mínimas. Após administração intramuscular, a exposição é aproximadamente proporcional à dose no intervalo de dose de 50 a 500 mg.

Distribuição

O fulvestrant está sujeito a uma distribuição rápida e extensa. O grande volume aparente da distribuição no estado estacionário (Vd ss ) de cerca de 3 a 5 l / kg sugere que a distribuição é largamente extravascular. O fulvestrant liga-se fortemente (99%) às proteínas plasmáticas. As frações de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL) são os principais componentes de ligação. Não foram realizados estudos de interação sobre a ligação competitiva às proteínas. O papel da globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) não foi determinado.

Biotransformação

O metabolismo do fulvestrant não foi totalmente avaliado, mas envolve combinações de várias vias de biotransformação possíveis, análogas às dos esteróides endógenos. Os metabólitos identificados (inclui 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3 e 17 metabólitos de glicuronídeo) são menos ativos ou exibem atividade semelhante ao fulvestrant em modelos de antiestrogênio. Estudos usando preparações de fígado humano e enzimas humanas recombinantes indicam que o CYP3A4 é a única isoenzima P450 envolvida na oxidação do fulvestrant; no entanto, as rotas não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo . Os dados in vitro sugerem que o fulvestrant não inibe as isoenzimas CYP450.

Eliminação

O fulvestrant é eliminado principalmente na forma metabolizada. A principal via de excreção é pelas fezes, com menos de 1% sendo excretado na urina. O fulvestrant tem uma alta depuração, 11 ± 1,7 ml / min / kg, sugerindo uma alta taxa de extração hepática. A meia-vida terminal (t 1/2 ) após a administração intramuscular é governada pela taxa de absorção e foi estimada em 50 dias.

Populações especiais

Numa análise farmacocinética populacional de dados de estudos de fase 3, não foi detectada qualquer diferença no perfil farmacocinético de fulvestrant no que diz respeito à idade (intervalo de 33 a 89 anos), peso (40-127 kg) ou raça.

Insuficiência renal

O comprometimento leve a moderado da função renal não influenciou a farmacocinética do fulvestrant em qualquer extensão clinicamente relevante.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do fulvestrant foi avaliada num estudo clínico de dose única conduzido em mulheres com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh classes A e B). Foi usada uma dose alta de uma formulação de injeção intramuscular de menor duração. Houve um aumento de cerca de 2,5 vezes na AUC em mulheres com insuficiência hepática em comparação com indivíduos saudáveis. Em pacientes que receberam fulvestrant, um aumento na exposição dessa magnitude deve ser bem tolerado. Mulheres com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foram avaliadas.

População pediátrica

A farmacocinética do fulvestrant foi avaliada num estudo clínico realizado em 30 raparigas com puberdade precoce progressiva associada à síndrome de McCune Albright (ver secção 5.1). Os pacientes pediátricos tinham entre 1 e 8 anos de idade e receberam uma dose intramuscular mensal de 4 mg / kg de fulvestrant. A média geométrica (desvio padrão) da concentração mínima no estado estacionário (Cmin, ss) e AUCss foi de 4,2 (0,9) ng / mL e 3680 (1020) ng * h / mL, respectivamente. Embora os dados recolhidos sejam limitados, as concentrações mínimas de fulvestrant em crianças parecem ser consistentes com as dos adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade aguda do fulvestrant é baixa.

O fulvestrant e outras formulações de fulvestrant foram bem tolerados em espécies animais utilizadas em estudos de doses múltiplas. As reações locais, incluindo miosite e granuloma no local da injeção foram atribuídas ao veículo, mas a gravidade da miosite em coelhos aumentou com fulvestrant, em comparação com o controle com solução salina. Em estudos de toxicidade com múltiplas doses intramusculares de fulvestrant em ratos e cães, a atividade antiestrogênica do fulvestrant foi responsável pela maioria dos efeitos observados, particularmente no sistema reprodutor feminino, mas também em outros órgãos sensíveis aos hormônios em ambos os sexos. Arterite envolvendo uma variedade de tecidos diferentes foi observada em alguns cães após a administração crônica (12 meses).

Em estudos em cães após administração oral e intravenosa, foram observados efeitos no sistema cardiovascular (ligeiras elevações do segmento ST do ECG [oral] e parada sinusal em um cão [intravenoso]). Estes ocorreram em níveis de exposição mais elevados do que nos doentes (C máx > 15 vezes) e são provavelmente de significado limitado para a segurança humana na dose clínica.

O fulvestrant não apresentou potencial genotóxico.

O fulvestrant mostrou efeitos na reprodução e no desenvolvimento embrio / fetal consistentes com a sua atividade antiestrogénica, em doses semelhantes à dose clínica. Em ratos, foi observada uma redução reversível da fertilidade feminina e da sobrevivência embrionária, distocia e um aumento da incidência de anomalias fetais, incluindo flexão do tarso. Os coelhos que receberam fulvestrant não conseguiram manter a gravidez. Foram observados aumentos no peso da placenta e perda pós-implantação de fetos. Houve um aumento da incidência de variações fetais em coelhos (deslocamento para trás da cintura pélvica e 27 vértebras pré-sacrais).

Um estudo de oncogenicidade de dois anos em ratos (administração intramuscular de fulvestrant) mostrou aumento da incidência de tumores de células da granulosa benignos do ovário em ratas com dose elevada, 10 mg / rato / 15 dias e um aumento da incidência de tumores de células testiculares de Leydig em homens. Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos (administração oral diária), houve um aumento na incidência de tumores estromais do cordão sexual do ovário (benignos e malignos) com doses de 150 e 500 mg / kg / dia. No nível sem efeito para esses achados, os níveis de exposição sistêmica (AUC) foram, em ratos, aproximadamente 1,5 vezes os níveis de exposição humanos esperados em mulheres e 0,8 vezes em machos, e em camundongos, aproximadamente 0,8 vezes os níveis humanos esperados níveis de exposição em homens e mulheres. A indução de tais tumores é consistente com alterações de feedback endócrino relacionadas à farmacologia nos níveis de gonadotrofina causadas por anti-estrogênios em animais ciclistas. Portanto, esses resultados não são considerados relevantes para o uso de fulvestrant em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado.

Avaliação de Risco Ambiental (ERA)

Os estudos de avaliação de risco ambiental demonstraram que o fulvestrant pode causar efeitos adversos ao ambiente aquático (ver seção 6.6).

6. Dados farmacêuticos
6.1 Lista de excipientes

Etanol (96 por cento)

Álcool benzílico

Benzoato de benzila

Óleo de rícino refinado

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de armazenamento

Conservar e transportar no frigorífico (2 ° C – 8 ° C).

As variações de temperatura fora de 2 ° C – 8 ° C devem ser limitadas. Isso inclui evitar o armazenamento em temperaturas superiores a 30 ° C, e não excedendo um período de 28 dias em que a temperatura média de armazenamento do produto seja inferior a 25 ° C (mas acima de 2 ° C – 8 ° C). Após variações de temperatura, o produto deve ser devolvido imediatamente às condições de armazenamento recomendadas (conservar e transportar no refrigerador 2 ° C – 8 ° C). As variações de temperatura têm um efeito cumulativo na qualidade do produto e o período de 28 dias não deve ser excedido ao longo da vida útil de 2 anos do Fulvestrant (ver seção 6.3). A exposição a temperaturas abaixo de 2 ° C não danificará o produto, desde que não seja armazenado abaixo de – 20 ° C.

Conservar a seringa pré-cheia na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

A apresentação em seringa pré-cheia consiste em:

Seringas pré-cheias de vidro tipo 1 transparente com êmbolo de poliestireno, dotadas de uma tampa de ponta de estireno-butadieno inviolável, pega para os dedos e rolha de borracha de bromobutilo, cada uma contendo 5 ml de solução injetável de fulvestrante. Também são fornecidas agulhas de segurança de aço inoxidável / polipropileno (Terumo® SurGuard® 3) para conexão a cada cilindro.

Tamanhos de embalagem:

1 seringa pré-cheia + 1 agulha de segurança

2 seringas pré-cheias + 2 agulhas de segurança

4 seringas pré-cheias + 4 agulhas de segurança

6 seringas pré-cheias + 6 agulhas de segurança

Nem todos os tamanhos de embalagem podem ser comercializados.

6.6 Precauções especiais para eliminação e outro manuseio

Instruções para administração

Administre a injeção de acordo com as diretrizes locais para a realização de injeções intramusculares de grande volume.

NOTA: Devido à proximidade do nervo ciático subjacente, deve-se ter cuidado ao administrar Fulvestrant no local da injeção dorsogluteal (ver seção 4.4).

Aviso – Não autoclave a agulha de segurança antes de usar. As mãos devem permanecer atrás da agulha o tempo todo durante o uso e descarte.

Para cada uma das duas seringas:

• Remova o cilindro da seringa de vidro da bandeja de blister e verifique se não está danificado.

• Rompa o selo da tampa de plástico branco no conector Luer da seringa Luer-Lok para remover a tampa com a tampa de borracha anexada (consulte a Figura 1).

 

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• Abra a embalagem externa da agulha de segurança (Terumo® SurGuard). Coloque a agulha de segurança no Luer-Lok (consulte a Figura 2).

• Torça até que esteja firmemente encaixado.

• Transporte a seringa cheia até o local de administração.

 

 

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• Afaste a bainha de segurança da agulha e em direção ao corpo da seringa até o ângulo mostrado, antes de remover a tampa da agulha.

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• As soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração.

• Expulse o excesso de gás da seringa.

• Administrar lentamente por via intramuscular (1-2 minutos / injeção) na nádega. Para conveniência do usuário, a posição de bisel da agulha é orientada para o braço de alavanca (consulte a Figura 3).

• Use a empunhadura de dedo, se necessário.

 

• Após a injeção, use uma técnica com uma mão para ativar o mecanismo de segurança usando qualquer um dos três métodos ilustrados acima (a ativação é verificada por um “clique” audível e / ou tátil e pode ser confirmada visualmente.) (Ver Figura 4).

NOTA: Ative longe de si mesmo e dos outros. Ouça o clique e verifique se a ponta da agulha está totalmente coberta.

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Disposição

Seringas pré-cheias são para uso individual única .

Este medicamento pode representar um risco para o ambiente aquático. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais (ver secção 5.3).